以發(fā)熱為首發(fā)臨床表現(xiàn)的緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征一例

摘要：緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE）是一種罕見的血清陰性關(guān)節(jié)滑膜炎性疾病，發(fā)熱是其少見癥狀，國內(nèi)罕見以發(fā)熱為首發(fā)臨床表現(xiàn)的RS3PE綜合征的病例報道。本文報道1例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀并通過系統(tǒng)的發(fā)熱查因診斷為RS3PE綜合征的患者。

關(guān)鍵詞：緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征；發(fā)熱；雙下肢凹陷性水腫

中圖分類號： R593.2" 文獻標(biāo)識碼： B" 文章編號：1000-503X（2024）06-0970-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15977

Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis With Pitting Edema Syndrome With Fever as the First Clinical Manifestation：Report of One Case

ZHONG Tianchang1，F(xiàn)ANG Zihao2，WEN Yingyan2，LAI Kang’an3，LI Jiachun4

1Department of Emergency，Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhongshan，Guangdong 528400，China

2Department of Respiratory Medicine，The Eighth School of Clinical Medicine，Guangzhou University of Chinese Medicine，F(xiàn)oshan，Guangdong 528000，China

3Department of Geriatrics，Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhongshan，Guangdong 528400，China

4Department of Respiratory Medicine，F(xiàn)oshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)oshan，Guangdong 528000，China

Corresponding author：LI Jiachun" Tel：0757-83066081，E-mail：398149605@qq.com

ABSTRACT：Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema （RS3PE） syndrome is a rare seronegative synovial inflammatory disease in which fever is a rare symptom.There are few case reports of RS3PE syndrome with fever as the first clinical manifestation in China.In this paper，we report a case of RS3PE syndrome with fever as the first symptom and diagnosed by systematic fever investigation.

Key words：remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome；fever；pitting edema of both lower limbs

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：970-973

緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE）綜合征是一種主要累及四肢遠端的血清陰性關(guān)節(jié)滑膜炎性疾病，其發(fā)病率低，缺乏特異性檢驗、檢查指標(biāo)，缺少相關(guān)診治指南，極易漏診、誤診。本文報道1例以發(fā)熱為首發(fā)臨床表現(xiàn)的RS3PE綜合征，旨在提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1" 臨床資料

患者，女，75歲，因“反復(fù)發(fā)熱2個月、雙下肢水腫1周”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.5 ℃，可自行退熱，無寒戰(zhàn)、汗出等不適，曾多次于外院就診，予抗感染、退熱治療，發(fā)熱反復(fù)；1周前突發(fā)雙下肢凹陷性水腫，疼痛，來佛山市中醫(yī)院就診。查血常規(guī)：血紅蛋白93 g/L，單核細胞百分比23.10%，單核細胞絕對值1.69×109/L，離子四項、心功能、腎功能、肝功能未見異常。胸部CT：左肺上葉磨玻璃小結(jié)節(jié)。于2022年5月12日以“發(fā)熱待查”收入佛山市中醫(yī)院呼吸科。無免疫缺陷病史，無外出旅居史，無禽畜接觸史。

1.1" 體格檢查及輔助檢查

體溫：37.6 ℃，心率：92次/min，呼吸：20次/min，血壓：123/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身未見皮疹，肝、脾、淋巴結(jié)未觸及腫大，雙下肢凹陷性水腫，輕壓痛（圖1），雙下肢肌力、肌張力未見異常，其余查體無特殊。實驗室檢查：超敏C反應(yīng)蛋白86.93 mg/L，血沉113 mm/h，鐵蛋白1184.12 ng/mL，D-二聚體1.44 μg/mL；降鈣素原、N端B型鈉尿肽前體未見異常。女性腫瘤篩查、甲功三項、類風(fēng)濕因子、抗核抗體定量、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等未見異常。血培養(yǎng)未檢出致病菌，乙型肝炎五項定量、人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒反應(yīng)素試驗、丙型肝炎病毒核酸、甲型流感病毒抗原、乙型流感病毒抗原、EB病毒抗體、肺吸蟲抗體、肝吸蟲抗體、血吸蟲抗體、半乳甘露聚糖檢測、外斐氏反應(yīng)、肥達氏反應(yīng)等陰性。心臟彩色多普勒超聲檢查：主動脈瓣輕度鈣化并輕度返流，左心室射血分數(shù)75%屬正常。雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查：血流通暢。甲狀腺、肝膽胰脾、腎輸尿管膀胱彩色多普勒超聲檢查未見異常。

1.2" 診療經(jīng)過

患者發(fā)熱結(jié)合超敏C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率高考慮病毒或細菌感染，或其他炎癥性疾病，予哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g靜脈滴注，每8 h 1次聯(lián)合奧司他韋75 mg口服，2次/d抗感染，并予利尿等對癥治療，5 d后患者體溫38.6 ℃，其余癥狀無改善?？紤]少見的病原體感染，行靜脈血宏基因組二代測序技術(shù)檢測，未檢出致病菌。單核細胞偏高考慮血液系統(tǒng)疾病，行2次骨髓穿刺及骨髓活檢術(shù)未見異常。發(fā)熱原因未明，多學(xué)科會診后建議行PET/CT，結(jié)果示：雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、恥骨聯(lián)合、雙側(cè)坐骨結(jié)節(jié)周圍軟組織炎癥（圖2）。在常規(guī)檢驗、影像學(xué)檢查、宏基因組二代測序技術(shù)、骨髓穿刺等不能找到發(fā)熱原因后，最終PET/CT提示：對稱性多關(guān)節(jié)軟組織炎癥，排除感染性發(fā)熱、腫瘤性發(fā)熱，請風(fēng)濕免疫科會診，結(jié)合患者突發(fā)雙下肢凹陷性水腫、疼痛的癥狀及血清學(xué)檢驗陰性，最終做出RS3PE綜合征的診斷，予醋酸潑尼松片 15 mg，1次/d口服，第2天熱退，第4天雙下肢水腫較前明顯減輕（圖1）。出院后繼續(xù)治療2周，水腫完全消退，醋酸潑尼松片減量至停藥。半年后電話復(fù)診，無發(fā)熱，無肢端水腫及疼痛。

2" 討論

RS3PE綜合征是一種罕見的緩解性血清陰性對稱性關(guān)節(jié)滑膜炎性疾病，于1985 年由McCarty 等［1］首次描述，滑膜炎呈對稱分布，常見于掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等［2-3］。日本的一項研究統(tǒng)計50歲以上人群的發(fā)病率約為0.09%［4］，平均年齡約71歲，女性占36.64%，16.31%合并惡性腫瘤。RS3PE的主要診斷要點包括：手足凹陷性水腫、多發(fā)對稱性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作、年齡超過60 歲、血清類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性、無放射學(xué)關(guān)節(jié)侵蝕、對中等劑量類固醇治療反應(yīng)良好［3］。本例患者PET/CT示對稱性關(guān)節(jié)軟組織炎癥，血清類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性，有發(fā)熱、雙下肢突發(fā)凹陷性水腫伴疼痛的癥狀，經(jīng) 15 mg醋酸潑尼松片治療后發(fā)熱、水腫消退，RS3PE綜合征診斷明確。

RS3PE綜合征是一種病因及發(fā)病機制仍不清楚的罕見病，有研究認為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶 3 （matrix metalloproteinase 3，MMP-3）、堿性成纖維細胞生長因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF） 在 RS3PE 中發(fā)揮關(guān)鍵作用［3］。VEGF是一種促血管生成和血管活性分子，在新生血管的生長中發(fā)揮重要作用，其促進滑膜血管生成導(dǎo)致滑膜炎，使血管通透性增加導(dǎo)致皮下水腫。有報道RS3PE患者中發(fā)現(xiàn)高水平的VEGF，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的3倍，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療緩解后患者的 VEGF 水平可降低61%，表明 VEGF 可能在RS3PE綜合征中發(fā)揮作用［5］。MMP-3是由于炎性細胞因子和氧化應(yīng)激而從滑膜細胞、軟骨細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的蛋白酶［6］，MMP-3 水平在 RS3PE 綜合征中升高，并在特定治療后降低［7］。bFGF可通過成纖維細胞生長因子受體發(fā)出信號并促進廣譜細胞類型的生長和分化，已被證明其在促進血管生成方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，RS3PE 中血清 bFGF 顯著升高表明 bFGF 可能在 RS3PE 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［8］。因此，除了 RS3PE 綜合征的特征性癥狀外，檢測VEGF 、MMP-3和bFGF水平可能有助于評估RS3PE綜合征的進展。

RS3PE綜合征發(fā)病率低，無特異性的實驗室指標(biāo)及病理改變，缺少相關(guān)的診治指南，極易漏診誤診，64.9%的患者在特征性癥狀出現(xiàn)1個月后才得到診斷［9］，臨床上應(yīng)與風(fēng)濕性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR）相鑒別［10］：PMR常見于年齡＞50歲的患者，臨床表現(xiàn)為頸部、肩胛帶和骨盆帶肌肉疼痛，且伴有晨僵，伴或不伴發(fā)熱等，血清學(xué)抗核抗體及類風(fēng)濕因子陰性，血沉大于40 mm/h，對潑尼松治療反應(yīng)迅速。RS3PE 綜合征和 PMR均發(fā)生于老年人，起病急，表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)疼痛，血清學(xué)陰性，對低劑量糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，很難將其區(qū)分開。一項對245例PMR患者的回顧性隊列研究報道8%的患者伴有遠端肢體凹陷性水腫，這項研究表明所有 RS3PE 患者都符合 PMR 標(biāo)準［11］，兩者可能屬于同一實體，RS3PE 綜合征是 PMR 的一種獨特臨床形式，其特征是出現(xiàn)遠端的滑膜炎和凹陷性水腫。PMR很少有肢體遠端的凹陷性水腫，而RS3PE綜合征的患者都存在肢端凹陷性水腫，肢端凹陷性水腫是RS3PE綜合征的特征性臨床表現(xiàn)。

RS3PE綜合征除肢端凹陷性水腫的特征性癥狀外，其他常見的癥狀包括疼痛、厭食、疲勞、體重減輕、握力差等，發(fā)熱是極其少見的癥狀，僅6.3%病例報道伴有發(fā)熱［3］。RS3PE綜合征所致發(fā)熱待查患者的特殊性是由于發(fā)熱和肢端凹陷性水腫臨床表現(xiàn)的疊加以及臨床醫(yī)師對其缺乏了解而難以識別，在臨床上對發(fā)熱待查患者合并有雙下肢凹陷性水腫時應(yīng)考慮這種罕見的血清陰性炎癥性疾病可能。RS3PE綜合征是發(fā)熱待查的少見原因，有報道風(fēng)濕性疾病所致發(fā)熱待查患者中約3.72％由RS3PE所致［12］。

RS3PE綜合征合并惡性腫瘤的發(fā)生率高達16.31%，常見于泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其次是血液系統(tǒng)惡性腫瘤、胃腸道惡性腫瘤和肺癌，其被視為惡性腫瘤的早期征兆。RS3PE綜合征對中等劑量糖皮質(zhì)激素反應(yīng)迅速，是一種類固醇反應(yīng)性疾病。一般而言，單純的RS3PE綜合征使用糖皮質(zhì)激素后通常于1周內(nèi)癥狀迅速緩解，預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率僅為8.76%［3］。對于合并惡性腫瘤的RS3PE綜合征往往對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳，需要更高劑量、更長時間的治療，復(fù)發(fā)率為14.8%［3］；手術(shù)、放療、化療等方法治療潛在的惡性腫瘤，即使腫瘤沒有完全緩解，也會改善RS3PE綜合征的癥狀［13-14］。本例患者行骨髓穿刺及PET/CT未見腫瘤征象，使用激素治療后癥狀迅速緩解，因此不考慮腫瘤可能。

綜上，RS3PE綜合征是一種罕見但易于治療的炎癥性疾病，遠端肢體凹陷性水腫是其特征性表現(xiàn)，發(fā)熱是其少見癥狀，對于發(fā)熱合并雙下肢水腫的患者排除常見疾病后應(yīng)考慮這種罕見的炎癥性疾病可能。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 鐘添長：收集整理臨床資料，撰寫論文初稿并按編輯部意見進行核修；方子豪：對文章初稿及格式進行修改；文穎燕：核對病例資料，向本例患者進行溝通并取得其知情同意；賴康安：收集資料，修改論文；李家春：診斷治療本患者，總結(jié)病例特點、診治思路，指導(dǎo)論文寫作

參" 考" 文" 獻

［1］McCarty DJ，O’duffy JD，Pearson L，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema：RS3PE syndrome［J］.JAMA，1985，254（19）：2763-2767.DOI：10.1001/jama.1985.03360190069027.

［2］Olive A，Del Blanco J，Pons M，et al.The clinical spectrum of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema.The Catalan Group for the Study of RS3PE［J］.J Rheumatol，1997，24（2）：333-336.

［3］Karmacharya P，Donato AA，Aryal MR，et al.RS3PE revisited：a systematic review and meta-analysis of 331 cases［J］.Clin Exp Rheumatol，2016，34（3）：404-415.

［4］Okumura T，Tanno S，Ohhira M，et al.The rate of polymyalgia rheumatica （PMR） and remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema （RS3PE） syndrome in a clinic where primary care physicians are working in Japan［J］.Rheumatol Int，2012，32（6）：1695-1699.DOI：10.1007/s00296-011-1849-3.

［5］Arima K，Origuchi T，Tamai M，et al.RS3PE syndrome presenting as vascular endothelial growth factor associated disorder［J］.Ann Rheum Dis，2005，64（11）：1653-1655.DOI：10.1136/ard.2004.032995.

［6］Kenzaka T.The relationship between remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 3［J］.Internal Med，2020，59（8）：1021-1022.DOI：10.2169/internalmedicine.4239-19.

［7］Borges T，Silva S.RS3PE syndrome：autoinflammatory features of a rare disorder［J］.Mod Rheumatol，2023，33（4）：640-646.DOI：10.1093/mr/roac071.

［8］Gan Y，Sun Y，Jin J，et al.bFGF could be a biomarker of malignancy in RS3PE syndrome：an ambispective single-center cohort analysis of 51 patients［J］.Arthritis Res Ther，2021，23（1）：1-7.DOI：10.1186/s13075-021-02638-0.

［9］Horai Y，Origuchi T，Iwanaga N，et al.Clinical analysis of pre-existing diabetes mellitus and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with remitting seronegative symmetrical synovitis and pitting edema syndrome［J］.Mod Rheumatol，2020，30（4）：703-707.DOI：10.1080/14397595.2019.1666463.

［10］王培，馮學(xué)兵，段興旺，等.風(fēng)濕性多肌痛和巨細胞動脈炎的診療規(guī)范［J］.中華內(nèi)科雜志，2023，62（3）：256-266.DOI：10.3760/cma.j.cn112138-20221020-00773.

［11］Kimura M，Tokuda Y，Oshiawa H，et al.Clinical characteristics of patients with remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema compared to patients with pure polymyalgia rheumatica［J］.J Rheumatol，2012，39（1）：148-153.DOI：10.3899/jrheum.110558.

［12］Chen Z，Li Y，Wang Q，et al.Fluorine-18 labeled fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography used in diagnosing connective tissue diseases in fever of unknown origin/inflammatory of unknown origin patients［J］.Clin Rheumatol，2021，41（3）：1-8.DOI：10.1007/s10067-021-05965-4.

［13］Ferrao C，F(xiàn)aria RM，F(xiàn)arrajota P，et al.Lucky to meet RS3PE［J］.Case Reports，2013，2013：bcr2013010363.DOI：10.1136/bcr-2013-010363.

［14］Moore LM，Brouner JM，Grigorian N，et al.Case report：syndrome of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema-a rare but treatable condition in palliative medicine［J］.Palliat Med Rep，2022，3（1）：322-325.DOI：10.1089/pmr.2021.0070.

（收稿日期：2023-12-12）