膜翅目毒素多重致敏誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)一例

摘要：膜翅目毒素過(guò)敏患者在被膜翅目昆蟲(chóng)蜇刺后可能出現(xiàn)全身性反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致虛脫、暈厥等危及生命癥狀。本文報(bào)道1例膜翅目毒素多重致敏引發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，臨床診斷和體外過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果顯示患者為胡蜂和火蟻毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中，對(duì)膜翅目毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者的過(guò)敏原檢測(cè)旨在明確致敏蛋白，為我國(guó)未來(lái)膜翅目毒素免疫治療研究奠定基礎(chǔ)。對(duì)于膜翅目過(guò)敏患者，日常戶外防護(hù)至關(guān)重要，必要時(shí)可隨身攜帶腎上腺素注射器。

關(guān)鍵詞：膜翅目毒素過(guò)敏；過(guò)敏反應(yīng)；多重致敏；過(guò)敏原檢測(cè)；毒素免疫治療

中圖分類(lèi)號(hào)： R593.1" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）06-0974-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15974

基金項(xiàng)目：中央高水平醫(yī)院臨床科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2022-PUMCH-B-088）

Anaphylaxis Induced by Multiple Sensitization With Hymenoptera Venom：Report of One Case

ZHAO Huimin，XU Yingyang，LI Lisha，ZHENG Huishuang，GUAN Kai

Department of Allergy，Beijing Key Laboratory of Precision Medicine for Diagnosis and Treatment on Allergic Diseases，National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases，Peking Union Translational Medical Center，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：GUAN Kai" Tel：13611113032，E-mail：dr_guankai@126.com

ABSTRACT：Hymenoptera venom-sensitized patients may experience systemic reactions，and severe patients may even present life-threatening symptoms such as collapse and syncope.Here we report a case of anaphylaxis triggered by multiple sensitization with Hymenoptera venom.Clinical diagnosis and in vitro allergen testing showed that the patient developed anaphylaxis to wasp and/or fire ant venom.In clinical practice，allergen testing of patients with anaphylaxis to Hymenoptera venom aims to clarify the sensitizing proteins and lay a foundation for future research on immunotherapy for Hymenoptera venom in China.For Hymenoptera-allergic patients，daily outdoor protection is crucial，and an epinephrine syringe can be carried with them if necessary.

Key words：Hymenoptera venom allergy；anaphylaxis；multiple sensitization；allergen testing；venom immunotherapy

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：974-978

膜翅目是昆蟲(chóng)中常見(jiàn)的會(huì)蜇傷人并分泌毒液的種類(lèi)，主要包括蜜蜂科、胡蜂科和蟻科。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約1億人被膜翅目昆蟲(chóng)蜇傷［1］，其中大部分表現(xiàn)為輕微局部反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蜇傷部紅腫疼痛；每年被膜翅目昆蟲(chóng)蟄傷的患者中有約7.5%的患者產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)［2］，其中約10%表現(xiàn)為大局部反應(yīng)，紅腫痛加重，通常累計(jì)區(qū)域超過(guò)10 cm［3］；患者全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.6%～8.9%，主要表現(xiàn)為全身性蕁麻疹、瘙癢、喉頭腫脹或血管性水腫，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)低血壓、尿失禁或暈厥［4］。膜翅目毒素過(guò)敏反應(yīng)診斷首先會(huì)詢問(wèn)病史，根據(jù)患者所述的初始反應(yīng)的嚴(yán)重程度和其相關(guān)體征進(jìn)行初步判斷，有大局部反應(yīng)的患者在再次蜇傷時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀［3］。疑似過(guò)敏反應(yīng)患者應(yīng)進(jìn)行膜翅目昆蟲(chóng)物種及其毒素成分的診斷性檢測(cè)。本文報(bào)道1例膜翅目毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病例。

1" 臨床資料

患者，男，54歲。因發(fā)作性暈厥7次于2023年5月來(lái)本院就診。自2008年起，患者先后被不明昆蟲(chóng)叮咬后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)皮下硬結(jié)、發(fā)熱、呼吸困難、大汗、暈厥7次，其中2次伴有大小便失禁。癥狀發(fā)作時(shí)未測(cè)血壓，均為15 min內(nèi)自行恢復(fù)，未就醫(yī)。否認(rèn)皮下硬結(jié)處水泡或蟄針遺留?；颊呙看伟l(fā)作時(shí)均在室外。既往史：高血壓6年，過(guò)敏史：德國(guó)蟑螂（i6）1級(jí)。

1.1" 過(guò)敏原檢測(cè)及特異性IgE比活性結(jié)果

T-IgE 52.3 kU/L；蜜蜂毒素（i1）1.25 kUA/L（2級(jí)）；胡蜂毒素（i3）8.78 kUA/L（3級(jí)），胡蜂組分重組抗原5（rVes v 5）2.43 kUA/L；火蟻毒素0.7 kUA/L（2級(jí)）；蜜蜂組分重組磷脂酶A2（rApi m 1）、重組透明質(zhì)酸酶（rApi m 2）、重組酸性磷酸酶（rApi m 3）、重組二肽基肽酶Ⅳ（rApi m 5）、重組Icarapin variant 2（rApi m 10）的結(jié)果均為陰性。特異性IgE（specific IgE，sIgE）比活性=sIgE/T-IgE × 100%。i1 IgE 比活性：2.39%；i3 IgE 比活性：16.79%；rVes v 5 IgE 比活性：4.65%；火蟻毒素IgE 比活性：1.34%。

1.2" 科研試劑檢測(cè)結(jié)果

1.2.1" 科研試劑檢測(cè)手段

以胡蜂毒素蛋白（Jubilant Hollister Stier，美國(guó)） 作為抗原，該患者血清作為一抗，進(jìn)行免疫印跡檢測(cè)，結(jié)果顯示胡蜂毒素蛋白相對(duì)分子質(zhì)量25 000、35 000、43 000和100 000蛋白條帶可被患者血清識(shí)別。胡蜂毒素蛋白銀染實(shí)驗(yàn)顯示該制劑內(nèi)的蛋白分布及大小，以便與免疫印跡檢測(cè)一同分析（圖1）。以蜜蜂毒素蛋白（安徽金蜂，中國(guó)）作為抗原，該患者血清作為一抗，進(jìn)行免疫印跡檢測(cè)，結(jié)果顯示蜜蜂毒素蛋白相對(duì)分子質(zhì)量16 000和40 000附近蛋白條帶可被患者血清識(shí)別。蜜蜂毒素蛋白考染實(shí)驗(yàn)顯示該制劑內(nèi)的蛋白分布及大小，以便與免疫印跡檢測(cè)一同分析（圖2）。

1.2.2" 補(bǔ)充歐蒙印跡法實(shí)驗(yàn)

為驗(yàn)證蜜蜂毒素蛋白免疫印跡檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果是否為碳水化合物決定因子（cross-reactive carbohydrate

determinants，CCD） 引起，補(bǔ)充歐蒙印跡法實(shí)驗(yàn)檢測(cè)CCD，且結(jié)果顯示陽(yáng)性。

根據(jù)病史、蜂毒sIgE檢測(cè)、蛋白銀染和考染及免疫印跡檢測(cè)結(jié)果，該患者診斷為膜翅目毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、胡蜂毒素和火蟻毒素過(guò)敏。

2" 討論

膜翅目昆蟲(chóng)的暴露途徑通常分為以下3種：自然暴露，即在日常生活和戶外旅游中可能遭遇的蟄刺風(fēng)險(xiǎn)；職業(yè)暴露，例如養(yǎng)蜂人和護(hù)林員等職業(yè)，據(jù)關(guān)凱等［5］的報(bào)道，職業(yè)暴露在蜜蜂毒素過(guò)敏人群中占86.7%；醫(yī)源性暴露，蜂療是一種中醫(yī)治療類(lèi)風(fēng)濕等疾病的特殊療法，通過(guò)蜂蟄刺相關(guān)部位來(lái)達(dá)到治療目的。中國(guó)有6.7%的蜂毒過(guò)敏病例來(lái)自醫(yī)源性暴露［5］。本例患者屬于自然暴露。

胡蜂毒素主要過(guò)敏原為Ves v 5和磷脂酶A1（phospholipase A1，PLA1）。Ves v 5在胡蜂毒素中高濃度存在，屬于抗原5家族，該家族蛋白具有高度的序列相似性，因此，不同種蛋白表位具有高度的交叉反應(yīng)性，并在許多胡蜂毒素過(guò)敏患者中被檢測(cè)出［6］。PLA1 占胡蜂毒素總干重的6%～ 14%［7］，胡蜂毒素中的PLA1 是非糖基化的，故PLA1 不會(huì)引起由于CCD的交叉反應(yīng)［8］。透明質(zhì)酸酶和二肽基肽酶Ⅳ也是胡蜂毒素主要成分，且與蜜蜂毒素蛋白存在不同程度的交叉反應(yīng)［9］。目前利用重組產(chǎn)生的、無(wú)CCD的特異性標(biāo)記昆蟲(chóng)毒液過(guò)敏原進(jìn)行組分診斷技術(shù)（component-resolved diagnosis，CRD）通常能得到準(zhǔn)確的診斷。

臨床檢測(cè)現(xiàn)有胡蜂組分種類(lèi)單一，故補(bǔ)充胡蜂毒素蛋白免疫印跡檢測(cè)以明確該患者除Ves v 5蛋白外是否仍存在其他致敏蛋白。胡蜂毒素蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示相對(duì)分子質(zhì)量25 000、35 000、43 000和100 000處的蛋白條帶可被患者血清識(shí)別，初步鑒別為Ves v 5、PLA1、透明質(zhì)酸酶和二肽基肽酶Ⅳ。對(duì)于胡蜂毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者需要更為多樣且準(zhǔn)確的檢測(cè)手段來(lái)填補(bǔ)當(dāng)前市面胡蜂毒素組分檢測(cè)的空白。

本例患者過(guò)敏原檢測(cè)i1陽(yáng)性，故使用蜜蜂毒素重組組分檢測(cè)，重組組分結(jié)果均為陰性，可初步判斷該患者對(duì)蜜蜂毒素過(guò)敏結(jié)果為假陽(yáng)性。為驗(yàn)證分析i1結(jié)果，補(bǔ)充蜜蜂毒素蛋白免疫印跡檢測(cè)，結(jié)果顯示相對(duì)分子質(zhì)量16 000和40 000附近蛋白條帶可被患者血清識(shí)別。陽(yáng)性條帶蛋白為磷脂酶A2和酸性磷酸酶，免疫印跡檢測(cè)和過(guò)敏原檢測(cè)i1的陽(yáng)性結(jié)果可能源于天然蜜蜂毒素CCD引起的交叉反應(yīng)，且使用歐蒙印跡法實(shí)驗(yàn)證實(shí)其CCD陽(yáng)性。因重組組分不含CCD，故其sIgE測(cè)定結(jié)果更為準(zhǔn)確，且本例患者的重組組分檢測(cè)sIgE遠(yuǎn)達(dá)不到過(guò)敏判定標(biāo)準(zhǔn)（≥0.35 kUA/L）。除sIgE檢測(cè)，有報(bào)道特異性IgE比活性也可定義膜翅目昆蟲(chóng)毒素過(guò)敏反應(yīng)的程度，且該病例i3 IgE 比活性數(shù)值符合文獻(xiàn)［10］中全身反應(yīng)組范圍［IgE特異性比活性為15.39%（5.87%，23.81%）］。由于sIgE/T-IgE比值增大，效應(yīng)細(xì)胞表面sIgE越靠近，sIgE密度越大。當(dāng)患者再暴露過(guò)敏原后，激活的效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥因子的概率會(huì)增加［11］。

在大多數(shù)情況下，膜翅目昆蟲(chóng)蟄刺后是短暫或輕微局部的癥狀且在短時(shí)間內(nèi)可自行緩解。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生主要與蟄刺昆蟲(chóng)的種類(lèi)、患者的性別以及蟄刺部位有關(guān)［12］；此外，其他因素也可能導(dǎo)致病情的惡化，例如過(guò)敏性疾?。ㄖ夤芟?、特應(yīng)性皮炎）、合并癥（尤其是心血管和呼吸系統(tǒng)疾?。?、肥大細(xì)胞增多癥和/或血清胰蛋白酶濃度升高，以及給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑治療［2］。本病例由于患者為異地就診，間隔周期較長(zhǎng)，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定血細(xì)胞中肥大細(xì)胞數(shù)量或血清胰蛋白酶濃度等相關(guān)信息。因此，不能確定是否由于肥大細(xì)胞增多癥所引起。

然而，本例患者確定了sIgE濃度和IgE比活性，且符合特定過(guò)敏原診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合臨床診斷，可給出該患者為膜翅目毒素多重致敏誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，且由患者的臨床體征表現(xiàn)，可根據(jù)世界過(guò)敏組織2020年過(guò)敏反應(yīng)指南全身過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)［13］，將該患者歸于第5級(jí)。

蜜蜂蟄刺后，蟄針與毒囊留在蟄刺部位。本例患者皮損處未見(jiàn)蟄針，故不考慮為蜜蜂蟄咬，蜜蜂毒素免疫印跡檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性、歐蒙印跡法實(shí)驗(yàn)CCD陽(yáng)性不除外交叉反應(yīng)所致?；颊呒易『鼻G州，曾有報(bào)道證實(shí)該地存在火蟻［14］，但臨床過(guò)敏原檢測(cè)缺乏火蟻毒素組分，故無(wú)法明確該患者所致敏的火蟻過(guò)敏原蛋白組分。雖然胡蜂毒素與火蟻毒素中都含有抗原-5，但來(lái)自胡蜂不同屬 Ag5 之間的相似性只有約 60%，火蟻與胡蜂處于不同科，序列相似性更低［15］。有報(bào)道序列同一性低于 70% 的常見(jiàn)毒液過(guò)敏原具有幾乎檢測(cè)不到的抗原交叉反應(yīng)水平［16］。同時(shí)，早在1993年，有文獻(xiàn)報(bào)道，火蟻過(guò)敏原與胡蜂過(guò)敏原只有最小的保守區(qū)域，為缺少 IgE 交叉反應(yīng)性提供依據(jù)［17］。因此，胡蜂、火蟻蟄咬后蟄刺部位無(wú)蟄針遺留，結(jié)合本例患者皮損處無(wú)蟄針、血清sIgE及免疫印跡檢測(cè)結(jié)果，該結(jié)論應(yīng)為胡蜂毒素和火蟻毒素過(guò)敏，且科學(xué)可信。

建議膜翅目毒素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者在戶外穿淺色衣服，避免使用香水，隨身攜帶腎上腺素自動(dòng)注射器［18］。對(duì)于被膜翅目昆蟲(chóng)蟄刺并發(fā)生大局部反應(yīng)的患者，癥狀初期可使用口服和局部皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑進(jìn)行治療［19］；對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重全身反應(yīng)的患者，應(yīng)立即給予腎上腺素和靜脈輸液治療［20］，待患者病情穩(wěn)定后，將患者轉(zhuǎn)診至過(guò)敏專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行特異性抗原檢測(cè)，在國(guó)外可進(jìn)行蜂毒毒素免疫治療（venom immunotherapy，VIT）［21］，而國(guó)內(nèi)目前暫未開(kāi)展。對(duì)于有過(guò)敏反應(yīng)和大局部反應(yīng)的患者，建議進(jìn)行VIT。VIT耐受性良好，發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)較低［22］。根據(jù)蟄刺昆蟲(chóng)種類(lèi)的不同，治療有效率為77%～98%［23］。VIT的保護(hù)作用在停止治療后可持續(xù)數(shù)年［24］。在膜翅目毒素過(guò)敏所致全身反應(yīng)的患者中，與成人相比，在停用 VIT 后兒童的治療效果更好，且胡蜂 VIT效果優(yōu)于蜜蜂［25］。對(duì)于單一蜂毒過(guò)敏患者，用一種主要致敏毒素進(jìn)行免疫治療足以達(dá)到良好效果，而使用多種類(lèi)蜂毒的免疫治療可能會(huì)適得其反。［9］。在未來(lái)，隨著CRD的發(fā)展，我國(guó)膜翅目毒素嚴(yán)重過(guò)敏的人群也可開(kāi)展相關(guān)VIT方案。

綜上，對(duì)于膜翅目昆蟲(chóng)毒素多重過(guò)敏患者，關(guān)鍵在于明確致敏昆蟲(chóng)及主要致敏蛋白。然而，現(xiàn)有體外診斷技術(shù)在確定毒素真正誘因方面尚不夠快速準(zhǔn)確。因此，結(jié)合CRD，開(kāi)發(fā)一款全新檢測(cè)工具，旨在準(zhǔn)確篩查過(guò)敏患者，盡量降低嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及后期為我國(guó)VIT的開(kāi)展奠定基礎(chǔ)。

利益沖突" "所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明" 趙慧敏：收集臨床資料，實(shí)驗(yàn)操作，撰寫(xiě)論文；徐迎陽(yáng)：指導(dǎo)研究，修改論文；李麗莎：指導(dǎo)研究，修改論文；鄭卉爽：收集臨床資料，實(shí)驗(yàn)操作；關(guān)凱：收集臨床資料，指導(dǎo)研究，修改論文

參" 考" 文" 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-12-08）