經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后亞臨床瓣葉血栓的研究進(jìn)展

李子昂綜述,吳永健審校

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）已成為外科中、高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及禁忌證患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并逐漸向外科低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、相對(duì)低齡的患者拓展[1-3]。隨著適應(yīng)證不斷拓寬，TAVR 生物瓣的耐久性仍然是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。影響瓣膜耐久性的一個(gè)很重要的因素是臨床瓣葉血栓（clinical leaflet thrombosis，CLT）。近年來(lái)，隨著影像學(xué)水平的提高，不伴跨瓣壓差改變的亞臨床瓣葉血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）引起越來(lái)越多的關(guān)注。

1 SLT 的由來(lái)及背景

SLT 的發(fā)現(xiàn)最早始于2013 年，一位86 歲的TAVR 患者術(shù)后第7 天CT 檢查顯示生物瓣瓣葉尖部呈現(xiàn)新月形、低衰減的特征，瓣葉運(yùn)動(dòng)受到限制[4]。2015 年，一項(xiàng)關(guān)于TAVR 瓣膜功能評(píng)估的隨機(jī)對(duì)照研究（PORTICE IDE 研究）和兩項(xiàng)TAVR 注冊(cè)研究（SAVORY 研究和RESOLVE 研究）先后描述了SLT的影像學(xué)特征[5]。相較于CLT 患者，SLT 患者的跨瓣壓差是正常的，瓣葉表面僅覆蓋一層薄薄的血栓，伴或不伴瓣葉運(yùn)動(dòng)障礙，無(wú)臨床癥狀和體征[6-7]。隨著SLT 的發(fā)現(xiàn)，SLT 是否為CLT 的早期表現(xiàn)[8]，是否會(huì)對(duì)瓣膜血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，是否會(huì)影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，以及是否可以進(jìn)行抗凝治療或預(yù)防[9]，這些問(wèn)題一經(jīng)提出，便受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注[5，10-11]。

2 SLT 的診斷方法及定義

多排螺旋CT（multidetector computed tomograhy，MDCT）和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）已被用于SLT的評(píng)估，目前也是診斷SLT 的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。相較于TEE，MDCT 的空間分辨率更高，結(jié)果可靠性更好，因此大部分研究選擇CT 作為診斷SLT 的主要手段，只有在CT 檢查受限或者成像不理想的情況下，才考慮使用TEE 進(jìn)一步檢查[13]。

SLT 的標(biāo)準(zhǔn)MDCT 影像學(xué)評(píng)估流程包含瓣葉厚度評(píng)估和瓣葉運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估[12]。首先要對(duì)SLT 的瓣葉厚度進(jìn)行評(píng)估，典型的影像學(xué)特征是在心臟舒張期，瓣葉相互融合，瓣葉主動(dòng)脈側(cè)低衰減密度增厚（hypo-attenuating leaflet thickening，HALT），低衰減區(qū)域位于瓣葉的外周和基底部，并不同程度地延伸到生物瓣小葉的中心區(qū)域。HALT 在收縮期和舒張期均可見(jiàn)，呈楔形或半月形陰影。Midha 等[14]研究了一種測(cè)量HALT 厚度和橫截面積來(lái)定量判斷HALT 體積的方法，HALT 體積已經(jīng)被證實(shí)與瓣葉運(yùn)動(dòng)功能減弱相關(guān)[15]。

瓣葉運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估將瓣葉運(yùn)動(dòng)功能受限（reduction of leaflet motion，RELM）的程度分為正常（無(wú)RELM）、輕度（＜50% RELM）、中度（50%～70%RELM）、重度（＞70% RELM）和停滯狀態(tài)（100%RELM）。RELM 的計(jì)算公式為心臟舒張期HALT 覆蓋的瓣葉寬度/瓣膜直徑的二分之一×100%。研究發(fā)現(xiàn)，在所有出現(xiàn)RELM 影像學(xué)特征的患者中，均有HALT 征象，提示兩者之間存在先后的因果順序，瓣葉增厚會(huì)導(dǎo)致瓣葉運(yùn)動(dòng)功能繼發(fā)性降低[16]。

CT 檢測(cè)SLT 的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚。根據(jù)血栓發(fā)生、發(fā)展的階段，SLT 既可以發(fā)生在術(shù)后30 d 內(nèi)，也可以在術(shù)后1 年才出現(xiàn)[16]。SAVORY 注冊(cè)登記研究表明，HALT 是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，需要開(kāi)展更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪期的研究去了解HALT 和RELM 的自然史，來(lái)確定隨訪CT 檢查的最佳時(shí)機(jī)[6]。

目前，無(wú)論是歐洲心臟病學(xué)會(huì)還是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)，均不建議將CT 作為SLT 的常規(guī)術(shù)后篩查手段，主要原因是SLT 的治療獲益尚不明確。因此，對(duì)TAVR 術(shù)后患者的隨訪應(yīng)側(cè)重于臨床評(píng)估與經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）相結(jié)合，當(dāng)TTE 發(fā)現(xiàn)跨瓣壓差改變后再行CT 檢查[17]。

3 SLT 的進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸與危險(xiǎn)因素

SLT 在TAVR 術(shù)后較為常見(jiàn)[18]。近期一項(xiàng)Meta分析共納入20 項(xiàng)研究（5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和15 項(xiàng)觀察性研究）、12 128 例TAVR 術(shù)后患者，其中合并SLT 者占15.1%[19]。SLT 的發(fā)生與發(fā)展呈現(xiàn)出一個(gè)動(dòng)態(tài)改變的過(guò)程。在Evolut CT 亞組研究中，在未服用抗凝藥物的情況下，術(shù)后30 d 內(nèi)SLT 的發(fā)生率為17.3%，1 年后上升到30.9%；術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)SLT的患者中，1 年后57.1%的患者瓣葉血栓自動(dòng)消失；術(shù)后30 d 內(nèi)未出現(xiàn)SLT 的患者中，1 年后21.8%發(fā)現(xiàn)SLT[20]。SAPIEN 3 CT 亞組研究觀察到的情況大致相同：術(shù)后30 d 內(nèi)SLT 的發(fā)生率為13%，術(shù)后1 年升高至28%；在術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)SLT 的患者中，在未接受抗凝藥物治療的情況下，1 年后50%的患者瓣葉血栓自動(dòng)消失；在術(shù)后30 d 內(nèi)未出現(xiàn)SLT 的患者中，1 年后23%出現(xiàn)SLT[7]。

SLT 的危險(xiǎn)因素主要分為兩類。第一類是與患者基本情況相關(guān)的危險(xiǎn)因素：高齡、男性、吸煙史、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、心功能不全、未服用抗凝藥物會(huì)導(dǎo)致SLT 發(fā)生[16，21-22]。第二類是手術(shù)操作相關(guān)的危險(xiǎn)因素：包括生物瓣未充分?jǐn)U張、不完全貼壁、尺寸過(guò)大，瓣周漏，這些危險(xiǎn)因素會(huì)引起瓣膜環(huán)境的血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而發(fā)展為SLT[15，23-24]。

4 SLT 的臨床預(yù)后

SLT 和CLT 是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程[25]。SLT 會(huì)導(dǎo)致跨瓣壓力梯度升高，隨后發(fā)展為瓣葉血栓，并發(fā)生臨床事件（如腦卒中、心力衰竭、體循環(huán)栓塞、心肌梗死）[26-27]。但目前尚不清楚SLT 與CLT 是否具有因果關(guān)系。Makkar 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在SLT 患者中腦血管事件發(fā)生率較高，瓣葉血栓脫落可以解釋這一現(xiàn)象的發(fā)生，并在SAVORY-RESOLVE 注冊(cè)研究中得到了證實(shí)[6]。但包括Makkar 等[5]后續(xù)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照研究（PORTICO IDE）未證實(shí)這一結(jié)論。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示，在754 例接受CT檢查的TAVR 患者中，16%的患者發(fā)現(xiàn)SLT；平均隨訪406 d，與無(wú)SLT 的患者相比，SLT 患者中腦卒中發(fā)生率或死亡率并未升高[28]。此外，近期一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，SLT 與死亡（RR=0.77，P=0.22）和腦卒中（RR=1.81，P=0.17）均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[19]?？紤]到目前的主要研究中位隨訪時(shí)間為12 個(gè)月，不排除更長(zhǎng)時(shí)間隨訪可能會(huì)觀察到差異的存在。

通常，TAVR 術(shù)后患者的左心質(zhì)量相較于術(shù)前會(huì)明顯下降，左心質(zhì)量相較術(shù)前降低20%以上稱為心臟逆向重構(gòu)，這種心臟逆向重構(gòu)會(huì)改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，近期有研究發(fā)現(xiàn)，SLT 可能會(huì)影響TAVR 患者術(shù)后心臟逆向重構(gòu)的能力，進(jìn)而會(huì)阻礙左心室結(jié)構(gòu)向更好的方向發(fā)展[29]。因此，SLT 是否會(huì)真正影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，需要謹(jǐn)慎下結(jié)論。

5 SLT 的抗凝治療研究進(jìn)展

雙聯(lián)抗血小板藥物似乎并不能夠阻止TAVR 術(shù)后SLT 的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，與服用雙聯(lián)抗血小板治療的患者相比，服用抗凝藥物的患者中SLT 發(fā)生率較低（15% vs.4%，P＜0.0001）[6]。另有多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，抗凝藥物可以有效緩解SLT[5，30-31]。還有研究發(fā)現(xiàn)，患者在停止抗凝治療后，一半會(huì)重新出現(xiàn)SLT[21]。盡管抗凝藥物可以有效預(yù)防和緩解SLT，目前歐美指南依然遵循原有的推薦等級(jí)：有抗凝指征（心房顫動(dòng)）且出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，在生物瓣膜置換術(shù)后前3 個(gè)月可以使用抗凝藥物進(jìn)行治療（Ⅱb類推薦）；無(wú)抗凝指征的患者，常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物3～6 個(gè)月（Ⅱb 類推薦）[32]。

近年來(lái)針對(duì)SLT 開(kāi)展了較多的抗凝治療研究。2020 年公布的GALILEO 研究將TAVR 術(shù)后無(wú)抗凝適應(yīng)證的患者分為兩組，分別給予抗凝治療（利伐沙班+阿司匹林）和雙聯(lián)抗血小板藥物治療（阿司匹林+氯吡格雷），結(jié)果顯示，與雙聯(lián)抗血小板治療策略相比，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林的抗栓策略顯著增加全因死亡、血栓栓塞事件和嚴(yán)重出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]，因此這項(xiàng)研究被提前終止，盡管在亞組分析中，抗凝治療組中出現(xiàn)SLT 的患者比例低于對(duì)照組。隨后，ATLANTIS-4D 研究在GALILEO 研究失敗的基礎(chǔ)上，調(diào)整原來(lái)利伐沙班聯(lián)合阿司匹林的抗栓策略，無(wú)抗凝治療指征的患者被1：1 隨機(jī)分成抗血小板標(biāo)準(zhǔn)治療組（雙聯(lián)抗血小板治療或單個(gè)抗血小板藥物治療）和阿哌沙班治療組，主要終點(diǎn)是出現(xiàn)SLT 的患者比例。結(jié)果顯示，阿哌沙班組主要終點(diǎn)的發(fā)生率顯著低于抗血小板標(biāo)準(zhǔn)治療組，但并未帶來(lái)遠(yuǎn)期臨床獲益，可能與隨訪時(shí)間偏短有關(guān)。綜上，基于目前的研究結(jié)果，阿哌沙班尚不能替代目前TAVR 術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療方案。關(guān)于TAVR術(shù)后最佳抗栓治療方案的探索還將繼續(xù)進(jìn)行。

6 總結(jié)

SLT 是TAVR 術(shù)后較為常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。然而，現(xiàn)有的研究證據(jù)表明，SLT 的存在并不會(huì)增加全因死亡和腦卒中或體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。目前，對(duì)于SLT 的治療，沒(méi)有統(tǒng)一的專家共識(shí)[33]。不建議常規(guī)使用TEE 或MDCT 篩查SLT，也不建議對(duì)已發(fā)現(xiàn)SLT 的患者使用抗凝藥物治療。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)SLT 時(shí)，建議縮短超聲心動(dòng)圖隨訪時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)瓣膜血流動(dòng)力學(xué)的變化[35]。在無(wú)臨床抗凝指征的情況下，不支持通過(guò)常規(guī)抗凝治療來(lái)預(yù)防SLT。對(duì)于已有抗凝指征的患者，如心房顫動(dòng)、出現(xiàn)CLT 或與CLT 相關(guān)的臨床事件（腦卒中），應(yīng)進(jìn)行抗凝治療[36]。未來(lái)的研究應(yīng)集中探索SLT 患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，來(lái)判斷是否需要對(duì)SLT 進(jìn)行干預(yù)治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突