經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)治療二葉式主動脈瓣狹窄的現(xiàn)有證據(jù)和研究進展

譚桐、魏培堅、李曉藝、謝年謹、付冰奇綜述，莊建、劉健、郭惠明審校

自Cribier 等[1]首次報道經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）以來，TAVR 已經(jīng)持續(xù)高速發(fā)展20 年。期間TAVR 治療主動脈瓣狹窄（AS）的臨床療效不斷被肯定，并且TAVR 已向中低危AS 患者擴大應(yīng)用。在我國，AS 是人口老齡化階段高發(fā)疾病之一，單純AS 占老年瓣膜性心臟病的5.1%；退行性病變、風濕性心臟瓣膜病及二葉式主動脈瓣（BAV）則是我國AS的主要病因[2-5]。然而，BAV 解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，TAVR操作難度大，并發(fā)癥發(fā)生概率高，早期BAV 被列為TAVR 的相對禁忌證，如PARTNER 等系列研究均將BAV 狹窄患者除外，因此早期TAVR 治療BAV狹窄的安全性及有效性研究循證證據(jù)不足。但隨著TAVR 技術(shù)的進步及器械的更新，相繼有研究表明BAV 狹窄患者可在TAVR 治療中獲益。本綜述旨在更新及總結(jié)TAVR 治療BAV 狹窄現(xiàn)有的研究證據(jù)，為此類患者行TAVR 治療的臨床決策提供參考。

1 BAV 的流行病學(xué)

BAV 是一種常見的先天性主動脈瓣膜發(fā)育異常，一般人群中的發(fā)病率為0.5%～2.0%，男女比例約為3 ∶1[6]。美國心臟協(xié)會2020 年年度報告顯示，BAV 的發(fā)病率約為1.37%[7]。我國尚無全國BAV 流行病學(xué)研究，但通過回顧多中心超聲心動圖數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)我國BAV 發(fā)病率為0.43%～0.70%，與西方國家接近[8-11]。盡管BAV 總體發(fā)病率不高，但在重度AS 患者或接受外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）的患者中所占比例更高。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲心動圖數(shù)據(jù)庫顯示，≥70 歲的重度AS 患者中BAV 占38.6%[12]；我國一項TAVR 臨床研究顯示，47.5%的重度AS 患者為BAV 患者[13]；美國貝勒心臟與血管研究所的數(shù)據(jù)顯示該中心1993～2004 年接受SAVR的AS 患者中BAV 占50%，在51～60 歲、61～70 歲及71～80 歲的AS 患者中，BAV 患者占比逐漸下降（分別為69%、60%、41%），表明年輕人群中BAV狹窄患病率更高[14]。

2 BAV 的分型

正常的主動脈瓣由三個呈半月形且大小均一的瓣葉構(gòu)成，根據(jù)它們與冠狀動脈口的對應(yīng)關(guān)系可分為左、右和無冠瓣,而BAV 通常由兩個大小不等的瓣葉組成。Sievers 與Schmidtke[15]于2007 年根據(jù)外科視野對BAV 進行了系統(tǒng)分型,這也是心臟外科文獻中最常用Sievers-Schmidtke 分型法（以下簡稱Sievers 型）。首先根據(jù)嵴的數(shù)量將Sievers 型分為：0型（無嵴）、1型（有一條嵴）、2型（有兩條嵴）?？臻g位置和瓣膜功能作為細分的補充特征，如根據(jù)具體融合的瓣葉將1 型分為三種：Sievers 1 型RL（左冠瓣與右冠瓣融合）；Sievers 1 型RN（右冠瓣與無冠瓣融合）；Sievers 1 型LN（左冠瓣與無冠瓣融合）。在亞洲人群中，Sievers 1 型 RL 發(fā)病率更高（20%）[16]。

隨著檢查手段的豐富與技術(shù)提升，多層螺旋CT（MDCT）成為診斷BAV 的重要參考工具。Jilaihawi 等[17]于2015 年將BAV 分為三型：（1）功能性BAV：3 個瓣尖、3 個接合處、3 個主動脈竇均勻分布，但其中2 個瓣葉由于退行性改變無法分離；（2）帶嵴BAV：3 個瓣尖、2 個接合處、3 個主動脈竇非均勻分布，且其中2 個之間通過鈣化或纖維嵴相融合；（3）無嵴BAV：2 個對稱分布的瓣尖、2 個接合處。新分型強調(diào)了瓣上結(jié)構(gòu)的概念以及是否存在第3 個接合處，這可能會影響術(shù)中瓣膜的釋放位置，同時基于TAVR 術(shù)前的CT 評估，更有助于TAVR 術(shù)前預(yù)測手術(shù)風險和難度。

為了便于統(tǒng)一交流和規(guī)范命名，2021 年國際專家共識根據(jù)瓣膜解剖結(jié)構(gòu)數(shù)量提出了新的BAV 分型，分為三種類型：融合型（3 個主動脈竇、2 個冠瓣、2 個接合處）、雙竇型（2 個主動脈竇、2 個冠瓣、2個接合處）、部分融合型（3 個主動脈竇、3 個冠瓣、3 個接合處，其中1 個融合＜50%）[18]。

3 BAV 狹窄患者行TAVR 的挑戰(zhàn)

BAV 在解剖結(jié)構(gòu)上與三葉式主動脈瓣（TAV）有著巨大差異，因此解剖差異帶來的并發(fā)癥是使用TAVR 治療BAV 的挑戰(zhàn)之一。BAV 的主動脈瓣呈類橢圓形，整體結(jié)構(gòu)普遍比TAV 大[19]，包括瓣膜面積、升主動脈直徑、華氏竇，故TAV 對應(yīng)TAVR 瓣膜的尺寸推薦并不完全適用于BAV，可能需要過度膨脹以適應(yīng)BAV，甚至現(xiàn)有最大的TAVR 瓣膜不足以填充BAV[20]。此外，BAV 狹窄患者較年輕，主動脈瓣鈣化病變早于TAV 狹窄患者，瓣膜鈣化灶也較大[21]。不均勻鈣化、瓣葉融合鈣化嵴一方面限制TAVR 瓣膜自身充分擴張，導(dǎo)致跨瓣壓差高、瓣周漏、瓣膜支架長期耐受性受損[22-23]。同時，鈣化嵴通過瓣膜支架向?qū)?cè)無冠瓣方向擠壓，BAV 狹窄患者的室間隔膜部長度又小于TAV 狹窄患者，容易置入過深，這些都會壓迫膜部室間隔引起傳導(dǎo)阻滯，增加了永久起搏器植入、瓣環(huán)撕裂的風險[24]。

BAV 的解剖結(jié)構(gòu)同時給TAVR 的術(shù)前評估和手術(shù)操作增加了難度。參照TAV“虛擬瓣環(huán)”的概念，該瓣環(huán)是于影像學(xué)上可測量的經(jīng)過三個主動脈竇底部的環(huán)形平面，且恰好是主動脈相對最狹窄的位置，用于錨定人工瓣膜。然而，BAV 狹窄患者，尤其是Sievers 0 型BAV 只有2 個主動脈竇，“虛擬瓣環(huán)”的確定有誤差；并且約三分之二BAV 狹窄患者自瓣膜至升主動脈各平面直徑大小不一，瓣環(huán)直徑最小的平面可能位于瓣環(huán)之上，在CT 冠狀面圖像上呈現(xiàn)出錐形或梯形狀[25-27]，意味著支架瓣膜擴張后在其余平面瓣膜未能完全貼合瓣環(huán)或者瓣膜直接向心室移位，出現(xiàn)瓣周漏或永久起搏器植入的風險高。在手術(shù)過程中，鈣化的BAV 活動性差，開口幅度小，導(dǎo)管逆行跨瓣時難度大，以及術(shù)中常需要使用球囊后擴，這些操作都可能導(dǎo)致鈣化斑塊脫落，從而增加腦血栓的風險[28]。

此外，BAV 患者常合并主動脈擴張、主動脈瘤等主動脈病變，主動脈壁相對更薄，當質(zhì)硬的瓣膜置入其中時可能增加了損傷主動脈的風險，尤其是在球囊擴張過程中。對于復(fù)雜的BAV 狹窄患者，如主動脈竇開口低、同時合并冠狀動脈狹窄需同期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等，TAVR 便難上加難，術(shù)中出現(xiàn)并發(fā)癥的風險高且難以管理。

4 TAVR 治療BAV 狹窄的研究證據(jù)

4.1 TAVR 治療BAV 狹窄的效果

早期TAVR 治療BAV 狹窄的研究局限于小樣本報道，直到Mylotte 等[29]于2014 年報道了一項納入多中心139 例BAV 狹窄患者接受TAVR 治療的效果分析。該研究中48 例患者使用第一代球擴瓣（SAPIEN XT），91 例患者使用第一代自擴瓣（CoreValve）；56.1%的患者為男性，平均年齡（78.0±8.9）歲，美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）平均得分（4.9±3.4）%；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，28.4%的患者術(shù)后出現(xiàn)中度以上瓣周漏，23.2%的患者需要植入永久起搏器，30 d 及1 年死亡率分別為5.0%、17.5%。這些并發(fā)癥的出現(xiàn)與第一代瓣膜的設(shè)計主要參考TAV 有關(guān)。

TAVR 瓣膜產(chǎn)品持續(xù)的更新使BAV、TAV 狹窄患者同時獲益。STS/美國心臟病學(xué)會經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊研究是一項目前納入BAV 樣本數(shù)量最大的臨床研究，共納入5 412 例BAV 狹窄與165 547例TAV 狹窄患者，置換瓣膜為SAPIEN 3（舊）和Evolut R（新）；結(jié)果顯示，新一代瓣膜用于BAV狹窄患者明顯提高置換成功率（96.3% vs.93.5%，P=0.001），術(shù)后中度以上主動脈瓣反流比例明顯減少（2.7% vs.14.0%，P＜0.001），但仍比TAV 組高(2.7%vs.2.1%，P＜0.001)；BAV 組1 年內(nèi)死亡風險比TAV組稍低（HR=0.88，95% CI：0.78～0.99），這可能與BAV 狹窄患者較年輕（平均74 歲）、STS 評分（平均3.8%）較低有關(guān)[30]。從TAVR 的臨床療效而言，瓣膜均適用于BAV 和TAV 狹窄人群，但是兩組人群預(yù)后可能有所不同。Majmundar 等[31]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，對比TAV，BAV 解剖結(jié)構(gòu)的異常增加了患者中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)、需要瓣中瓣、術(shù)后瓣周漏的風險，但是在主要終點事件如死亡率、重大心血管事件發(fā)生率、術(shù)后血流動力學(xué)等方面兩者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

4.2 TAVR 治療中國BAV 狹窄患者的臨床研究

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，我國BAV 人群具有以下特點區(qū)別于國外BAV 人群：（1）BAV 是我國65 歲以下人群AS 主要病因之一，僅次于風濕性病變（20.4%vs.56.6%）；（2）我國TAVR 患者年齡低于國外患者，但瓣膜鈣化更嚴重，且接受TAVR 治療的BAV 狹窄患者比例顯著高于國外（47.5% vs.2.0%～10.0%）；（3）我國BAV 狹窄患者以Sievers 0 型常見，國外BAV狹窄患者則以Sievers 1 型常見[13,32-33]。另外，TAVR在中國起步較國外晚，一些國外常用瓣膜設(shè)備仍未經(jīng)獲批上市，我國較多中心以使用CoreValve、Venus-A 瓣膜為主，但國外兩個瓣膜的臨床研究多數(shù)將BAV 狹窄作為排除標準，因此我國TAVR 治療BAV 狹窄的臨床研究對后續(xù)各地心臟中心開展及推動TAVR 更有臨床指導(dǎo)意義（表1）。

表1 我國TAVR 治療BAV 狹窄的主要臨床數(shù)據(jù)和結(jié)果

宋光遠、吳永健等報道了我國一項前瞻性多中心的TAVR 臨床試驗，以評估Venus-A 瓣膜的安全性和有效性[34]。該研究共納入97 例AS 患者（BAV狹窄44 例，TAV 狹窄53 例），結(jié)果顯示，BAV 組和TAV 組之間中度以上瓣周漏（11.4% vs.6.0%，P=0.56）、術(shù)后30 d 跨瓣壓差[中位數(shù)（P25，P75）：10.0 (7.0，13.0）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）vs.10.0（6.0，14.0）mmHg，P=0.85]、術(shù)后2 年累積生存率（90.9% vs.88.6%，P=0.72）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

近期，Zhou 等[40]報道了單中心246 例患者行TAVR 后的3 年隨訪結(jié)果；與TAV 狹窄患者相比，BAV 狹窄患者相對年輕（75 歲 vs.77 歲，P=0.041），STS 評分較低（5.09% vs.6.00%，P=0.026），兩類患者的手術(shù)并發(fā)癥僅永久起搏器植入率有明顯差別（BAV 狹窄患者 vs.TAV 狹窄患者：11.9% vs.21.9%，P=0.041），術(shù)后3 年瓣膜血流動力學(xué)持續(xù)明顯改善，有類似左心室逆重構(gòu)效果，3 年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（87.1% vs.79.5%，P=0.116）。

從現(xiàn)積累的證據(jù)來看，第一代TAVR 瓣膜同樣適用于經(jīng)選擇的BAV 狹窄患者，中長期預(yù)后好[32,34-40]，這與國外的研究結(jié)論相一致；盡管BAV 狹窄患者瓣葉伴有畸形，鈣化更嚴重，但瓣膜置換成功率、術(shù)后永久起搏器植入率、瓣周漏發(fā)生率以及血流動力學(xué)均與TAV 狹窄患者相比無顯著差異，這與國外的研究結(jié)論不完全一致，可能原因包括：國內(nèi)外研究報道回顧性研究居多，選擇偏倚不可避免、國內(nèi)外報道BAV 狹窄發(fā)生率不同、國內(nèi)目前BAV 研究數(shù)量較少、國內(nèi)外使用TAVR 瓣膜產(chǎn)品不同、我國BAV 人群基因表型差異等。

4.3 TAVR 治療BAV 狹窄手術(shù)策略的選擇

目前，全球TAVR 手術(shù)量已超過70 萬例，而我國TAVR 病例積累超過7 000 例[41]，未來將有越來越多的BAV 狹窄患者接受TAVR 治療。目前，《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識（2020 更新版）》將BAV 合并重度AS、有明顯AS 相關(guān)臨床癥狀、主動脈瓣解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許行TAVR 以及預(yù)期壽命＞12個月的外科手術(shù)高?；颊?，或者年齡≥70 歲的外科手術(shù)中低危BAV 狹窄患者，納入我國TAVR 的相對適應(yīng)證[5]。

在制定策略時，首先要通過MDCT 識別BAV的分型，測量主動脈瓣瓣環(huán)大小及長短徑、冠狀動脈開口高度、主動脈竇的大小及瓣膜鈣化含量等參數(shù)以評估主動脈根部結(jié)構(gòu)情況。與TAV 不同，BAV人工瓣膜型號和瓣膜釋放區(qū)域的決定不依賴于“虛擬瓣環(huán)”，而是根據(jù)“主瓣瓣環(huán)平面”和“瓣環(huán)上平面”相對關(guān)系確定的。也就是說，通過CT 平面測量自主瓣瓣環(huán)至瓣環(huán)上4～5 mm，尋找相對最狹窄直徑的平面位置，如該位置存在且位于瓣環(huán)上，則推薦使用“基于瓣環(huán)上結(jié)構(gòu)”的瓣膜尺寸策略（supraannular structure based sizing strategy）[36]，否則按照TAV 的瓣環(huán)推薦尺寸策略[25-26,42]。對該位置評估存疑時，術(shù)中通過球囊預(yù)擴可見“腰征”，即瓣膜的釋放區(qū)域[42]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的經(jīng)驗表明，若“腰征”明顯在瓣環(huán)之上，無反流，選擇偏小號瓣膜（downsize 策略，即實際應(yīng)用的瓣膜尺寸比依據(jù)瓣環(huán)選擇的尺寸小），手術(shù)結(jié)果滿意[36]。瓣膜釋放后，為糾正瓣周漏或預(yù)防瓣膜移位，可使用球囊后擴，但需注意存在瓣環(huán)破裂的風險。

5 總結(jié)

綜上所述，國內(nèi)外眾多研究已證實，BAV 狹窄患者行TAVR 與TAV 狹窄患者早期預(yù)后相似。我國BAV 狹窄患者行TAVR 治療已由原來相對禁忌證更改為相對適應(yīng)證。但是，BAV 解剖復(fù)雜，對TAVR治療提出巨大挑戰(zhàn)。選擇TAVR 治療BAV 仍需謹慎篩選患者，其解剖結(jié)構(gòu)、病例特點需和手術(shù)策略、人工瓣膜的選擇需相匹配。未來的研究方向除了需要開展隨機臨床試驗和進行更長期的隨訪之外，還需要在新一代瓣膜的設(shè)計及應(yīng)用、提高術(shù)前評估準確性、不良預(yù)后的預(yù)測因素、TAVR 或SAVR 治療BAV 的對比分析等主題下深入研究。

致謝：本文受廣東省屬科研機構(gòu)創(chuàng)新能力建設(shè)穩(wěn)定性支持專題2021 支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突