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    紀念經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)二十周年

    2022-12-27 11:44:57高潤霖
    中國循環(huán)雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:主動脈瓣外科手術(shù)瓣膜

    高潤霖

    2002 年,法國醫(yī)生Alain Cribier 成功完成了全球首例經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)(TAVR)[1],開創(chuàng)了心臟瓣膜病經(jīng)導管介入治療的新紀元。二十年來,器械不斷改進、創(chuàng)新,技術(shù)不斷發(fā)展,大量隨機對照臨床試驗證實了其治療不同外科手術(shù)風險的嚴重主動脈瓣狹窄(AS)的有效性和安全性,使該技術(shù)在世界范圍內(nèi)得以推廣應(yīng)用,目前有80 余萬例患者獲益,已發(fā)展成為嚴重AS 患者的標準治療之一。以美國為例,2019 年TAVR 數(shù)量(77 991 例)已超過外科主動脈瓣置換術(shù)(SAVR,57 626 例),由于人口老齡化、退行性瓣膜病變發(fā)病率升高,預(yù)期2026 年TAVR 數(shù)量將增加至130 000 例以上[2]。

    我國TAVR 技術(shù)起步較晚。2010 年10 月,復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院葛均波、周達新等應(yīng)用CoreValve 系統(tǒng)(美敦力,美國)完成了國內(nèi)首例TAVR[3]。2010 年12 月,中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院楊躍進、吳永健等又完成了2 例CoreValve 置入[4]。當時由于國內(nèi)市場上無任何TAVR 產(chǎn)品,也無在研產(chǎn)品,此后只是在少數(shù)醫(yī)院出于人道救助對少量病例進行TAVR 治療。2012 年9 月,我國自行研制的第一款TAVR 裝置——Venus-A(杭州啟明)經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準進行注冊臨床試驗,從而正式開啟了我國TAVR 的臨床研究。2017 年,Venus-A 和經(jīng)心尖途徑的J-Valve(蘇州杰成)獲原CFDA 批準上市,國內(nèi)又相繼有多種TAVR 裝置投入臨床試驗,我國TAVR 技術(shù)開始逐漸普及推廣,并進入快速發(fā)展期。據(jù)統(tǒng)計,2021 年我國已有400 家醫(yī)院開展該項技術(shù),積累TAVR 1.8 萬余例。

    二十年來,TAVR 經(jīng)歷了不平凡的發(fā)展歷程。

    1 基于循證醫(yī)學證據(jù),TAVR 適應(yīng)證不斷擴大

    TAVR 剛剛問世時,最先用于有癥狀的嚴重AS 且不能耐受SAVR 的患者,PARTNER 1B 研究首先證明,對于不能耐受SAVR 的AS 患者,與標準藥物治療(包括必要時主動脈瓣球囊擴張術(shù))相比,應(yīng)用第一代SAPIEN 球囊擴張式TAVR 裝置(愛德華,美國)可明顯降低12 個月及遠期全因死亡率[5-6]。CoreValve Extreme Risk Pivotal 研究證明,對于不能行SAVR 的AS 患者,CoreValve 自膨脹式瓣膜也較預(yù)設(shè)目標值明顯降低了12 個月全因死亡率及腦卒中發(fā)生率[7]。PARTNER 1A 研究結(jié)果則顯示,對外科手術(shù)高?;颊邞?yīng)用SAPIEN 瓣膜行TAVR,1 年全因死亡率不劣于SVAR[8];相似入排標準的CoreValve High Risk Pivotal 研究顯示,TAVR 的1 年全因死亡率低于SAVR[9]。

    此后,兩項里程碑式研究報告了在外科手術(shù)中等風險的癥狀性嚴重老年AS 患者中TAVR 與SAVR 的隨機對照研究結(jié)果。應(yīng)用SAPIEN XT(愛德華,美國)的PARTNER 2A 研究[10]和應(yīng)用CoreValve 系統(tǒng)的SURTAVI 研究[11]都表明,TAVR 組與SAVR 組在主要終點2 年全因死亡率或致殘性腦卒中發(fā)生率上無顯著差別。

    基于上述循證醫(yī)學證據(jù),2017 年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)指南推薦外科手術(shù)禁忌或高危的癥狀性嚴重AS 患者為TAVR 的Ⅰ類適應(yīng)證,手術(shù)風險中危患者為Ⅱa 類適應(yīng)證[12]。2017 年歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)指南推薦TAVR 用于不適合外科手術(shù)或外科手術(shù)風險較高的患者[定義為美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(STS)評分或歐洲心臟手術(shù)風險評估系統(tǒng)(EuroSCORE)Ⅱ評分≥4%],或有其他危險因素,如衰弱、瓷化主動脈、胸部放療后,特別是適合經(jīng)股動脈入路的老年患者,均為Ⅰ類推薦[13]。

    低手術(shù)風險AS 患者占SAVR 患者的80%[14],對于這些患者,TAVR 是否能替代SAVR 呢?PARTNER 3研究將低手術(shù)風險的癥狀性嚴重AS 患者隨機分為TAVR組(應(yīng)用第三代SAPIEN 3 瓣膜)和SAVR 組,結(jié)果顯示TAVR 組主要復(fù)合終點(1 年時死亡、腦卒中或再住院)發(fā)生率顯著低于SAVR組(8.5% vs.15.1%),TAVR優(yōu)于SAVR[15];2 年隨訪主要終點TAVR 仍優(yōu)于SAVR。Evolut Low Risk 研究隨機比較了低手術(shù)風險的嚴重AS患者置入自膨脹式瓣膜(包括少數(shù)第一代CoreValve、多數(shù)第二代Evolut R 和第三代Evolut PRO)與SAVR 的結(jié)果,兩組間主要終點(全因死亡或致殘性腦卒中)發(fā)生率無顯著差別[16]?;谏鲜鰞身椦芯砍晒?,2019 年8 月,美國FDA 批準TAVR 用于外科手術(shù)低危的嚴重AS 患者。2020 年12 月,AHA/ACC 發(fā)布了新版瓣膜性心臟?。╒HD)患者管理指南,新指南不再以外科手術(shù)風險分層作為TAVR 的手術(shù)推薦依據(jù),而是強調(diào)瓣膜耐久性、患者年齡以及解剖特點[17]。2021 年8 月,ESC/EACTS 新版指南推薦對無癥狀的重度AS 患者進行更早期、更積極的干預(yù),進一步放寬了TAVR 的臨床適應(yīng)證:對于低手術(shù)風險的年輕重度AS 患者[<75 歲,STS/EuroSCOREⅡ評分<4%]或不適合經(jīng)股動脈TAVR 的患者,推薦SAVR 治療;對于高手術(shù)風險的老年重度AS 患者(≥75歲或STS/EuroSCORE Ⅱ評分> 8%)或不適合外科手術(shù)的患者,推薦TAVR 治療;其余患者根據(jù)個體臨床情況、解剖結(jié)構(gòu)及手術(shù)指征,由醫(yī)生與患者共同決策選擇TAVR 或SAVR 治療[18]。

    2 TAVR 器械的研發(fā)、改進和TAVR 技術(shù)的進步

    第一款經(jīng)美國FDA 批準用于臨床的球囊擴張式TAVR 裝置是SAPIEN,現(xiàn)在已改進升級至第三代SAPIEN 3,與第一代產(chǎn)品比較,其輸送系統(tǒng)直徑(profile)明顯減小,可減少血管入路損傷、出血,易于瓣膜置入,增加了封閉的裙邊,減少瓣周漏的發(fā)生。第一款由FDA 批準的自膨脹式瓣膜CoreValve(美敦力,美國)也已升級為第三代Evolut PRO,其輸送系統(tǒng)直徑也明顯減小,可回收,便于更精準置入,在鎳記憶合金框架上增加封閉裙邊,減少瓣周漏的發(fā)生。除上述兩款在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的TAVR 裝置外,還有8 款經(jīng)歐盟CE 認證的產(chǎn)品,TAVR 系統(tǒng)的研發(fā)方興未艾。

    二十年來,TAVR 技術(shù)快速發(fā)展。早年TAVR 多需全身麻醉、氣管插管、經(jīng)食道超聲心動圖(TEE)監(jiān)測。目前大部分病例在鎮(zhèn)靜狀態(tài)局部麻醉下進行,絕大多數(shù)經(jīng)股動脈入路,其他入路包括經(jīng)頸總動脈、鎖骨下動脈以及經(jīng)心尖途徑。術(shù)中TEE 監(jiān)測已不常應(yīng)用,改為經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)檢查。術(shù)前主要用CT 掃描確定瓣膜的適宜大?。ǜ鶕?jù)主動脈瓣瓣環(huán)、左心室流出道及主動脈根部尺寸)并確定冠狀動脈開口至主動脈瓣瓣環(huán)的距離和外周動脈解剖。手術(shù)適應(yīng)證選擇、手術(shù)計劃和實施及術(shù)后監(jiān)測、管理均由心臟團隊共同參與,心臟團隊包括心血管介入醫(yī)生及心內(nèi)科、心外科、麻醉科、影像學、超聲心動圖、重癥醫(yī)學專業(yè)的醫(yī)生和護士。

    二十年來,由于TAVR 器械的不斷改進、TAVR 操作經(jīng)驗的積累和技術(shù)的進步,TAVR 手術(shù)成功率逐漸提高,并發(fā)癥明顯減少,已發(fā)展成為一項非常成熟的治療技術(shù),在世界范圍內(nèi)被推廣應(yīng)用。

    3 關(guān)于瓣膜耐久性

    瓣膜結(jié)構(gòu)性衰敗(SVD)是指瓣膜永久性內(nèi)在變化(如瓣葉撕裂、鈣化、血管翳沉積、連枷狀改變或瓣葉纖維化)導致退行性改變和(或)功能失調(diào),從而引起瓣膜狹窄或瓣膜反流[19]。SVD 的危險主要受瓣膜設(shè)計和患者置入瓣膜時的年齡影響。據(jù)報道,外科生物瓣置換術(shù)后可獲得持久的長期結(jié)果,15 年無SVD 發(fā)生率最低67%(年齡<60 歲),最高92%(年齡>70 歲)[14]。

    TAVR 自第一例應(yīng)用只有20 年,人們對TAVR 瓣膜的耐久性一直存有顧慮,然而最近的循證醫(yī)學證據(jù)表明,TAVR 在死亡率、再住院率等方面不劣于SAVR。在隨訪5 年以上的部分TAVR 研究中,PARTNER 1研究顯示,SAPIEN 置入5 年后需干預(yù)的SVD 少見(約0.2%),中、重度瓣膜反流發(fā)生率3.7%[6],隨時間推移而增加。CoreValve US Pivotal High Risk 研究5 年隨訪結(jié)果顯示,TAVR 組與SAVR 組的全因死亡率及腦卒中發(fā)生率無顯著差別;TAVR 組5 年無嚴重SVD 發(fā)生率為99.2%,SAVR 組為98.3%,兩組也無顯著差別[20]。NOTION 研究在低?;颊咧须S機對比TAVR(應(yīng)用CoreValve)與SAVR(應(yīng)用生物瓣),8 年隨訪結(jié)果顯示,兩組中SVD 發(fā)生率分別為13.9%和28.3%(P=0.0017),TAVR 組明顯低于SAVR 組[21]。

    從現(xiàn)有隨訪結(jié)果看,TAVR 中長期結(jié)果令人鼓舞,但仍有待10 年以上的遠期隨訪結(jié)果來驗證。

    4 我國TAVR 的發(fā)展

    4.1 我國TAVR 器械的研發(fā)與臨床研究

    我國自第一款TAVR 裝置Venus-A 于2017 年被批準上市后,TAVR 進入了發(fā)展的快車道。為適應(yīng)我國二葉式主動脈瓣比例較高、鈣化重的特點,Venus-A 在設(shè)計上增強了徑向支撐力,注冊臨床研究入選101例嚴重AS 患者,40%為二葉式主動脈瓣,平均STS 評分6.68%,1 年全因死亡率6.0%,心原性死亡率4.7%,腦卒中發(fā)生1.0%[22];5 年隨訪心原性死亡率11.4%,腦卒中發(fā)生率5.9%,僅1例(1.1%)患者需再次行瓣膜手術(shù)。超聲心動圖隨訪顯示,5 年內(nèi)主動脈瓣跨瓣壓差、瓣膜有效面積及主動脈瓣反流等指標均保持良好狀態(tài),二葉式和三葉式AS 患者無明顯差別,表明Venus-A 應(yīng)用于三葉式和二葉式嚴重AS 患者均有持續(xù)優(yōu)異而穩(wěn)定的療效。經(jīng)心尖途徑的J-Valve 也于2017 年成功上市,尤其適用于嚴重主動脈瓣關(guān)閉不全(AR)患者[23]。繼上述兩款瓣膜后,VitaFlow(上海微創(chuàng)心通)[24]和TaurusOne(蘇州沛嘉)[25]以及兩款進口產(chǎn)品SAPIEN 3和Evolut PRO 也相繼獲準上市。至2022 年,我國市場上已有6 個品牌的TAVR 產(chǎn)品,可滿足各類患者的需求。足夠的產(chǎn)品也大大促進了我國TAVR 的發(fā)展,2021 年我國有400 家中心開展了6 500 余例TAVR。

    2021 年,我國國產(chǎn)自膨脹式TAVR 系統(tǒng)全部成功升級為可回收裝置,Venus-A Plus(杭州啟明)、TaurusElite(蘇州沛嘉)和VitaFlow Liberty(上海微創(chuàng)心通)先后經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準上市。可回收裝置允許在術(shù)中對瓣膜選擇或位置不滿意時回收瓣膜進行重新操作,從而提高手術(shù)成功率,降低術(shù)后瓣周漏發(fā)生率,對于術(shù)者來說可降低手術(shù)難度,縮短學習曲線,有利于該技術(shù)的普及推廣。據(jù)統(tǒng)計,2021年我國近2 000 例TAVR 應(yīng)用了可回收裝置。

    值得一提的是,首款預(yù)裝瓣自膨脹可回收系統(tǒng)ProStyle 瓣膜(江蘇金仕)及非金屬結(jié)構(gòu)具有可完全回收功能的Silara 瓣膜(Direct Flow,成都賽拉諾)的臨床試驗正在進行中;另外,還有幾款具有一定創(chuàng)新的新型瓣膜也已進入或即將進入臨床試驗。

    器械的研發(fā)在很大程度上推動了TAVR 的臨床研究及臨床應(yīng)用。為了使這一技術(shù)在國內(nèi)規(guī)范應(yīng)用和有序推廣,相關(guān)學會和學術(shù)團體組織專家參考國外指南,結(jié)合國人病變特點及術(shù)者經(jīng)驗,制定了系列專家共識,包括TAVR 臨床路徑以及TAVR 術(shù)后抗栓治療共識等[26-28],這對于及時更新國內(nèi)同道對TAVR 的認識及促進TAVR 在我國健康、規(guī)范、快速發(fā)展起到了重要作用。

    4.2 我國主動脈瓣病變的流行病學特點

    多年來,人們往往忽略對VHD 的研究,我國甚至尚無任何關(guān)于VHD 的人群流行病學資料。TAVR 的發(fā)展倒逼VHD 的臨床和流行病學研究。我國于2012~2015 年第一次在35 歲以上人群中進行了VHD 患病率抽樣調(diào)查[29],發(fā)現(xiàn)加權(quán)患病率為3.8%,其中AS 患病率為0.7%,隨著年齡的增加而升高,65~74 歲人群中患病率為1.5%,≥75 歲人群患病率為3.4%。一項在北美開展的調(diào)查顯示,AS 在≥65 歲人群中占2.0%,在≥85 歲人群中占4.0%[30]。另一項小樣本調(diào)查顯示,AS 在60~69 歲、70~79 歲、80~89 歲人群中分別占1.3%、3.9%、9.8%[31]。我國老年人群中AS 的患病率可能略低于西方人群。我國的調(diào)查還顯示,AR 患病率高于AS,前者為1.2%,其中65~74 歲人群中為3.1%,≥75 歲人群中為7.1%。該人群調(diào)查結(jié)果與基于醫(yī)院患者的調(diào)查(China DVD 研究)結(jié)果相似,AR 在VHD 中所占的比例(10.6%)高于AS(5.1%)。我國在發(fā)展經(jīng)導管主動脈瓣病變治療時應(yīng)充分考慮到我國老年人群主動脈瓣病變的特點。

    4.3 我國二葉式AS 的研究

    在TAVR 開展以前,沒有人特別注意到我國患者AS 的特征與國外是否存在差別。Venus-A 注冊臨床試驗在啟動時,參照國外臨床試驗方案排除了二葉式主動脈瓣患者,結(jié)果由于在篩選患者的過程中二葉式主動脈瓣多見,使得入選患者非常困難。研究者經(jīng)過慎重研究,參照國內(nèi)外少數(shù)有關(guān)二葉式主動脈瓣TAVR治療的經(jīng)驗,修改了研究方案,入選經(jīng)過選擇的二葉式主動脈瓣患者,最終Venus-A 注冊研究入選患者中40%為二葉式AS 患者,這一比例明顯高于西方人群[32]。

    二葉式主動脈瓣經(jīng)常伴嚴重鈣化,難以完全擴張,TAVR 術(shù)后易造成瓣周漏;二葉式主動脈瓣還經(jīng)常與升主動脈擴張相聯(lián)系,有主動脈破裂和夾層的風險;另外,二葉式主動脈瓣瓣環(huán)常呈橢圓形,也是造成瓣周漏的原因。正因為這些原因,二葉式主動脈瓣被排除在隨機對照臨床試驗之外,曾被認為是TAVR 的相對禁忌證。我國學者在二葉式AS 的TAVR 治療策略方面進行了不懈的探索,并取得了一些世界領(lǐng)先的經(jīng)驗,如采用系列球囊擴張測量、小一號瓣膜、高位釋放、適度解剖重塑技術(shù)以及多平面測量確定錨定區(qū)以選擇適宜大小的瓣膜、正確定位等理念。我國各大中心臨床實踐以及多個國產(chǎn)瓣膜注冊研究顯示,二葉式與三葉式主動脈瓣TAVR 的安全性、有效性和血流動力學效果無顯著差別。

    5 展望

    隨著人口老齡化,退行性AS 將逐年增多,據(jù)估計,TAVR 的數(shù)量在下一個十年將增加4~10 倍[14]。為了迎接這一巨大挑戰(zhàn),TAVR 操作必須在保證高質(zhì)量決策和優(yōu)良效果的基礎(chǔ)上簡化,人員培訓是關(guān)鍵,要形成專業(yè)的TAVR 醫(yī)護團隊。

    TAVR 發(fā)展的下一步挑戰(zhàn)必然是過渡到相對年輕的患者,這就需要證明TAVR 的耐久性與外科瓣相等并能處理SVD。研發(fā)新的TAVR 器械仍有必要,以便使一些具有挑戰(zhàn)性解剖的病變(尤其二葉式主動脈瓣)取得更好的效果,我國二葉式主動脈瓣較多,這一點尤其有重要意義。另外,我國AR 患病率高于AS,應(yīng)開發(fā)適于治療AR 的器械。此外,一些特殊亞組患者的抗栓、抗血小板治療方案仍有待進一步探討。減少永久起搏器的使用、盡量減少瓣周漏也是進一步努力的目標。盡管在前進的路上面臨眾多挑戰(zhàn),但這些挑戰(zhàn)都是可以戰(zhàn)勝的,TAVR 已經(jīng)度過了嬰兒期和青少年期,進入成年期,其未來無限光明。

    利益沖突:作者聲明不存在利益沖突

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