二尖瓣瓣葉在功能性二尖瓣反流發(fā)生機制中的角色

亢玉　綜述　張慶　審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

?

二尖瓣瓣葉在功能性二尖瓣反流發(fā)生機制中的角色

亢玉綜述張慶審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

功能性二尖瓣反流是心力衰竭的常見并發(fā)癥，是影響心力衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素。其發(fā)生主要是因左心室重構(gòu)導(dǎo)致作用于二尖瓣瓣葉的一對反向作用力即牽拉力和關(guān)閉力的失衡，以及二尖瓣瓣環(huán)的擴張形變所致，而其中二尖瓣瓣葉曾被認(rèn)為具有正常的結(jié)構(gòu)與功能，僅作為“被動參與者”。近期國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)二尖瓣瓣葉也主動參與了該過程，不僅有生物化學(xué)水平的改變，而且在表觀形態(tài)上呈現(xiàn)瓣葉總面積的增加。由于這種適應(yīng)性瓣葉增大相對于左心室和二尖瓣瓣環(huán)重構(gòu)的比值不同，而表現(xiàn)為不同程度的功能性二尖瓣反流。

心力衰竭；功能性二尖瓣反流；二尖瓣瓣葉

二尖瓣器(mitral apparatus)是一個復(fù)雜而精密的結(jié)構(gòu)，包括二尖瓣瓣環(huán)、瓣葉、乳頭肌、各級腱索，甚至包括心房、心室，只有各組分的結(jié)構(gòu)及功能完整且相互協(xié)調(diào)工作時，才能起到房室間閥門的作用，保證有效的心室充盈和排空[1]。原發(fā)性二尖瓣反流的病因是各種因素導(dǎo)致的二尖瓣瓣葉損害，而功能性二尖瓣反流(functional mitral regurgitation, FMR)，又稱繼發(fā)性二尖瓣反流，是由于左心室局部或整體重構(gòu)而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)正常的二尖瓣瓣葉收縮期關(guān)閉不全[2]。

FMR是心力衰竭的常見并發(fā)癥，可見于缺血性或非缺血性心肌病患者[3]。FMR使50%的左心室血液在收縮早期的主動脈瓣開放前即反流回心房，加重了心房心室的負(fù)荷，并通過神經(jīng)體液、細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)，加劇心室重構(gòu)及心功能惡化，形成惡性循環(huán)。FMR已被證實是增加心力衰竭患者全因死亡率、心血管病死率及心力衰竭再住院率的獨立危險因素，且反流程度越重，對患者預(yù)后的不良影響越大[4]。

正因為如此，對FMR發(fā)生機制的探究從未停止，以期從中獲得有效的治療方案從而改善預(yù)后。目前被廣泛接受的FMR理論是：左心室重構(gòu)導(dǎo)致作用于二尖瓣瓣葉的一對反向作用力——牽拉力和關(guān)閉力的失衡，以及瓣環(huán)的擴張形變，使得瓣葉收縮期關(guān)閉不全。因此，F(xiàn)MR被認(rèn)為是源于左心室的疾病，二尖瓣瓣葉僅是“被動參與者”；但是，近些年多個針對心力衰竭患者二尖瓣瓣葉的研究對其在FMR發(fā)生機制中的角色有了新認(rèn)識，試圖從一個全新的角度完善FMR的發(fā)病機制。

1　FMR是左心室的疾病

正常生理狀態(tài)下，左心室在收縮期其壓力迅速上升給二尖瓣瓣葉提供關(guān)閉力，同時乳頭肌、腱索牽拉瓣葉防止其脫入心房，這一對平衡力保證了前后瓣葉在收縮期閉合完全。在心力衰竭患者中，心肌收縮力減弱導(dǎo)致瓣葉關(guān)閉力減弱，心室重塑，尤其是乳頭肌附著處的心肌向外、向心尖的移位導(dǎo)致對瓣葉的牽拉力增加，使得二尖瓣瓣葉收縮期遠(yuǎn)離二尖瓣瓣環(huán)平面而呈拱形膨出，前后瓣葉對合不全形成反流口[5-7]。二尖瓣瓣葉的膨出程度已被證明與FMR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。

心室間或心室內(nèi)電傳導(dǎo)延遲，收縮不同步是心力衰竭患者中的常見現(xiàn)象，是心力衰竭再住院以及心血管事件發(fā)生的獨立危險因素[9]。近年的研究發(fā)現(xiàn)左心室的收縮不同步也與FMR的發(fā)生相關(guān)[10]。在經(jīng)心臟再同步治療后，F(xiàn)MR可以隨著心功能的改善而出現(xiàn)反流程度的減輕[11-12]。

2　二尖瓣瓣環(huán)在FMR中的角色

二尖瓣瓣環(huán)是二尖瓣瓣葉附著的位置，結(jié)構(gòu)上區(qū)分左心房與左心室。瓣環(huán)在與主動脈根部連接處近似直線，在間隔-側(cè)壁方向的直徑短于瓣葉前后聯(lián)合連線方向的直徑，在二維平面上呈D形[13]。但二尖瓣瓣環(huán)并非平面結(jié)構(gòu)，而呈現(xiàn)出在前后聯(lián)合連線方向上凹陷的馬鞍形。Salgo等[14]發(fā)現(xiàn)該凹陷的程度越大，二尖瓣瓣葉在收縮期受到的壓力越小。此外，二尖瓣瓣環(huán)的形態(tài)可以隨著房室的收縮而動態(tài)地變化，促進瓣葉的閉合以及減輕瓣葉所承受的壓力[15]。在心力衰竭患者中，伴隨心室、心房的重構(gòu)，二尖瓣瓣環(huán)在間隔-側(cè)壁方向的擴大更加明顯而使瓣環(huán)趨于圓形[5]，馬鞍形的立體結(jié)構(gòu)亦逐漸趨于平面，并有瓣環(huán)收縮力減弱，這些均能促使FMR的發(fā)生[6]。

3　二尖瓣瓣葉主動參與FMR

FMR的發(fā)生是個復(fù)雜的多因素過程，雖然大量研究已闡明了結(jié)構(gòu)功能異常的心房、心室或瓣環(huán)可獨立或相互作用而引起FMR，卻未能解釋在相同程度心室重構(gòu)、瓣環(huán)擴大的患者中存在不同程度反流的現(xiàn)象。近年，人們把目光轉(zhuǎn)向曾被認(rèn)為是“被動參與者”的二尖瓣瓣葉。

3.1壓力變化下二尖瓣瓣葉分子生物水平變化

早期研究發(fā)現(xiàn)，組織受到機械牽拉刺激后，可通過生長因子、蛋白激酶、細(xì)胞骨架等的變化促進細(xì)胞生長和組織分化，最終在組織表觀上呈現(xiàn)為適應(yīng)性生長[16]。因此有研究者提出設(shè)想，即心力衰竭患者的二尖瓣瓣葉在長期持續(xù)負(fù)荷增加的情況下也有微觀結(jié)構(gòu)的變化。

Quick等[17]通過建立缺血性二尖瓣反流的動物模型，驗證了二尖瓣瓣葉在壓力負(fù)荷增加的情況下有細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變，其膠原含量較正常對照增加。Grande-Allen等[18-19]將接受心臟移植的充血性心力衰竭患者的受體心臟與進行尸檢病理的正常心臟進行配對比較，發(fā)現(xiàn)有多種細(xì)胞內(nèi)外成分含量的變化，如DNA、糖胺聚糖、膠原的質(zhì)量濃度有所增加，而水分減少。經(jīng)過對解剖樣本進行機械應(yīng)力測試，心力衰竭患者的二尖瓣瓣葉僵硬度更高，黏滯性更低。這都說明，二尖瓣瓣葉在慢性心力衰竭患者中并非是肉眼觀察到的完全“正?！薄?/p>

因此，上述研究者認(rèn)為心室的重構(gòu)是導(dǎo)致二尖瓣瓣葉重塑主要因素，而O’Brien等[20]認(rèn)為二者有可能為神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活的共同結(jié)局，其因果關(guān)系不明確。Stephens等[21]通過在動物二尖瓣后瓣穿孔建立二尖瓣反流模型，使二尖瓣瓣葉在反流狀態(tài)下受到的機械壓力增加，但避免了神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在未穿孔處理的前瓣葉仍有基質(zhì)成分的改變。驗證了單純壓力負(fù)荷增加可以導(dǎo)致二尖瓣瓣葉細(xì)胞生物水平改變的假設(shè)。

3.2壓力變化下二尖瓣瓣葉表觀形態(tài)學(xué)變化

在影像學(xué)還不能提供二尖瓣瓣葉幾何結(jié)構(gòu)信息時，Timek等[22]采用快速起搏成功建立心動過速性心肌病以及FMR的動物模型，在垂直于前后聯(lián)合的二尖瓣前后瓣葉中線上做連續(xù)多個不透光的金屬標(biāo)記，借此在X線透視下記錄瓣葉長度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前后瓣葉總長度均有增加，以瓣膜邊緣部分的長度增加最為明顯。更有趣的是， Grande-Allen等發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者二尖瓣前瓣邊緣的DNA濃度較正常對照更為明顯增加。究其原因，可能是該區(qū)域二尖瓣瓣葉對合時承受更大的壓力釋放，以及瓣環(huán)和瓣下結(jié)構(gòu)的牽拉力所致。

三維超聲心動圖的發(fā)展使得研究活體內(nèi)二尖瓣瓣葉的立體結(jié)構(gòu)成為可能，可在舒張期測量二尖瓣瓣葉的總伸展面積。Chaput等[23]將建立的下壁心肌梗死動物模型分為兩組，其中一組在其心肌梗死區(qū)域做補片以限制心肌缺血后的左心室重構(gòu)，另一組作為對照。3個月后，對照組發(fā)生了明顯的左心室重構(gòu)以及中-重度的二尖瓣反流，經(jīng)三維超聲心動圖測得的二尖瓣瓣葉總面積明顯的增加。而補片處理組沒有明顯左心室和瓣環(huán)重構(gòu)，沒出現(xiàn)二尖瓣反流，二尖瓣瓣葉面積也沒有變化。這提示心肌缺血后左心室重構(gòu)擴張的過程除了導(dǎo)致FMR的發(fā)生，還是刺激二尖瓣瓣葉生長的主要因素。

3.3二尖瓣瓣葉與FMR的關(guān)系：“供”少于“需”

如前所述，二尖瓣瓣環(huán)擴張使房室間的通道面積增加，那么關(guān)閉房室口所需要的瓣葉面積也必然增加，而上述研究已證實在FMR形成的過程中同時伴隨有二尖瓣瓣葉面積的增加?？梢韵胂?，如果瓣葉增長的程度不足以彌補房室口的擴張，反流口即可形成而導(dǎo)致反流。

利用三維超聲心動圖，Chaput等[24]在舒張末期獲得瓣葉的伸展總面積，在收縮中期測量閉合瓣葉的總表面積來代表關(guān)閉房室口所需的瓣葉面積。在心肌病患者中，發(fā)現(xiàn)瓣葉的伸展面積較正常對照增加了(35±20)%，該測值在心肌病組內(nèi)有無FMR的組間沒有差異，但瓣葉伸展總面積與收縮期關(guān)閉房室口所需要的瓣葉面積比值在FMR組低于正常組和無FMR組，說明可能是二尖瓣瓣葉的生長程度不足以在收縮期關(guān)閉房室口而導(dǎo)致了反流的發(fā)生。

Beaudoin等[25]回顧了816例中度以上主動脈瓣反流(aortic regurgitation, AR)患者中FMR的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)5.6%的患者存在FMR。隨即進行了一個橫斷面研究，納入30例中度以上AR患者，30例與AR組左室舒張末期內(nèi)徑相配對的缺血性或非缺血性心肌病且合并FMR患者及30例正常對照。雖然AR組與心肌病的患者有相同程度的心室及瓣環(huán)重構(gòu)，但AR組中度以上FMR僅1例。經(jīng)三維超聲心動圖對二尖瓣瓣葉進行分析后發(fā)現(xiàn)，心肌病組中瓣葉總面積與關(guān)閉房室口所需的瓣葉面積之比明顯低于正常對照與AR組，而該比值在AR組保持與正常對照相同的水平。該研究進一步提示了二尖瓣瓣葉若能提供足夠與所需關(guān)閉面積增加相一致的生長程度，反流則可避免。

對于影響心力衰竭患者二尖瓣瓣葉生長的因素，Debonnaire等[26]也進行了進一步的研究，其發(fā)現(xiàn)瓣葉的生長與二尖瓣瓣葉的膨出面積、瓣環(huán)面積、左心室球形指數(shù)的增加以及左心室射血分?jǐn)?shù)的下降呈相關(guān)性。

因此，除了二尖瓣瓣葉受力平衡以外，瓣葉面積與關(guān)閉房室口所需面積的“供”與“需”的平衡也是防止FMR發(fā)生的重要因素。

3.4二尖瓣瓣葉生長與FMR的治療前景

目前針對心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療對FMR的治療來說是不夠的，心臟再同步治療雖然能夠減輕FMR并能提高生存率；但仍有部分患者對該治療無反應(yīng)，各類侵入性手術(shù)治療方式的嘗試，不論二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)、二尖瓣瓣葉緣對緣修補術(shù)、心肌梗死區(qū)域補片術(shù)等，都因帶來的手術(shù)風(fēng)險及較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率而備受爭議，且多項前瞻性研究均沒有發(fā)現(xiàn)其對生存率有所改善[2]。目前的研究提示，在相同程度的左心室及瓣環(huán)重構(gòu)的情況下，足夠的二尖瓣瓣葉生長可避免FMR的發(fā)生。這無疑為FMR的外科手術(shù)治療提供了新的方法，如可利用心包補片來增加二尖瓣瓣葉面積[27]，并且可通過對觸發(fā)瓣葉生長的因素以及信號通路的探究，為FMR治療藥物的研究提供靶點。

因此，F(xiàn)MR不僅是左心室的疾病，二尖瓣瓣葉也主動參與了該過程，其在細(xì)胞分子水平上有所改變，在形態(tài)上表現(xiàn)為總面積的增加，而這種面積增加相對于左心室、二尖瓣瓣環(huán)重塑的比值不同決定了心力衰竭患者中FMR的程度不同。二尖瓣瓣葉適應(yīng)性生長的這一發(fā)現(xiàn)進一步完善了對FMR發(fā)生機制的探究，也為FMR的治療提供了新的方向。

[1]Schmitto JD, Lee LS, Mokashi SA, et al. Functional mitral regurgitation[J].Cardiol Rev,2010,18(6):285-291.

[2]Ducas RA, White CW, Wassef AW, et al. Functional mitral regurgitation: current understanding and approach to management[J]. Can J Cardiol,2014,30(2):173-180.

[3]de Marchena E, Badiye A, Robalino G, et al. Respective prevalence of the different carpentier classes of mitral regurgitation:a stepping stone for future therapeutic research and development[J]. J Card Surg,2011,26(4):385-392.

[4]Rossi A, Dini FL, Faggiano P, et al. Independent prognostic value of functional mitral regurgitation in patients with heart failure. A quantitative analysis of 1256 patients with ischaemic and non-ischaemic dilated cardiomyopathy[J]. Heart,2011,97(20):1675-1680.

[5]Tibayan FA, Rodriguez F, Zasio MK, et al. Geometric distortions of the mitral valvular-ventricular complex in chronic ischemic mitral regurgitation[J]. Circulation,2003,108(Suppl 1):Ⅱ116-121.

[6]Yiu SF, Enriquez-Sarano M, Tribouilloy C, et al. Determinants of the degree of functional mitral regurgitation in patients with systolic left ventricular dysfunction:a quantitative clinical study[J]. Circulation,2000,102(12):1400-1406.

[7]Nouri M, Tokaldany ML, Shahrzad M, et al. Echocardiographic determinants of ischemic mitral regurgitation[J]. J Card Surg,2013,28(4):359-365.

[8]Lin QS, Fang F, Yu CM, et al. Dynamic assessment of the changing geometry of the mitral apparatus in 3D could stratify abnormalities in functional mitral regurgitation and potentially guide therapy[J]. Int J Cardiol,2014,176(3):878-884.

[9]Cho GY, Kim HK, Kim YJ, et al. Electrical and mechanical dyssynchrony for prediction of cardiac events in patients with systolic heart failure[J]. Heart,2010,96(13):1029-1032.

[10]Liang YJ, Zhang Q, Fang F, et al. Incremental value of global systolic dyssynchrony in determining the occurrence of functional mitral regurgitation in patients with left ventricular systolic dysfunction[J]. Eur Heart J,2013,34(10):767-774.

[11]Liang YJ, Zhang Q, Fung JW, et al. Different determinants of improvement of early and late systolic mitral regurgitation contributed after cardiac resynchronization therapy[J]. J Am Soc Echocardiogr,2010,23(11):1160-1167.

[12]Goland S, Rafique AM, Mirocha J, et al. Reduction in mitral regurgitation in patients undergoing cardiac resynchronization treatment:assessment of predictors by two-dimensional radial strain echocardiography[J]. Echocardiography,2009,26(4):420-430.

[13]di Mauro M, Gallina S, D′Amico MA, et al. Functional mitral regurgitation:from normal to pathological anatomy of mitral valve[J]. Int J Cardiol,2013,163(3):242-248.

[14]Salgo IS, Gorman JH 3rd, Gorman RC, et al. Effect of annular shape on leaflet curvature in reducing mitral leaflet stress[J]. Circulation,2002,106(6):711-717.

[15]Silbiger JJ. Anatomy, mechanics, and pathophysiology of the mitral annulus[J]. Am Heart J,2012,164(2):163-176.

[16]de Filippo RE, Atala A. Stretch and growth:the molecular and physiologic influences of tissue expansion[J]. Plast Reconstr Surg,2002,109(7):2450-2462.

[17]Quick DW, Kunzelman KS, Kneebone JM, et al Collagen synthesis is upregulated in mitral valves subjected to altered stress[J]. ASAIO J,1997,43(3):181-186.

[18]Grande-Allen KJ, Barber JE, Klatka KM, et al. Mitral valve stiffening in end-stage heart failure: evidence of an organic contribution to functional mitral regurgitation[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2005,130(3):783-790.

[19]Grande-Allen KJ, Borowski AG, Troughton RW, et al. Apparently normal mitral valves in patients with heart failure demonstrate biochemical and structural derangements:an extracellular matrix and echocardiographic study[J]. J Am Coll Cardiol,2005,45(1):54-61.

[20]O’Brien KD, Fishbein DP. Mitral valve abnormalities in congestive heart failure: an interplay between form and function?[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(1):62-64.

[21]Stephens EH, Nquyen TC, Itoh A, et al. The effect of regurgitation alone are sufficient for leaflet remodeling[J]. Circulation,2008,118(14 Suppl):S243-S249.

[22]Timek TA, Lai DT, Dagum P, et al. Mitral leaflet remodeling in dilated cardiomyopathy[J]. Circulation,2006,114:I518-I523.

[23]Chaput M, Handschumacher MD, Guerrero JL, et al. Mitral leaflet adaptation to ventricular remodeling: prospective changes in a model of ischemic mitral regurgitation[J]. Circulation, 2009,120(11 Suppl):S99-S103.

[24]Chaput M, Handschumacher MD, Tournoux F, et al. Mitral leaflet adaptation to ventricular remodeling: occurrence and adequacy in patients with functional mitral regurgitation[J]. Circulation,2008,118(8):845-852.

[25]Beaudoin J, Handschumacher MD, Morris EL, et al. Mitral valve enlargement in chronic aortic regurgitation as a compensatory mechanism to prevent functional mitral regurgitation in the dilated left ventricle[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(17):1809-1816.

[26]Debonnaire P, Al Amri I, Leong DP, et al. Leaflet remodelling in functional mitral valve regurgitation: characteristics, determinants, and relation to regurgitation severity[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2015,16(3):290-299.

[27]de Varennes B, Chaurvedi R, Sidhu S, et al. Initial results of posterior leaflet extension for severe type Ⅲb ischemic mitral regurgitation[J]. Circulation,2009,119(21):2837-2843.

Role of Mitral Leaflets in Pathogenesis of Functional Mitral Regurgitation

KANG Yu, ZHANG Qing

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

Functional mitral regurgitation(FMR) is a common complication of heart failure, and also an independent risk factor of poor prognosis. The imbalance of closing and tethering forces due to left ventricular remodeling and mitral annular dilation contributes mainly to the occurrence of FMR, where the mitral valve leaflets used to be considered as passive participants with normal structure and function. However, recent studies have revealed that mitral valve leaflets are active participants in the pathogenesis of FMR, which not only display adaptive biochemical changes, but also demonstrate morphological enlargement. The adaptive enlargement in mitral valve leaflets relative to ventricular and mitral annular remodeling may become another contributor to the degree of FMR in patients with heart failure.

Heart failure; Functional mitral regurgitation; Mitral valve leaflets

2016-01-07

國家自然科學(xué)基金(81470508)

亢玉(1990—),在讀碩士，主要從事心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床、心臟功能的超聲研究。Email:378809973@qq.com

張慶(1968—),教授，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床、心臟功能的超聲研究。Email:qzhang2000cn@yahoo.com

R542.5+1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.013