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    基于腦-腸軸學(xué)說(shuō)探討以脾論治阿爾茨海默病

    2022-08-24 08:09:06胡鏡清王傳池
    世界中醫(yī)藥 2022年13期
    關(guān)鍵詞:腸軸運(yùn)化臟腑

    屈 堯 胡鏡清 吳 珊 王傳池 戎 菲

    (1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,咸陽(yáng),712046; 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京,100700)

    阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)是指發(fā)生于老年前期和老年的中樞神經(jīng)退行性病變,也是最常見(jiàn)的一種癡呆類型,占老年期癡呆的50%~70%[1]。目前由于AD的發(fā)病機(jī)制不明確,發(fā)病隱匿,進(jìn)展緩慢,在治療上沒(méi)有有效的治療和延緩方法。近年來(lái),隨著腦-腸軸研究的深入,更多的學(xué)者把對(duì)AD的研究轉(zhuǎn)移到腦-腸軸方向[2]。

    中醫(yī)認(rèn)為,從整體觀出發(fā),人體是一個(gè)以五臟為中心的有機(jī)整體,脾主運(yùn)化,為氣血生化之源,是人體各項(xiàng)生命活動(dòng)的基礎(chǔ),能直接影響各臟腑功能的正常發(fā)揮。五臟對(duì)應(yīng)五志,“脾藏意,主思”是指脾化生營(yíng)氣,以“營(yíng)”養(yǎng)“意”,“意”則是指思維敏捷、注意力集中、記憶力強(qiáng)等,“主思”則是脾主氣機(jī)之條達(dá),情志之順暢。《濟(jì)生方·健忘論治》:“脾主意與思,心亦主思,思慮過(guò)度,意舍不精,使人健忘?!逼闅庋?,神賴氣血的奉養(yǎng)而精明,氣血虧虛則不能滋養(yǎng)神明。以脾論治AD,能夠有效緩解智力衰退的過(guò)程?,F(xiàn)基于腦-腸軸學(xué)說(shuō)對(duì)AD進(jìn)行論述,以期為中醫(yī)治療AD提供理論依據(jù)。

    1 腦-腸軸

    腦-腸軸(Gut-brain Axis,GBA)是大腦與腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向應(yīng)答系統(tǒng),作用于腸道微生物與大腦之間的交流[3]。研究表明,腸道微生物在大腦的發(fā)育中發(fā)揮重要作用,可以通過(guò)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑影響GBA的調(diào)節(jié)[4]。早在19世紀(jì)80年代,William James和Carl Lange首先發(fā)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間存在雙向溝通途徑[5-6]。后續(xù)這一概念迅速擴(kuò)大,并建立腦-腸軸學(xué)說(shuō)。目前,介導(dǎo)GBA的作用機(jī)制尚不完全清楚,主要與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)有密切關(guān)系,其基本化學(xué)信使可能是神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子等,如腸道微生物產(chǎn)生的氨基酸(即γ-氨基丁酸、色氨酸)和單胺(即5-羥色胺、組胺、多巴胺)[7-10],在大腦中作為神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)遞質(zhì)前體發(fā)揮重要作用,產(chǎn)生白細(xì)胞介素激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,HPA軸),從而釋放皮質(zhì)醇[11]。當(dāng)人們面臨壓力時(shí),大腦可能通過(guò)HPA軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌,從而改變腸道微生物的組成,并影響免疫細(xì)胞的活動(dòng)。有研究表明,腸道微生物和益生菌劑可以改變循環(huán)細(xì)胞因子的水平,并對(duì)大腦功能產(chǎn)生顯著影響[12-13]。此外,迷走神經(jīng)的傳入分支和全身色氨酸的調(diào)節(jié)都與從腸道向大腦傳遞信號(hào)密切相關(guān)[14-15]。

    2 腦-腸肽

    腦-腸肽是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)或肽類激素,具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收等作用[16]。有研究認(rèn)為腦-腸肽的正常分泌與脾正常功能的發(fā)揮有密切關(guān)系[17]。脾主運(yùn)化,升清降濁是臟腑正常生理活動(dòng)的前提,腦-腸肽的分泌需要后天之本脾的濡養(yǎng),所以腦-腸肽的正常分泌與脾升清降濁的功能密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的腦-腸肽有十幾種,從腦和胃腸道被分離出來(lái)的主要有胃動(dòng)素(Motilin,MTL)、瘦素(Leptin,LP)、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH)、促胃液素(Gastrin,GAS)、P物質(zhì)(Substance P,SP)等,通常產(chǎn)生于胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng),作為神經(jīng)遞質(zhì)與胃腸道感覺(jué)神經(jīng)末梢或平滑肌細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合,或者作為激素調(diào)節(jié)外周器官[18]。幾種常見(jiàn)的腦-腸肽見(jiàn)表1。

    3 慢性炎癥和腸道菌群失衡

    關(guān)于AD的病理特征,目前研究較為有影響的假說(shuō)是“β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布假說(shuō)”,即神經(jīng)元胞外Aβ沉積以及神經(jīng)元胞內(nèi)過(guò)磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles,NFTs)。Aβ沉積會(huì)引起神經(jīng)元突觸功能障礙,tau蛋白過(guò)磷酸化會(huì)繼發(fā)炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)AD患者炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)水平異常升高,同時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與分泌炎癥介質(zhì),促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展[19-20]。此外,對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究表明,小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Aβ,導(dǎo)致幾種炎癥介質(zhì)的激活[21]。腸道微生物群在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能方面的特定作用已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其在胃腸道中的作用,如AD相關(guān)的神經(jīng)變性過(guò)程[22]。腸道微生物群由數(shù)以萬(wàn)計(jì)的細(xì)菌和真菌組成,它們共同維持宿主的健康[23]。它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中分泌Aβ,導(dǎo)致Aβ沉積并增加AD的風(fēng)險(xiǎn)[24]。促炎性腸道微生物區(qū)系統(tǒng)失調(diào)可觸發(fā)炎癥誘導(dǎo)的Aβ的形成和聚集,已知產(chǎn)生功能性細(xì)胞外淀粉樣纖維的細(xì)菌菌株有大腸桿菌、腸沙門菌、傷寒沙門菌、枯草芽孢桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌[25]。例如,大腸桿菌內(nèi)毒素被證明在體外誘導(dǎo)Aβ纖維的形成,這意味著它們參與了AD的發(fā)病機(jī)制。所以,腸道微生物群與神經(jīng)功能障礙密切相關(guān),保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài),是控制慢性炎癥的有效途徑,從而減緩認(rèn)知功能的減退。

    4 從脾論治

    AD患者由于年老體衰,臟腑功能減弱,尤其以脾腎功能減弱為主。腎為先天之本,腎主骨生髓,腎氣的充沛才能保證思維的敏捷和較強(qiáng)的記憶力。脾為后天之本,運(yùn)化水谷精微以滋養(yǎng)先天,當(dāng)脾運(yùn)化功能正常發(fā)揮,不斷充養(yǎng)腎精,才能延緩腎精的匱乏和智力的減退。有研究認(rèn)為,老年人喜靜惡動(dòng),或喜食肥甘厚膩之品,或過(guò)度憂慮等直接間接地?fù)p傷脾胃,導(dǎo)致脾失健運(yùn),氣血生化不足[26]。加之痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物瘀滯體內(nèi),導(dǎo)致氣機(jī)不暢,臟腑功能失常,腦組織發(fā)生病理變化,遷延難愈。AD患者常表現(xiàn)為形體肥胖、四肢倦怠、面色萎黃、神情呆滯、納呆便溏,舌體胖大有齒痕,脈緩等一系列脾虛之癥狀。隨著病情的進(jìn)展,當(dāng)患者進(jìn)入中、重度癡呆階段,記憶障礙持續(xù)加重,會(huì)有較明顯的異常精神行為癥狀,如情緒淡漠、哭笑無(wú)常等。病至后期,脾虛不能復(fù),則生命乃絕。雖然癡呆的病因病機(jī)復(fù)雜,但卻離不開(kāi)脾虛的基本病因。

    表1 幾種常見(jiàn)腦-腸肽

    4.1 補(bǔ)益心脾以祛瘀 腦為元神之府,主人體精神意識(shí)活動(dòng),與精神活動(dòng)密切相關(guān),清代汪昂《本草備藥》:“人之記性,皆在腦中?!睔庋蔷褚庾R(shí)活動(dòng)的主要物質(zhì),氣血充沛,則神志清、精神可。若氣血不足,運(yùn)行不暢,則脈管不利,瘀阻腦竅,腦絡(luò)失和,就會(huì)出現(xiàn)神識(shí)不清、神情癡呆、頭暈?zāi)垦5劝Y狀。心主神志,脾胃為氣血生化之源,補(bǔ)益心脾,則氣血充沛,心神安寧。魏孟玲[27]、盧一穎和周靚[28]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益心脾可延緩AD患者的智力衰退。臨床上引起血瘀腦竅的病因有很多,如人至老年,“形氣雖衰,心亦自壯”,可見(jiàn)氣虛、氣郁皆可致瘀。在治療過(guò)程中切記蠻補(bǔ),盲目進(jìn)補(bǔ)反而會(huì)導(dǎo)致氣血壅滯,加重病情。補(bǔ)益心脾通過(guò)調(diào)理心脾,使氣機(jī)通暢,有利于祛除瘀血,使之不再擾亂神志,使轉(zhuǎn)化水谷精微功能正常發(fā)揮,氣血生成充足,而保持神志充沛。最重要的就是補(bǔ)益心脾之法能夠通過(guò)其“氣機(jī)樞紐”作用,使其他臟腑氣機(jī)正常,從而達(dá)到治療癡呆神志的作用。

    4.2 疏肝健脾以化痰 中醫(yī)認(rèn)為“脾為生痰之源”,脾運(yùn)化水液失司,則痰由所生。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),協(xié)助脾胃運(yùn)化及氣機(jī)之升降。《辨證錄·呆病門》:“痰積于胸中,盤踞于心外,使神明不清而成呆病矣,法宜開(kāi)郁逐痰,健胃通氣,則心地光明,呆景盡散?!币蚨螝馐栊雇〞晨纱龠M(jìn)脾主運(yùn)化水液輸布代謝,豁痰開(kāi)竅,使氣機(jī)調(diào)達(dá),化生精血以濡養(yǎng)腦竅。張心愿等[29]選用四逆散與滌痰湯加減(柴胡12 g、白芍12 g、炙甘草12 g、姜南星15 g、半夏15 g、枳實(shí)12 g、茯苓12 g、陳皮9 g、石菖蒲6 g、人參6 g、竹茹15 g)用于治療肝氣郁滯、痰阻心神證型AD。同時(shí)肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)對(duì)情志意識(shí)活動(dòng)也起著重要的作用,老年人易肝血虛,肝主升發(fā)而無(wú)力,易郁滯,則易生痰壅滯心胸,則神靈不明。謝寧和徐麗[30]認(rèn)為脾以木為用,肝以土化源,老年脾虛則肝無(wú)從化源而為病,木失條達(dá),又乘脾土而致郁疾。肝脾相互為用,故疏肝當(dāng)先健脾。以健脾疏肝為要,化痰為佐,攻補(bǔ)兼施。

    4.3 脾腎同補(bǔ)以補(bǔ)虛 土生養(yǎng)萬(wàn)物,養(yǎng)育形骸。《靈樞·經(jīng)脈》:“人始生,先成精,精成而腦髓生?!逼⒛I先后天相互滋養(yǎng),共同促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。在脾主運(yùn)化水谷精微之時(shí)需要腎陽(yáng)的溫煦作用,而腎的精氣又需要脾運(yùn)化的水谷精微來(lái)補(bǔ)充,才可生生不息。脾主運(yùn)化水液代謝有賴于腎陽(yáng)的蒸騰氣化,而腎主水司二便又賴以脾的協(xié)助。腎精不足,則髓??仗摚瑲庋澨搫t腦脈失養(yǎng),在臨床上??梢?jiàn)癡呆患者表情呆滯,沉默寡言,記憶力減退,伴腰膝酸軟,食少納呆等癥狀。劉璐[31]用健脾補(bǔ)腎益智方治療脾腎陽(yáng)虛型AD,在改善癡呆患者智能減退、四肢不溫、腰膝酸軟、氣短懶言、食少納呆及大便溏薄等方面優(yōu)于口服鹽酸多奈哌齊片。張珊珊等[32]根據(jù)癡呆的病機(jī)特點(diǎn),以五子衍宗丸合洗心湯從脾腎論治AD,在臨床實(shí)踐中取得了良好的效果。AD患者年老體虛,臟腑功能衰退,脾腎又為先后天之本,脾腎同補(bǔ),以治其本,則能夠有效緩解認(rèn)知功能的減退。

    5 討論

    慢性炎癥和腸道菌群失衡可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降,因此保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài),是控制慢性炎癥、延緩癡呆的有效途徑。腦-腸軸的建立與腦-腸肽的發(fā)現(xiàn),為治療AD提供了新的思路與途徑。研究表明,加強(qiáng)對(duì)脾的保護(hù)對(duì)防治AD有重要意義[33]。從脾論治AD,是從癡呆的病機(jī)特點(diǎn)及脾的生理特性出發(fā),探討生理病理關(guān)系,為中醫(yī)以脾論治AD提供科學(xué)依據(jù)。

    中醫(yī)對(duì)“腦-腸軸”的認(rèn)識(shí)還處于初級(jí)階段,但中醫(yī)臟腑理論研究已頗為成熟。中醫(yī)整體觀念內(nèi)涵豐富,意義深?yuàn)W,可歸納為上下整體觀、內(nèi)外整體觀、前后整體觀,每一類整體觀都有很高的理論意義和臨床價(jià)值。在辨證過(guò)程中,遵循腦病問(wèn)腸,腸病詢腦,在防治過(guò)程中,針對(duì)腸腦主次,實(shí)施腸腦同治。目前我們對(duì)臟腑之間的關(guān)系認(rèn)識(shí)還停留于“肺與大腸、心與小腸”等理論,與他臟的關(guān)系還缺乏深層次的挖掘與整理。

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