長(zhǎng)鏈非編碼RNA與胎兒生長(zhǎng)受限的關(guān)系研究進(jìn)展

冷芹，張碧黎，于威威，張雪芹

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指估測(cè)的胎兒體重小于同孕齡第10百分位的小于孕齡兒，這說(shuō)明胎兒未達(dá)到宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育潛能，可導(dǎo)致更高的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率以及長(zhǎng)期健康缺陷風(fēng)險(xiǎn)。作為一種妊娠并發(fā)癥，其發(fā)生率在3%～7%[1]，是圍產(chǎn)期新生兒死亡的第二大原因，占死產(chǎn)嬰兒的30%。也可導(dǎo)致早產(chǎn)、神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)疾病[2]以及出生后低體溫、低血糖、肺出血和出血性腦病等問題。在成年期，它也被懷疑是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病發(fā)展的重要因素[3]。FGR病因復(fù)雜，影響胎兒生長(zhǎng)的因素包括母親營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和胎兒遺傳潛能等，母體因素包括年齡、體質(zhì)量、種族、母親心臟容量和營(yíng)養(yǎng)狀況；胎盤因素包括胎盤重量低、血管形成異常、梗死、炎癥和感染；胎兒因素包括胎兒異常、先天性代謝異常和染色體異常等[4]。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是不編碼蛋白質(zhì)的長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的RNA轉(zhuǎn)錄序列[5]，它們本身就是功能單位，亞細(xì)胞定位對(duì)其功能至關(guān)重要。數(shù)以萬(wàn)計(jì)的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，且它們幾乎涉及所有細(xì)胞活動(dòng)。本文主要對(duì)lncRNA進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并概述與FGR相關(guān)的lncRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，為FGR的病理生理提供新的研究方向，以期對(duì)疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 lncRNA概述

在細(xì)胞中能夠轉(zhuǎn)錄翻譯的信使RNA(mRNA)占極少數(shù)，剩下的大多由基因組轉(zhuǎn)錄而來(lái)卻不翻譯的非編碼RNA，按其大小又分為lncRNA和短鏈非編碼RNA，而在數(shù)量上大部分為lncRNA。它曾被學(xué)者認(rèn)為是“轉(zhuǎn)錄噪音、垃圾RNA”，因?yàn)閘ncRNA幾乎沒有編碼蛋白質(zhì)的潛力，或者在一個(gè)非常低的水平表達(dá)，但現(xiàn)在的研究認(rèn)為lncRNA在許多細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括細(xì)胞周期的分化和代謝以及疾病的發(fā)生[6]。最近的證據(jù)也表明lncRNA在病毒感染中起作用[7]。在過去十年中，以lncRNA為中心的研究大量涌現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)它可以通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮作用。例如，lncRNA可以通過與DNA、RNA和/或蛋白質(zhì)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)/RNA穩(wěn)定性、翻譯和翻譯后修飾[8]。lncRNA也被證明與信號(hào)受體直接相互作用[9]。lncRNA與一系列分子相互作用的能力強(qiáng)調(diào)了解lncRNA定位和局部相互作用是預(yù)測(cè)其功能的關(guān)鍵。

LncRNA根據(jù)在基因組上的位置分為：反義lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA和非翻譯區(qū)lncRNA。它沒有編碼蛋白質(zhì)的功能，但其在某些區(qū)域內(nèi)保守性極高，具有高度保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)，且在特定的細(xì)胞表達(dá)，具有組織、細(xì)胞特異性，目前認(rèn)為lncRNA主要在表觀修飾水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[8]。因其調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全明確，主要有以下幾個(gè)方面：① 通過在蛋白編碼基因上與轉(zhuǎn)錄因子互相作用，影響下游基因的修飾表達(dá)；② 通過抑制RNA聚合酶II影響其與靶基因結(jié)合，促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，影響下游基因表達(dá)；③ 通過與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，進(jìn)而干擾mRNA的剪切，從而影響靶基因的表達(dá)；④ 通過與蛋白編碼基因形成順式作用元件來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)水平；⑤ 通過結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上，改變?cè)摰鞍椎陌|(zhì)定位、影響組蛋白的表達(dá)；⑥ 與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體，影響蛋白重塑及構(gòu)象改變；⑦ 作為小分子RNA，如miRNA、piRNA的前體分子被加工進(jìn)一步成熟[10]。

2 lncRNA與FGR

胎兒生長(zhǎng)不良與遺傳性基因、表觀遺傳變異以及早期著床和胎盤相關(guān)的改變有關(guān)，這對(duì)維持胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)至關(guān)重要。FGR被認(rèn)為是胎盤缺血性疾病，即胎盤形成過程缺陷和因滋養(yǎng)層浸潤(rùn)減少造成的螺旋動(dòng)脈不完全重塑導(dǎo)致胎盤功能不全。在胎盤缺血性疾病中，滋養(yǎng)層侵入子宮螺旋動(dòng)脈的能力受損會(huì)導(dǎo)致血流受阻、胎盤損傷、缺氧、急性動(dòng)脈粥樣硬化、免疫改變和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損、促炎因子釋放細(xì)胞因子，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)合成的選擇性抑制和細(xì)胞凋亡[11]。許多人類研究和動(dòng)物模型也證明FGR與低氧血癥、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)能力受損、血管生成改變、胰島素樣生長(zhǎng)因子活性失調(diào)、凋亡水平增加、自噬和糖皮質(zhì)激素作用，以及炎癥反應(yīng)增加、免疫系統(tǒng)功能失衡有關(guān)[12]。

LncRNA在包括血管生成、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和遷移、炎癥和配子發(fā)生等許多生理方面具有基本的調(diào)節(jié)作用，因此它們表達(dá)的改變可能參與FGR或其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。隨著基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，目前在胎盤組織中已經(jīng)確定了多種RNA。He XJ等[13]的微陣列研究報(bào)告了738個(gè)lncRNA在子癇前期胎盤與正常胎盤中的差異表達(dá)，其中包括許多脂質(zhì)代謝和血管生成相關(guān)的lncRNA。Medina-bastidas D等[14]通過研究子癇前期、FGR孕婦胎盤中mRNA、lncRNA基因譜表達(dá)，解釋了部分lncRNA在胎盤缺血性疾病中的作用，lncRNA異常表達(dá)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的選擇性抑制和細(xì)胞增殖的減少。Gremlich S等[15]的研究表明，與正常胎盤相比，F(xiàn)GR胎兒胎盤部分的lncRNA核旁小斑組裝轉(zhuǎn)錄本1(NEAT1)表達(dá)更高。lncRNA可以通過多種途徑在FGR發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。

3 FGR相關(guān)的lncRNA

3.1 lncRNA核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1

LncRNA NEAT1的作用在不同種類的實(shí)體腫瘤中得到證實(shí)，包括肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌，它的異常上調(diào)影響患者的生存。在正常人類妊娠過程中胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、侵襲、血管生成和免疫耐受和腫瘤發(fā)生有相同的特征，因此腫瘤領(lǐng)域研究的lncRNA提示可能與胎盤發(fā)育及疾病發(fā)生密切相關(guān)。另外，NEAT1在急性早幼粒細(xì)胞白血病中表達(dá)降低，從而增強(qiáng)白細(xì)胞分化。Gremlich S等[15]對(duì)比了FGR胎盤和正常胎盤，發(fā)現(xiàn)FGR胎盤NEAT1表達(dá)更高，其高表達(dá)影響了mRNA的剪切定位，導(dǎo)致絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞核中重要mRNA的滯留增加，使胎盤形成障礙，從而導(dǎo)致FGR發(fā)生。而Azari I等[16]發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組之間NEAT1表達(dá)沒有顯著差異，可能是由于樣本量、種族、入組年齡不同所致。

3.2 lncRNA H19

H19基因是編碼2600 核苷酸的lncRNA。一些研究表明H19在胎盤滋養(yǎng)層中大量表達(dá)，且與一些圍產(chǎn)期并發(fā)癥有關(guān)。Gonzales RP等[17]通過對(duì)FGR大鼠建模的研究發(fā)現(xiàn)，子代肝臟中l(wèi)ncRNA H19表達(dá)降低，甲基化水平升高，當(dāng)給予飲食治療后，lncRNA H19甲基化表達(dá)可被逆轉(zhuǎn)，F(xiàn)GR表現(xiàn)也減輕。Zuckerwise L等[18]研究發(fā)現(xiàn)FGR胎盤中H19表達(dá)下調(diào)，且特異性敲除滋養(yǎng)層細(xì)胞中的H19可以抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲，使胎盤著床功能異常導(dǎo)致FGR。胎盤組織中的H19通過影響胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF-2)蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用，H19-IGF-2基因印跡或表觀遺傳調(diào)節(jié)的改變，可以導(dǎo)致胎盤功能和胎兒生長(zhǎng)的改變[19]。Tsunoda YH等[20]通過對(duì)妊娠34周后的FGR胎盤與正常胎盤對(duì)比，發(fā)現(xiàn)H19在FGR胎盤的表達(dá)明顯減少，且對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞以及絨毛內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育起著重要作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)胎兒生長(zhǎng)。

3.3 其他相關(guān)lncRNA

Azari I等[16]的研究還發(fā)現(xiàn)了PANDA、TUG1、MALAT1 3種lncRNA。PANDA是由p53依賴模式下的DNA損傷觸發(fā)的lncRNA，具有抗凋亡作用，Alejandre AA等[21]報(bào)告了FGR胎盤的衰老增加，F(xiàn)GR中與衰老相關(guān)的異染色質(zhì)病灶的比例高于對(duì)照組。TUG1在細(xì)胞增殖、癌細(xì)胞遷移和通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶、內(nèi)皮細(xì)胞粘附素、TGF-β和TGF-β受體的表達(dá)誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在某些IUGR誘導(dǎo)的病理?xiàng)l件中的作用已被證實(shí)[22]。MALAT1已被證明參與了滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡、遷移和侵襲的調(diào)節(jié)，并且在最初的胎盤形成時(shí)其下調(diào)有助于預(yù)防子癇前期，進(jìn)而預(yù)防FGR的發(fā)生[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

FGR的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，探討其發(fā)生的分子機(jī)制將有助于對(duì)疾病的發(fā)生進(jìn)行篩查及預(yù)防，也為治療提供理論依據(jù)。lncRNA對(duì)FGR的影響仍需進(jìn)一步研究，相信隨著基因測(cè)序的不斷發(fā)展，會(huì)有更多與FGR及妊娠相關(guān)疾病的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，能更有助于妊娠疾病診斷和治療。