三胎妊娠合并HIV感染1例

李澤均，王璇，何雪蓮，何克靜，敖麗，高巖*

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的疾病，是全球嚴重的公共衛(wèi)生問題，截至2017年底，全球大約有 110萬HIV感染的孕產(chǎn)婦，在未經(jīng)干預(yù)的情況下，母嬰垂直傳播率可達15%～45%[1]。隨著規(guī)范的HIV篩查、抗病毒治療(antiretroviral therapy,ART)、避免母乳喂養(yǎng)等綜合措施的實施，HIV圍生期傳播率已低于 1%[2-3]。多胎妊娠自然發(fā)生率為1∶89n-1，三胎妊娠的自然發(fā)生率為1∶8 000[4-5]。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，多胎發(fā)生率明顯升高，近年來三胎以上的多胎發(fā)生率約為87.7/10萬[6]。多胎妊娠并發(fā)癥多，母嬰風險大，特別是對于HIV感染的多胎妊娠，如何確保母嬰安全，阻斷母嬰傳播，目前尚無明確指南。本文報道1例三胎妊娠合并HIV感染并回顧相關(guān)文獻，對此類特殊病例在孕期和圍產(chǎn)期的管理進行探討。

1 病例資料

女，28歲，因 “停經(jīng)32+2周，陰道流液5+h”于2022-03-08入四川省婦幼保健院。孕前4+年發(fā)現(xiàn)HIV感染，遂口服替諾福韋300 mg qd+拉米夫定300 mg qd+洛匹那韋/利托那韋(200 mg/50 mg)2片bid治療，定期監(jiān)測HIV-RNA病毒載量，持續(xù)抑制。平素月經(jīng)規(guī)則，末次月經(jīng)2021-07-25。此次妊娠系自然受孕，未使用促排卵藥物。停經(jīng)30+d，尿妊娠試驗陽性。孕7+4周超聲提示三絨毛膜三羊膜囊三胎，孕8周時我院組織多學(xué)科(產(chǎn)科、公共衛(wèi)生中心、產(chǎn)前診斷中心)討論三胎妊娠的風險、減胎術(shù)、HIV的診治、母嬰傳播等問題，充分溝通后，孕婦及家屬決定繼續(xù)妊娠，拒絕減胎。孕婦當時處于HIV感染無癥狀期，考慮HIV病毒學(xué)持續(xù)抑制且無明顯藥物不良反應(yīng)，建議孕期繼續(xù)沿用原ART方案，囑嚴格服藥，定期監(jiān)測。

孕婦于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心建卡定期產(chǎn)檢。孕13+1周行超聲檢查示：胎兒頸項透明層(nuchal translucecy，NT)值均正常。孕期因多胎HIV感染未行產(chǎn)前診斷。孕4+月感胎動。孕24+周行胎兒針對性超聲、胎兒心臟超聲及OGTT，未見明顯異常。孕26+1周轉(zhuǎn)卡至我院產(chǎn)科專家門診定期產(chǎn)檢。孕6周、18周、29周于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心監(jiān)測HIV病毒載量，分別為<40拷貝/mL、<20拷貝/mL、<20拷貝/mL；監(jiān)測CD4細胞計數(shù)分別為550個/μL、439個/μL、581個/μL；監(jiān)測CD8細胞計數(shù)分別為1 023個/μL、968個/μL、915個/μL；監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功均未見異常。因抗病毒治療效果滿意，孕期抗病毒治療方案無調(diào)整。孕30+1周行胎兒針對性超聲示：胎兒大小與孕周相符，宮內(nèi)三活胎(三絨毛膜三羊膜囊三胎)，C胎羊水過多(AFV：9.8 cm)。孕30+1周查肝功：白蛋白(albumin，ALB)26 g/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)60 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)51 U/L,總膽汁酸(total bile acid，TBA)14.3 umol/L，不伴皮膚瘙癢。診斷“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)(重度)”，予口服熊去氧膽酸片250 mg qid治療。血常規(guī)Hb 112 g/L，予口服補鐵治療，指導(dǎo)進食高蛋白、富鐵食物。孕31+1周查肝功：AST 66 U/L,ALT 80 U/L,TBA 15.8 umol/L。孕32+1周查肝功:AST 127 U/L,ALT 118 U/L,TBA 36.0 umol/L，建議住院治療，患者拒絕，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g po bid治療。孕32+2周，無明顯誘因出現(xiàn)陰道流液，急診以“胎膜早破”收入院。孕期精神食欲佳，大小便正常，體重增加約20 kg。既往史：發(fā)現(xiàn)HIV攜帶4+年，治療如前述。丈夫HIV(-)。生育史：G5P1+3,2014年足月順產(chǎn)1胎，新生兒男，出生體重3 450 g，體健。2011、2018、2019年分別人工流產(chǎn)1胎。家族史：否認多胎妊娠家族史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺未見異常。專科查體：宮高38 cm，腹圍102 cm，胎方位頭/橫/臀位，胎先露已入盆，胎心率140/142/150次/min。有不規(guī)律宮縮。宮頸后位，質(zhì)軟，容受80%，宮口一指尖。胎膜已破，羊水清亮。輔助檢查：彩超(2022-03-07)：雙頂徑(biparietal diameter，BPD):7.78/7.88/7.94 cm,股骨長(femur length，F(xiàn)L):6.20/6.34/6.95 cm,胎兒腹圍(abdominal circumference，AC) 27.05/28.52/27.80 cm，頭圍(head circumference，HC) 29.01/29.47/28.49 cm，胎盤:前壁/前壁/后壁，Ⅰ～Ⅱ級，羊水最大深度(amniotic fluid volume,AFV) 4.2/5.9/5.6 cm；B/C胎臍帶繞頸1周，宮內(nèi)三活胎(三絨毛膜三羊膜囊)。入院診斷：1.胎膜早破，2.ICP(重度)，3.獲得性免疫缺陷綜合征，4.三胎妊娠(三絨毛膜三羊膜囊)，5.先兆早產(chǎn),6.妊娠合并心臟?。褐鲃用}瓣輕度反流、心功能I級，7.橫位(B胎)，8.臀位(C胎)，9.G5P1+332+2周宮內(nèi)孕頭/橫/臀位三活胎先兆早產(chǎn)，10.臍帶繞頸1周？(B/C胎)。

入院后血常規(guī)、凝血、腎功能、電解質(zhì)等檢查未見異常，予監(jiān)測胎心、預(yù)防感染、倍他米松促胎肺成熟、硫酸鎂保護胎兒腦神經(jīng)等處理。入院后監(jiān)測宮縮逐漸頻繁，考慮早產(chǎn)不可避免，與患者及家屬溝通后在標準防護下行急診剖宮產(chǎn)。手術(shù)順利，娩出三活嬰，性別：女/男/女，出生體重：1 680 g/1 590 g/1 770 g。Apgar評分均為10-10-10分，延遲斷臍。術(shù)中子宮收縮差，予按摩子宮、縮宮素靜滴、卡前列素氨丁三醇250 ug子宮肌層注射、子宮加壓縫合術(shù)后子宮收縮好轉(zhuǎn)。術(shù)中出血800 mL。術(shù)后予繼續(xù)原方案抗病毒治療、預(yù)防感染、預(yù)防血栓、促宮縮、保肝等對癥支持治療，予溴隱?；啬?。術(shù)后7 d復(fù)查肝功:AST 19 U/L,ALT 28 U/L,TBA 0.4 umol/L，血常規(guī)Hb 90 g/L。于術(shù)后8 d出院。

3名新生兒出生后均轉(zhuǎn)新生兒科治療，立即予齊多夫定 2 mg/kg bid抗病毒治療，出生后48 h內(nèi)及6周HIV核酸檢測結(jié)果均為陰性。人工喂養(yǎng)。住院治療 20 d后出院，出院時體重分別為2 160 g/2 060 g/2 070 g。

2 討論

三胎妊娠合并HIV感染的病例在管理上需要重點關(guān)注兩個方面：一是三胎妊娠并發(fā)癥多，如胎兒畸形、子癇前期、妊娠期糖尿病、ICP、早產(chǎn)等，孕期嚴密監(jiān)護母兒情況；二是要嚴格做好母嬰阻斷，避免HIV母嬰傳播。該病例的管理是由產(chǎn)科、公共衛(wèi)生中心、產(chǎn)前診斷中心、超聲科、新生兒科等多學(xué)科共同完成，在整個孕期和圍產(chǎn)期組織了多次多學(xué)科討論，現(xiàn)將討論情況總結(jié)如下。

公共衛(wèi)生中心：HIV感染的婦女應(yīng)知曉安全性行為知識，避免非計劃妊娠，接受ART且HIV載量達到持續(xù)抑制(血漿HIV病毒載量<50拷貝/mL)是備孕的關(guān)鍵。男陰女陽家庭在女方接受ART且HIV載量已經(jīng)控制的情況下可選擇體外授精或排卵期自然受孕[7]。目前認為這種情況下不會造成配偶間的HIV傳播。孕期持續(xù)ART是母嬰阻斷的重要措施之一。目前最新指南建議的孕期ART方案如下[7]：

2 種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第三類藥物首選方案 替諾福韋/恩曲他濱(或替諾福韋+拉米夫定, 或阿巴卡韋/拉米夫定, 或阿巴卡韋+拉米夫定) +拉替拉韋 或多替拉韋替代方案 替諾福韋/恩曲他濱(或替諾福韋+拉米夫定, 或阿巴卡韋/拉米夫定, 或阿巴卡韋+拉米夫定, 或齊多夫定/拉米夫定, 或齊多夫定+拉米夫定, 或恩曲他濱/丙酚替諾福韋) +依非韋倫 或利匹韋林, 或洛匹那韋/利托那韋

該孕婦ART方案是：替諾福韋+拉米夫定+洛匹那韋/利托那韋，該方案是依據(jù)2018年版中國艾滋病診療指南中的首選方案制定的，而在2021年10月該指南進行了更新，將洛匹那韋/利托那韋調(diào)整到了替代方案中，將多替拉韋調(diào)整到了首選方案中。這樣的調(diào)整可能是基于洛匹那韋/利托那韋消化道反應(yīng)比較明顯，且有增加早產(chǎn)和低體重兒的風險[8]。妊娠期間應(yīng)每3個月監(jiān)測1次血漿HIV病毒載量(RNA)，此外，在妊娠約34～36周時監(jiān)測1次，以便決定分娩方式以及新生兒預(yù)防方案。CD4細胞計數(shù)的監(jiān)測：初次產(chǎn)檢時監(jiān)測1次。對于ART≥2年的孕婦，如果病毒持續(xù)抑制且CD4細胞計數(shù)一直>300個/μL，孕期不必重復(fù)監(jiān)測CD4細胞。不符合上述條件者孕期應(yīng)每隔3～6個月監(jiān)測1次[9]。該孕婦抗病毒治療達到了病毒學(xué)持續(xù)抑制，因此自然受孕是安全的，孕期也可繼續(xù)沿用原ART方案，定期監(jiān)測，產(chǎn)后仍需嚴格ART及隨訪。

產(chǎn)前診斷中心：研究發(fā)現(xiàn)三胎減胎為雙胎后發(fā)生早產(chǎn)、孕期并發(fā)癥、剖宮產(chǎn)分娩、低出生體重兒、新生兒死亡等風險均較不減胎顯著降低，與普通雙胎的風險相似[10]。三胎妊娠減胎為雙胎后，孕期子癇前期發(fā)生率由30%降低為14%[11]。三胎減胎術(shù)也會造成11.1%的胎兒意外丟失[12]。通常在早孕期進行減胎術(shù)，中孕期減胎增加手術(shù)風險。該例為三絨毛膜三羊膜囊三胎，可考慮行減胎術(shù)，且我院具備熟練的減胎技術(shù)，但是該孕婦拒絕減胎。多胎妊娠發(fā)生胎兒染色體異常風險較單胎妊娠高，所有多胎妊娠均應(yīng)進行胎兒染色體異常篩查。但目前缺乏三胎及以上胎兒染色體異常血清學(xué)篩查數(shù)據(jù)，故不應(yīng)采用血清學(xué)篩查。目前也缺乏三胎及以上胎兒無創(chuàng)DNA篩查數(shù)據(jù)。三胎妊娠測量NT值的價值和單胎一樣，有研究發(fā)現(xiàn)在6例三胎妊娠伴染色體異常的胎兒(3例21-三體綜合征、1例18-三體綜合征、1例45X、1例45X/46XX)中有5例合并NT值增厚，僅45X/46XX未出現(xiàn)NT值異常。所以認為僅使用孕婦年齡和NT值可用于篩查21-三體綜合征和18-三體綜合征[13]。28歲孕婦的三胎妊娠與35歲孕婦的單胎妊娠發(fā)生胎兒21-三體綜合征的風險相似，因此對于三胎妊娠孕婦的胎兒染色體異常高風險年齡界限應(yīng)是≥28歲[14]。若出現(xiàn)一個胎兒死亡或異常，應(yīng)建議行產(chǎn)前診斷。若三胎妊娠孕婦強烈要求明確胎兒有無染色體異常，或有產(chǎn)前診斷指征，可行絨毛穿刺或羊水穿刺，但手術(shù)操作難度大。多胎妊娠因穿刺操作導(dǎo)致的胎兒丟失率約為1%～1.8%，較單胎略高，絨毛穿刺約有1%發(fā)生標本混淆。另外，該孕婦還合并HIV感染，在選擇有創(chuàng)操作時還需要關(guān)注HIV母嬰傳播的問題。文獻報道在應(yīng)用ART后實現(xiàn)病毒抑制的患者中，絨毛穿刺和羊膜穿刺術(shù)可能不會增加HIV母嬰傳播的風險，但在未接受ART藥物或未實現(xiàn)病毒抑制的患者中，羊膜穿刺術(shù)似乎增加了HIV的傳播風險[15-19]。該孕婦及家屬與我院產(chǎn)科、產(chǎn)前診斷中心醫(yī)生進行了充分討論，了解羊水穿刺的必要性和可能存在的風險，最后決定放棄羊水穿刺。

超聲科：孕早期檢查絨毛膜羊膜性較為準確，主要依據(jù)胎盤數(shù)量、分隔膜及其厚度、λ或T征，中孕期以后還可依據(jù)胎兒性別不一致進行絨毛膜性的判斷。胎兒頂臀長在4.5～8.4 cm之間時核算孕齡相對準確，胎齡應(yīng)依據(jù)最大胎兒的大小來確定，以避免孕中晚期漏診胎兒生長受限。多胎妊娠發(fā)生胎兒結(jié)構(gòu)異常的概率較單胎高，所有三胎妊娠都應(yīng)該在孕中期進行詳細的胎兒畸形超聲篩查。建議在20～24+6周之間檢查，盡量選擇偏晚的孕周，應(yīng)計劃約45 min時間進行畸形掃描和30 min進行生長掃描。

新生兒科：HIV感染孕婦所分娩的新生兒應(yīng)在出生后盡早(6 h 內(nèi))使用抗病毒藥物，抗病毒治療方案及劑量需根據(jù)暴露風險、體重等決定。本例孕婦已接受ART，依從性好，且達到長期病毒學(xué)抑制，新生兒屬于普通暴露風險，新生兒出生體重<2 000 g，可給予4周齊多夫定 2 mg/kg bid或奈韋拉平2 mg /kg qd進行預(yù)防。提倡人工喂養(yǎng)，避免母乳喂養(yǎng)(母乳喂養(yǎng)不超過 6 個月)，杜絕混合喂養(yǎng)。出生后48 h內(nèi)、6周以及3個月進行HIV核酸檢測。出生后12個月和18個月進行HIV 抗體檢測[7]。

產(chǎn)科：一旦確定三胎妊娠，應(yīng)立即納入高危妊娠管理，由多學(xué)科共同參與。

1.孕期產(chǎn)檢：應(yīng)在孕早期行超聲檢查確定胎兒個數(shù)、絨毛膜羊膜性和估計胎齡，該孕婦孕早期多次超聲提示為三絨毛膜三羊膜囊三胎。三胎妊娠的產(chǎn)檢頻率主要由絨毛膜性及有無并發(fā)癥決定。無并發(fā)癥的三絨毛膜三羊膜囊三胎產(chǎn)檢：行NT時、20周、24周、26周、28周、30周、32周、34周時進行產(chǎn)檢+超聲檢查，在16周行產(chǎn)檢無需超聲。雙絨毛膜三羊膜囊三胎或單絨毛膜三羊膜囊三胎產(chǎn)檢：行NT時、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周時進行產(chǎn)檢+超聲檢查。單羊膜囊三胎妊娠風險極大，由三級胎兒醫(yī)學(xué)中心專家提供個體化管理，暫無推薦[20]。孕期需做好產(chǎn)前篩查、診斷，嚴密監(jiān)測孕期并發(fā)癥。該孕婦于孕30+1周并發(fā)了ICP，進行了對癥治療，增加了產(chǎn)檢頻次和對母兒的監(jiān)護。

2.ICP：該孕婦孕晚期發(fā)生了ICP，該病在多胎妊娠中發(fā)生率高，三胎妊娠發(fā)病率高達43%[21]，病因尚未完全清楚，可能是遺傳易感性、激素因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。該病常見癥狀是皮膚瘙癢，但該孕婦無典型癥狀，根據(jù)總膽汁酸≥10 μmol/L可診斷，因該病例為多胎妊娠，故診斷重度ICP。ICP的主要危害是胎死宮內(nèi)、羊水糞染、早產(chǎn)，以及新生兒呼吸窘迫綜合征風險增加。治療方案多胎妊娠與單胎妊娠無異，最常用的降膽汁酸藥物是熊去氧膽酸、S腺苷蛋氨酸。加強母兒監(jiān)護是重點，爭取改善妊娠結(jié)局。該病在分娩后癥狀迅速緩解，肝功能在分娩后4～6周恢復(fù)正常。但需注意的是后續(xù)妊娠復(fù)發(fā)風險高。

3.分娩時機：早產(chǎn)是多胎妊娠最常見的并發(fā)癥，多胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的風險是單胎的6倍，多胎妊娠發(fā)生32周前分娩的風險是單胎的13倍[22]。據(jù)報道，三胎妊娠的平均分娩孕周是31.7周，平均新生兒出生體重為1 680 g[23]。63.1%的三胎妊娠在34周前分娩，98.3%在37周前分娩[24]。目前對于三胎妊娠的分娩時機沒有明確的推薦，應(yīng)綜合絨毛膜性、妊娠合并癥及并發(fā)癥、母兒情況制定個體化的方案。2019年英國指南建議無并發(fā)癥的三絨毛膜三羊膜囊和雙絨毛膜三羊膜囊三胎應(yīng)在35周終止妊娠，因為在孕35+6周后死胎風險增加[20]。

4.分娩方式：目前三胎妊娠的分娩方式也沒有明確推薦，有研究提示位置最低的胎兒為頭位時計劃性陰道分娩和剖宮產(chǎn)的母兒結(jié)局無差異，但病例數(shù)較少，有待大樣本研究證實。HIV感染對分娩方式的影響：HIV感染不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，如果孕婦沒有其他剖宮產(chǎn)指征，孕早、中期已經(jīng)開始抗病毒治療、規(guī)律服用藥物、沒有艾滋病臨床癥狀，或孕晚期病毒載量<1 000拷貝/mL，或已經(jīng)臨產(chǎn)的孕產(chǎn)婦，不建議施行剖宮產(chǎn)，避免緊急剖宮產(chǎn)。當病毒載量>1 000 拷貝/mL或分娩時病毒載量未知時，建議在妊娠38周計劃剖宮產(chǎn)，以盡量減少圍生期HIV傳播[7]。盡量避免人工破膜、宮內(nèi)胎兒頭皮監(jiān)測、會陰側(cè)切及助產(chǎn)等。該例孕婦在32+2周發(fā)生了胎膜早破，自然臨產(chǎn)，充分溝通后孕婦選擇了剖宮產(chǎn)。我們在標準防護下實施了剖宮產(chǎn)，并盡量減少新生兒接觸母親羊水、分泌物及血液的時間和機會。

5.產(chǎn)后出血的防治：三胎妊娠產(chǎn)后出血風險較大，產(chǎn)后需要嚴密觀察產(chǎn)婦子宮收縮情況，積極防治產(chǎn)后出血。該病例術(shù)中子宮收縮差，予積極按摩子宮、促子宮收縮藥物、子宮加壓縫合術(shù)等多種手段處理后子宮收縮好轉(zhuǎn)，產(chǎn)后出血共計800+mL，比一般病例出血多。

三胎妊娠合并HIV感染病例的管理非常復(fù)雜，尚缺乏統(tǒng)一的指南，本例通過多次多學(xué)科團隊討論協(xié)作最終母兒都得到了良好的結(jié)局。多學(xué)科團隊討論的模式，在特殊病例的診治中值得推廣。