妊娠中晚期靜脈血栓栓塞性疾病10例臨床分析

馬蕊婧，陶偉民，周依露，徐振東

靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism,VTE)在發(fā)達(dá)國家是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，近些年VTE也正在快速成為我國孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[1]。由于妊娠期間凝血因子增加、活動(dòng)減少、子宮增大壓迫導(dǎo)致血液回流等多種因素影響，VTE患病風(fēng)險(xiǎn)將會增加。與非妊娠婦女相比，妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，且產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)驟然增加60倍[2]。產(chǎn)后VTE發(fā)生率高，相關(guān)研究也較多。但是有關(guān)妊娠期VTE的研究和報(bào)道較少，這可能與其發(fā)生率相對較低有關(guān)。理論上發(fā)生VTE的孕婦，產(chǎn)后再發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)會增加，妊娠期的抗凝治療又需要同時(shí)兼顧胎兒，故圍產(chǎn)期管理面臨較大的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。本文回顧分析同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院近年發(fā)生的10例妊娠中晚期VTE患者的臨床資料，探究可能的危險(xiǎn)因素，總結(jié)疾病特征及治療方案，旨在為妊娠期VTE的早期監(jiān)測、診斷及預(yù)防等提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年5月至2021年5月在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院東院分娩的41 050例孕婦臨床資料，其中妊娠期發(fā)生VTE的孕婦10例。妊娠相關(guān)的VTE主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)。下肢DVT是指經(jīng)下肢靜脈加壓超聲(compression ultrasonography，CUS)檢查發(fā)現(xiàn)有靜脈血栓形成，且靜脈加壓后管腔無塌陷。PTE主要通過肺動(dòng)脈CT血管造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)證實(shí)有肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。

1.2 研究方法

記錄10例VTE患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕產(chǎn)次、流產(chǎn)史、妊娠方式(自然妊娠/輔助生殖)、單/雙胎、合并癥、并發(fā)癥、產(chǎn)前臥床保胎史、發(fā)生VTE的孕周、入院后的英國皇家婦產(chǎn)學(xué)會血栓風(fēng)險(xiǎn)評分、抗凝治療的方式、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后等一般臨床資料。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血型、血常規(guī)、凝血指標(biāo)的變化，易栓癥的實(shí)驗(yàn)室篩查(狼瘡抗體、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等)。懷疑VTE的患者均進(jìn)行下肢CUS、CTPA及心臟超聲檢查。

1.3 治療方案

妊娠期發(fā)現(xiàn)下肢DVT和/或PTE患者均給予低分子肝素(那屈肝素鈣)抗凝治療，劑量為85 IU/kg，每日2次，皮下注射。標(biāo)準(zhǔn)化抗凝治療開始后動(dòng)態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、D-二聚體，觀察異常出血現(xiàn)象，抗凝治療至分娩后6周，復(fù)查下肢CUS和CTPA，監(jiān)測血栓變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

10例患者年齡27～43歲，平均(33.80±4.24)歲，年齡超過35歲者5例，BMI 20.45～28.37 kg/m2，平均BMI(23.89±2.20)kg/m2，入院孕周23+3～37+3周。10例VTE患者中，2例發(fā)生在妊娠中期，8例發(fā)生在妊娠晚期。其中僅下肢DVT患者4例，僅PTE患者3例，下肢DVT合并PTE患者3例，其中2例因“下肢酸脹”就診，1例因“暈厥”就診。雙胎妊娠者2例，接受輔助生殖技術(shù)者2例，妊娠期手術(shù)史者1例，有臥床保胎史者2例，有人工流產(chǎn)史者4例。詳見表1。

2.2 診斷分型及臨床表現(xiàn)

下肢DVT形成部位位于小腿肌間靜脈的患者5例(50%)，股靜脈1例(20%)，腘靜脈1例(20%)；發(fā)生在左下肢者3例(43%)，右下肢者4例(57%)。其中2例合并妊娠期下肢靜脈曲張，2例在發(fā)病時(shí)有下肢酸脹。PTE患者血栓形成部位位于左側(cè)肺動(dòng)脈分支者1例(16.7%)，左側(cè)肺動(dòng)脈主干者1例(16.7%)，右側(cè)肺動(dòng)脈分支者3例(50%)，雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞者1例(16.7%)，該例患者合并右下肢腘靜脈血栓，表現(xiàn)為突發(fā)暈厥和低氧血癥，2例患者表現(xiàn)為胸悶、氣促，3例患者無明顯不適。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及影像學(xué)檢查

入院后，患者血紅蛋白(HB)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和纖維蛋白原(Fib)均在正常范圍，血漿抗凝血酶Ⅲ、血漿蛋白C、血漿蛋白S等易栓癥指標(biāo)均在正常范圍，但D-二聚體值均明顯升高。經(jīng)抗凝治療1周后，患者D-二聚體水平較發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)明顯下降，血小板數(shù)量增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。超聲心動(dòng)圖顯示10例患者左室射血分?jǐn)?shù)在正常范圍內(nèi)，6例PTE患者中3例患者有中度三尖瓣反流，輕、中度肺動(dòng)脈高壓，其中1例雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞患者右房右室明顯增大(52 mm/55 mm)。下肢CUS和CTPA檢查結(jié)果見表1。

2.4 妊娠期DVT患者的主要危險(xiǎn)因素

10例患者入院時(shí)均參照英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會血栓評分標(biāo)準(zhǔn)做了產(chǎn)前血栓風(fēng)險(xiǎn)評估，3例患者為高危(產(chǎn)前評分≥3分)?；颊叩闹饕ｋU(xiǎn)因素有：高齡(5/10)、制動(dòng)/長期臥床(3/10)、輔助生殖技術(shù)(2/10)、多胎妊娠(2/10)、下肢靜脈曲張(2/10)，見表3。其中經(jīng)產(chǎn)婦3人，初產(chǎn)婦7人。

表2 妊娠期VTE患者發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)及抗凝治療1周后血常規(guī)及凝血功能變化

表3 妊娠期VTE患者的主要危險(xiǎn)因素

2.5 終止妊娠方式及新生兒Apgar評分

10例患者經(jīng)抗凝治療后均經(jīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠，平均出血量(425±102.06)mL。除2例雙胎妊娠者分別在孕36+2周和孕27+1周終止妊娠，其余均為足月兒。孕27+1周患者因“雙胎輸血綜合征”行胎兒鏡下胎盤血管吻合支激光電凝術(shù)，術(shù)后第10天發(fā)生PTE，該患者新生兒的5 min Apgar評分為6分，考慮與孕周過小有關(guān)，其余新生兒的5 min Apgar評分均≥9分。

2.6 治療效果

10例患者住院天數(shù)為8～23 d，經(jīng)抗凝治療后小腿酸脹、胸悶氣促等癥狀逐漸緩解。有7例患者在抗凝治療1周后，復(fù)查下肢CUS及CTPA，未見血栓消失，繼續(xù)抗凝治療1～3月，隨訪下肢CUS及CTPA，所有患者均未見血栓形成。在剖宮產(chǎn)后，均繼續(xù)接受低分子肝素治療抗凝，未再發(fā)生VTE事件。

3 討論

妊娠相關(guān)的VTE發(fā)病率約0.76/1 000～1.72/1 000[3]，多數(shù)發(fā)生在產(chǎn)褥期，妊娠期的發(fā)生率較低，有報(bào)道約為0.52/1 000[4]。本研究回顧調(diào)查41 050例孕婦，發(fā)生妊娠期VTE的有10例，發(fā)生率為0.24/1 000，低于先前報(bào)道，差異可能由于本研究是單中心調(diào)查。一般認(rèn)為妊娠晚期VTE的發(fā)生率要高于妊娠早、中期，本研究10例患者中有8例發(fā)生在妊娠晚期，提示這個(gè)階段應(yīng)重視VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠相關(guān)的VTE中，DVT、PTE分別占75%～80%和20%～25%。本研究10例患者中，發(fā)生PTE的有6例，發(fā)生率較高，提示妊娠期VTE不僅要做下肢加壓超聲，還要注意聯(lián)合CTPA的檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)PTE。一般認(rèn)為妊娠期由于左髂總靜脈受壓迫，DVT多發(fā)生于左側(cè)的髂股靜脈，但值得注意的是，本研究7例下肢DVT病例中，5例為小腿肌間靜脈血栓(其中左側(cè)3例，右側(cè)2例)，1例為右股靜脈血栓，1例右腘靜脈血栓，這不同于既往的觀點(diǎn)，是否與發(fā)現(xiàn)時(shí)間較早相關(guān)尚不清楚。

關(guān)于血栓發(fā)生機(jī)制，靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)是形成VTE的三個(gè)要素。三者在妊娠期和產(chǎn)褥期的發(fā)生率均升高。靜脈血流淤滯通常從妊娠早期開始至妊娠36周時(shí)達(dá)到高峰，與妊娠子宮壓迫下腔靜脈、右髂總動(dòng)脈壓迫左髂總靜脈(May-Thurner綜合征)及孕期活動(dòng)減少有關(guān)。本研究有2例患者因?yàn)楸Ｌ?，臥床時(shí)間較久。自身免疫性疾病及遺傳性易栓癥(包括蛋白S和蛋白C缺陷等)等也是VTE原因之一，妊娠期和產(chǎn)褥期VTE患者中有20%～50%存在易栓癥[5]。2020年昆士蘭臨床指南將易栓癥作為獨(dú)立高危因素。本研究中的10例患者均接受了易栓癥篩查，結(jié)果未見異常，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。血型與VTE也有一定關(guān)系。來自2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與O型血相比，非O型血人群發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)高1.92倍，PTE風(fēng)險(xiǎn)高1.75倍[6]。A型和B型人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，可能與攜帶O等位基因相關(guān)，而AB型血人群因不含O等位基因，其血栓風(fēng)險(xiǎn)最高，非O型血人群的VWF和VIII因子水平比O型人群高約25%[7]。本研究中發(fā)生VTE的患者僅有1例是O型血，而AB血型者占到了40%。因此，非O型血型可能是產(chǎn)前VTE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

根據(jù)2020年昆士蘭[5]和2015 年英國皇家婦產(chǎn)學(xué)會孕產(chǎn)婦VTE最新指南，上海市母嬰安全專家委員會等也制定了產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治專家共識[1]，推薦采用評分法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。危險(xiǎn)因素分為產(chǎn)前因素、產(chǎn)后因素和臨時(shí)因素三類。產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)評估達(dá)3分者即為高危。本資料中病例1發(fā)病前臥床休息時(shí)間>48 h，又是雙胎合并子癇前期，評分為3分；病例4因高齡、BMI較大、下肢靜脈曲張，評分為3分；病例9發(fā)病前5 d因“雙胎輸血綜合征Ⅲ期”行胎兒鏡下胎盤吻合血管激光電凝術(shù)，術(shù)后住院臥床休息時(shí)間>48 h，故評分為7分。分析本資料中10例產(chǎn)前VTE患者危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，高齡、長期臥床、輔助生殖技術(shù)、雙胎、下肢靜脈曲張的發(fā)生率較高。

妊娠期VTE的診斷：D-二聚體因其較高的陰性預(yù)測價(jià)值通常作為VTE的初篩工具，若D-二聚體<0.5 mg/L可基本排除[8]。但由于妊娠期女性D-二聚體水平隨孕周的增加呈上升趨勢，在分娩期和產(chǎn)褥期達(dá)到高峰[9]，故正常成年人D-二聚體的參考值不適用于妊娠期女性[10]。妊娠期VTE通常缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，對于初發(fā)癥狀和體征提示可能存在DVT的患者，美國胸科醫(yī)師學(xué)會推薦CUS作為首選方法。CUS提示近端靜脈不能壓陷或靜脈內(nèi)無血流信號為DVT的特征性影像[11]。CTPA是診斷PTE的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然對母嬰有輻射暴露，但檢測的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于漏診所造成的風(fēng)險(xiǎn)，且對胎兒的輻射劑量低于放射性損傷的劑量閾值[12]。本研究中10例VTE患者均接受了下肢CUS、CTPA、超聲心動(dòng)圖檢查，其中2例無明顯癥狀患者僅發(fā)現(xiàn)下肢DVT，3例以氣促、暈厥、胸悶和咳嗽為首發(fā)癥狀患者CTPA檢查均發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈血栓形成，其中暈厥患者存在雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞，且右側(cè)腘靜脈血栓形成，該患者發(fā)病前曾于家中靜坐約4 h，制動(dòng)時(shí)間長可能是危險(xiǎn)因素之一，入院時(shí)D-二聚體高達(dá)9.23 mg/L。5例以下肢酸脹為首發(fā)癥狀，患者下肢CUS為陽性，為肌間靜脈血栓，其中2例經(jīng)CTPA檢查確認(rèn)合并肺栓塞。一旦確診為DVT形成，即可按照VTE治療方案進(jìn)行處理[1]。

妊娠期VTE的預(yù)防及治療：理論上產(chǎn)前血栓評分在3分及以上的應(yīng)該預(yù)防性抗凝，但遺憾的是我們未及早進(jìn)行預(yù)防。低分子肝素較普通肝素引起出血和誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)更小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率更低，因此被推薦為妊娠期抗凝治療的首選[13-14]。妊娠期急性發(fā)作的VTE或者血栓高危的孕婦建議采用調(diào)整劑量(治療性)抗凝方案，建議根據(jù)情況初始治療3～6個(gè)月后可降低抗凝方案級別至中間劑量或預(yù)防性劑量，持續(xù)至產(chǎn)后6周[15-16]，并保證總的治療周期達(dá)到3個(gè)月。本研究10例孕婦均接受了低分子肝素的抗凝治療，治療均持續(xù)到了產(chǎn)后6周。理論上有VTE病史的孕婦再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，10例患者經(jīng)過正規(guī)抗凝治療后，血栓均溶解，隨訪1年，均未再次發(fā)生VTE。

綜上所述，妊娠期VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)在孕期各階段多次進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評估，針對高危孕婦應(yīng)按照指南推薦早期進(jìn)行預(yù)防性抗凝。VTE一旦發(fā)生，則應(yīng)早期識別診斷，盡早進(jìn)行抗凝治療。VTE防治藥物首選低分子肝素，抗凝治療期間需注意隨訪血栓變化情況。