淚腺惡性腫瘤的研究進展

摘要：淚腺為眼眶各種炎性反應(yīng)、免疫因素及腫瘤的易侵襲部位。淚腺腫瘤是眼眶常見腫瘤，在眼眶占位性病變中位居前列，其中良性腫瘤易發(fā)生惡變，而惡性腫瘤的預(yù)后差，具有復(fù)發(fā)率高、病死率高的特點，是眼眶腫瘤的研究重點。本文就淚腺腫瘤的研究現(xiàn)狀，最常見的眼眶惡性上皮性腫瘤淚腺腺樣囊性癌及其他淚腺惡性腫瘤作一綜述，以期為臨床治療該疾病提供參考。

關(guān)鍵詞：淚腺腫瘤;淚腺腺樣囊性癌;惡性腫瘤

Abstract：Lacrimal gland is an easily invasive site for various inflammatory reactions， immune factors and tumors in the orbit. Lacrimal gland tumors are common orbital tumors and are among the leading orbital space-occupying lesions. Among them， benign tumors are prone to malignant transformation， while malignant tumors have poor prognosis， high recurrence rate and high fatality rate. They are the research focus of orbital tumors. This article reviews the current research status of lacrimal tumors， the most common orbital malignant epithelial tumors， lacrimal adenoid cystic carcinoma and other lacrimal malignancies， in order to provide references for clinical treatment of the disease.

Key words：Lacrimal gland tumor;Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma;Malignant tumor

淚腺腫瘤（lacrimal gland tumor）在眼眶占位性病變中位居前列，據(jù)報道[1]，其在我國居第1～3位，國外居3～6位。淚腺腫瘤分為上皮性腫瘤與非上皮性腫瘤，其中淚腺多形性腺瘤是淚腺最常見的腫瘤，約占上皮性腫瘤的50%，淚腺上皮性惡性腫瘤則以腺樣囊性癌居多;此外，還有淚腺多形性腺癌、腺癌、黏液表皮樣癌等以及非上皮性來源的淋巴瘤。淚腺惡性腫瘤預(yù)后差，是眼眶腫瘤的研究重點。本文就淚腺腫瘤研究現(xiàn)狀、最常見的眼眶惡性上皮性腫瘤腺樣囊性癌以及其他淚腺惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1淚腺腫瘤的研究現(xiàn)狀

在我國，宋國祥等[2]研究報道，淚腺腫瘤占眼眶腫瘤的4.8%，淚腺腫瘤中上皮性腫瘤和非上皮性腫瘤各占50%，腺樣囊性癌約占20%～25%，其他原發(fā)癌約占25%。何彥津等[3]分析3476例眼眶占位性病變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)眼眶惡性腫瘤的首位來自淚腺上皮性腫瘤，達20.5%。在國外，Weis E等[4]通過回顧性病例分析研究118例淚腺腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多形性腺瘤最多（57例），惡性腫瘤（59例）中最常見的是腺樣囊性癌（38例），其次是多形性腺癌（9例），腺癌（3例）以及其他腫瘤。就發(fā)病率而言，原發(fā)淚腺腫瘤比較罕見，關(guān)于這類腫瘤的生物學行為和分子病理機制大部分來自于涎腺腫瘤的研究，認為涎腺上皮源性腫瘤的分子生物學研究結(jié)果可以應(yīng)用于同種病理類型的淚腺腫瘤。Hrynchak M等[5]研究發(fā)現(xiàn)，淚腺腫瘤的細胞遺傳學與涎腺腫瘤研究相似，淚腺多形性腺瘤在染色體3p/3q、8p/8q、12q處有基因斷點，與涎腺腫瘤中的表現(xiàn)類似，其中1例淚腺腺樣囊性癌出現(xiàn)t（6;9）（q23;p22）易位，在少數(shù)涎腺腺樣囊性癌中出現(xiàn)類似改變。涎腺和淚腺腫瘤的病理學亦十分復(fù)雜，基于2005年WHO腫瘤分類中頭頸部腫瘤的病理和基因?qū)W研究，已識別30種以上的實體性腫瘤。

2淚腺腺樣囊性癌

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是由導(dǎo)管上皮和基底/肌上皮細胞構(gòu)成的的含有雙重上皮成分的惡性腫瘤。ACC具有惡性程度高、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、沿神經(jīng)侵襲等生物學特點，包括大、小涎腺和淚腺在內(nèi)的頭頸部腺體均是腺樣囊性癌的好發(fā)部位，被認為是頭頸部最具生物破壞性和不可預(yù)知的腫瘤之一。淚腺腺樣囊性癌（lacrimal gland adenoid cystic carcinoma，LACC）是最常見的眼眶惡性上皮性腫瘤，在淚腺上皮性腫瘤中的發(fā)生率僅次于多形性腺瘤，居第2位[3]。因眼眶解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)完全切除腫瘤的可能性很低，因此LACC較其他部位腺樣囊性癌預(yù)后更差[4，6]。Esmaeli B等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ACC 5年復(fù)發(fā)率高達80%，5年生存率不足50%，10年生存率不足20%。林婷婷等[8]研究表明，15年間接診的75例LACC患者中，該病5年復(fù)發(fā)率高達78%，5年無瘤生存率僅為37.14%，死亡率為25.71%，患者大多死于腫瘤局部復(fù)發(fā)侵及顱內(nèi);5年遠處轉(zhuǎn)移率為25.71%，肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移各占33.33%。眼眶惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究成果，主要從以下4個方面進行闡述。

2.1高級別轉(zhuǎn)化? 腺樣囊性癌去分化，現(xiàn)已被稱為高級別轉(zhuǎn)化（high-grade transformation，HGT）。去分化一詞最早被用于描述發(fā)生于惡性軟組織腫瘤的一種現(xiàn)象，是指在某些條件下，已經(jīng)分化了的細胞改變了原來的分化程序、失去了原有的結(jié)構(gòu)和功能，成為一個具有未分化細胞特征的細胞。去分化腫瘤認為是腫瘤細胞的一個亞克隆發(fā)生了基因改變，從而向原始狀態(tài)逆轉(zhuǎn)或再分化為另一種惡性腫瘤，形態(tài)學表現(xiàn)為在一個腫瘤內(nèi)出現(xiàn)高級別惡性腫瘤，缺乏原腫瘤的形態(tài)特征。但細胞遺傳學和免疫學都證實一個腫瘤內(nèi)的“分化”成分和“去分化”成分均來自共同的干細胞，故“去分化”是個不確切的名詞。2007年，Seethala RR等[9]將去分化一詞改稱為“高級別轉(zhuǎn)化”，HGT更直觀地反映了腫瘤進展的本質(zhì)。一旦發(fā)生HGT，患者的預(yù)后變差。2017年，WHO第4版《頭頸部腫瘤分類》的涎腺腫瘤部分增加了“高級別轉(zhuǎn)化”概念[10]，可以在LACC[11]中發(fā)生，表現(xiàn)是去分化為較差的腺癌或為未分化癌，發(fā)生機制不詳。

在涎腺腫瘤中關(guān)于HGT的報道較多，如腺泡細胞癌、腺樣囊性癌、上皮肌上皮癌、低度惡性的多形性腺癌、肌上皮癌、低度惡性的粘液表皮樣癌和透明細胞癌等。Tran TA等[12]在上頜竇發(fā)現(xiàn)的唾液腺混合癌中也觀察到高級別轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。HGT現(xiàn)象同樣可以發(fā)生在眼眶的淚腺腺樣囊性癌（LACC）中[13]。Seethala RR等[9]報道HGT患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達57%，遠超過ACC的5%，患者多于診斷后12個月內(nèi)死亡，少數(shù)患者存活時間超過1年。

在腺樣囊性癌組織中，HGT表現(xiàn)為常見的腫瘤結(jié)構(gòu)旁出現(xiàn)具有多形性、有絲分裂活躍的高級別癌組織。Weis E等[4]在38例腺樣囊性癌中發(fā)現(xiàn)2例出現(xiàn)HGT。腺樣囊性癌中的HGT由單一的導(dǎo)管細胞表型組成，常見的肌上皮細胞層部分或全部缺失。HGT的免疫表型有一定特點，轉(zhuǎn)化區(qū)域丟失了肌上皮成分，轉(zhuǎn)化為低分化腺癌或未分化癌，表現(xiàn)為p63、SMA陽性細胞減少或消失，增殖活性增高，Ki-67的陽性指數(shù)從30%～60%不等。

HGT是逐漸發(fā)生的，對其發(fā)生機制仍在研究中。Seethala RR等[14]通過比較基因組雜交技術(shù)檢測發(fā)生HGT的腺樣囊性癌組織，證實存在染色體8q24，17q11，17q23和15q11擴增，染色體9q34，4p，1q36和11q22丟失，這預(yù)示著患者中位生存時間縮短，大概只有12～36個月。染色體8q的擴增與癌基因c-myc擴增相關(guān)，其中c-myc癌基因?qū)儆诤说鞍谆?，其編碼蛋白為核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，具有可與染色體DNA結(jié)合的特性及促進細胞轉(zhuǎn)化的能力，在調(diào)節(jié)細胞生長、分化及惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。另外，c-myc受到某些因素影響被激活，就會破壞細胞內(nèi)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)的控制，導(dǎo)致細胞生長失去調(diào)控。研究證實[14]，腺樣囊性癌組織中c-myc有增強表達。Costa AF等[15]研究比較了ACC-HGT與實體型ACC的基因改變和臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，ACC-HGT攜帶有基因拷貝數(shù)的改變，2例ACC-HGT在染色體6q23存在斷點，靠近c-myb癌基因。

2.2染色體易位和基因表達異常? 腺樣囊性癌的分子改變尚未明確。微陣列比較基因組雜交技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)[16]，最常見的染色體缺失位于染色體1p32-36，6q23-27和12q12-14區(qū)域，最常見的染色體擴增位于染色體8q24和22q13。染色體1p32-36刪除與侵襲過程相關(guān)，但還并未證實其是一個獨立因素。

腺樣囊性癌中出現(xiàn)染色體6q丟失伴染色體易位，Persson M等[17]研究表明，14%的病例中發(fā)現(xiàn)t（6;9）（6號和9號染色體易位），且在發(fā)生染色體易位的病例中檢測到MYB-NFIB融合基因，可引起MYB高表達。Mitani Y等[18]在123例涎腺腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，MYB-NFIB基因融合在原發(fā)腺樣囊性癌中占28%（20/72），在發(fā)生轉(zhuǎn)移的腺樣囊性癌中占35%（6/17），非腺樣囊性癌和正常腺體組織中則為陰性（0/34），提示MYB-NFIB融合基因在腺樣囊性癌中呈高度特異性表達;其研究還證實MYB-NFIB融合基因陽性的腫瘤中，MYB蛋白呈細胞核強陽性染色的占85%（17/20），而在基因融合陰性的腫瘤中占61%（25/41）。MYB表達限于導(dǎo)管型和篩網(wǎng)型腫瘤中的肌上皮細胞，不出現(xiàn)在具有交替易位的腫瘤中。提示包括累及染色體6q丟失和易位在內(nèi)的多個基因改變事件與腺樣囊性癌的發(fā)病機制相關(guān)，基因融合的主要結(jié)果是出現(xiàn)MYB蛋白表達急劇增加，這歸結(jié)于MYB中調(diào)節(jié)miRNA結(jié)合位點的序列的丟失。

2.3腫瘤干細胞? Lin T等[19]采用原代培養(yǎng)方法建立LACC細胞系，且用含有生長因子的無血清培養(yǎng)基懸浮培養(yǎng)LACC細胞系，獲得腫瘤細胞微球體。這種微球體的體外增殖能力、侵襲力和耐藥性均強于LACC細胞[20]，其經(jīng)誘導(dǎo)可以向血管內(nèi)皮細胞樣細胞分化。謝連鳳等[21]在裸鼠體外移植瘤實驗發(fā)現(xiàn)，其成瘤時間短、體積大，具有更強的致瘤力。呂建美等[22]研究表明，微球體中CD44+/CD24-細胞比率為84.25%，顯著高于LACC細胞;CD133+表達比率在LACC-CSCs為（35.67±6.86）%，LACC為（0.46±0.48）%;ABCG2的表達比率LACC-CSCs為（39.99±4.54）%，LACC為（6.75±1.34）%，經(jīng)研究證實這些微球體中富集CSCs（LACC-CSCs），其含量為（0.92±0.015）%。

2.4非編碼RNA? miRNA是一種普遍存在的內(nèi)源性單鏈小分子非編碼RNA，通過與靶基因的3端非編碼區(qū)完全或不完全互補結(jié)合，形成miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合，抑制靶基因mRNA的翻譯，或使mRNA降解。miRNA的表達具有時空特異性，即miRNA在正常細胞和腫瘤細胞、腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶以及不同轉(zhuǎn)移灶之間的表達不盡相同，并存在一定的因果關(guān)聯(lián)。多項研究證實miRNA在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的調(diào)控功能。在涎腺腺樣囊性癌的研究中，不同ACC細胞系中轉(zhuǎn)移相關(guān)mRNA和miRNA的全基因組數(shù)據(jù)已有報道[23，24]，包括miR-99a，miR-155，miR-130a，miR-342，miR-205，MiR-155和miR-338e5p/3p等。此外，調(diào)控ACC細胞的生長、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的miR 21[25]，MiR-320a[26]和miR-93-5p[27]的也有研究報道。Zhang MX等[28]也報道了LACC中miR-24-3p通過調(diào)控p53/p21通路靶向PRKCH抑制腫瘤惡性行為的研究。

circRNA（circular RNA，環(huán)狀RNA）是近年來被逐步認識的另一類內(nèi)源性非編碼RNA。circRNA的數(shù)量及其功能研究仍存在較多疑問，Vo JN等[29]利用外顯子捕獲技術(shù)檢測和表征了2000多個癌癥樣本中的超過3000個circRNA。circRNA呈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有高度的保守性和穩(wěn)定性，因此可以作為腫瘤治療的新靶點。在大腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)[30]，circLONP2通過調(diào)節(jié)miR-17的細胞內(nèi)成熟和細胞間轉(zhuǎn)移，充當關(guān)鍵的轉(zhuǎn)移起始分子，circLONP2可作為大腸癌治療的有效預(yù)后指標或新型抗轉(zhuǎn)移治療靶標。circRNA富含miRNA結(jié)合位點（MER），通過競爭性內(nèi)源RNA（competitive endogenesis，ceRNA）機制與miRNA結(jié)合，在細胞中起到miRNA海綿的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達水平。但有研究表明[31]，在前列腺癌中circRNA獨立于母基因轉(zhuǎn)錄的mRNA發(fā)揮作用，敲低circCSNK1G3對miR-181b/d靶基因的影響與過表達miR-181b/d的結(jié)果相反，這與以往競爭性內(nèi)源RNA機制不符。Piwecka M等[32]研究也發(fā)現(xiàn)，circRNA與miRNA結(jié)合，穩(wěn)定了miRNA，增強了miRNA對下游靶基因的抑制作用。因此，circRNA對miRNA的作用具有多樣性，既可能抑制miRNA的活性，也可能促進miRNA的穩(wěn)定，關(guān)于這兩種作用的調(diào)控機制目前還不得而知，仍有待進一步研究。

3其他淚腺惡性腫瘤

趙平[33]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，正常淚腺組織中p53表達全部陰性，惡性腫瘤表達率（48.6%）顯著高于良性腫瘤表達率（18%），復(fù)發(fā)者陽性率（76.9%）顯著高于未復(fù)發(fā)患者（31.8%）。此外，應(yīng)用免疫熒光染色計數(shù)檢測發(fā)現(xiàn)多形性腺瘤與惡性上皮性腫瘤之間p53基因產(chǎn)物表達量存在差異，多形性腺瘤、低度惡性腫瘤到高度惡性腫瘤中p53基因產(chǎn)物的含量隨組織分化程度的降低而逐漸增加，說明p53基因參與了淚腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展并與其分化有關(guān)。

HER信號通路包括4個受體及其配體，其中人類表皮生長因子受體-1（human epidermal growth factor receptor-1，HER1;又名epithelial growth factor receptor，EGFR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）[34]被廣泛研究。大量研究表明EGFR和癌基因c-erbB-2的過度表達與腫瘤的分化程度有關(guān)。鄭磊[35]對32例淚腺多形性腺瘤和正常淚腺組織進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中EGFR表達的水平顯著高于正常組織，提示EGFR的異常表達可能與多形性腺瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。郭素珍等[36]對57例淚腺腫瘤及10例正常淚腺組織的c-erbB-2進行檢測，發(fā)現(xiàn)淚腺腫瘤中存在c-erbB-2高表達，而且在惡性腫瘤中的表達強度和陽性率顯著高于良性腫瘤組織。Vidal L等[37]對HER1和HER2阻滯劑Lapatinib治療的腺樣囊性癌和非腺樣囊性癌的涎腺惡性腫瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)腺樣囊性癌患者無HER2基因擴增，1例免疫組化呈陽性表達;非腺樣囊性癌中HER2擴增和免疫組化陽性表達率不一致，HER2陽性比率較低或較高的病人較中等比率的病人疾病進展時間長;腫瘤中無EGFR擴增，但在導(dǎo)管型腺癌免疫組化中成陽性表達。提出建立基于免疫組化的導(dǎo)管型腺癌的亞分類，如Luminal型（70%），HER2陽性（15%），基底細胞型（3%）和未分類型（11%），可能會有助于治療。

4總結(jié)與進展

隨著分子生物學和病理學研究技術(shù)的不斷發(fā)展，淚腺腫瘤的基礎(chǔ)研究不斷深入，探討和認識淚腺腫瘤的發(fā)病機制、發(fā)展變化和預(yù)后轉(zhuǎn)歸成為可能，研究者對于淚腺惡性腫瘤的識別和診療將進入一個嶄新的階段。從目前的研究結(jié)果分析，腺樣囊腺癌仍是淚腺惡性腫瘤研究的重點，研究者對其認識從形態(tài)學到基因表達逐步深入。如何更好的將研究成果與臨床問題相結(jié)合，解決淚腺惡性腫瘤診斷和治療中的難點，實現(xiàn)以患者為中心的個性化的精準治療，提高患者生存率，是對研究者提出的新要求。

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收稿日期：2020-05-19;修回日期：2020-06-01

編輯/王海靜