神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)控異常與腸易激綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

徐心田，徐丹華，陸為民*

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腦-腸軸、腦-腸互動(dòng)一直以來(lái)是腸易激綜合征（IBS）發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)。神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用是腦-腸交互聯(lián)系的基礎(chǔ)，而隨著腸道微生態(tài)的深入研究，發(fā)現(xiàn)宿主消化道和腔內(nèi)微生態(tài)之間復(fù)雜的相互作用，是機(jī)體對(duì)致病性和抗原性物質(zhì)的免疫耐受和免疫防護(hù)之間的平衡的關(guān)鍵。腦-腸交互作用實(shí)則反映了基于腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在不同層次的功能調(diào)控作用。本文以NEI功能調(diào)控為切入點(diǎn)，從病因的復(fù)雜性、癥狀的異質(zhì)性、發(fā)病機(jī)制的多樣性等方面認(rèn)識(shí)IBS發(fā)病的本質(zhì)，為今后指導(dǎo)IBS個(gè)體化的整體性治療提供新思路。未來(lái)可進(jìn)一步研究基于腦-腸軸、腦-腸互動(dòng)的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)IBS的調(diào)控作用，如分子、蛋白質(zhì)、基因等更微觀層面的機(jī)制如何在其中起關(guān)鍵性調(diào)控作用，以及是否存在能夠糾正這些異常的物質(zhì)或方法。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床最常見的功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）之一。羅馬Ⅳ將其定義為：反復(fù)發(fā)作的腹痛，伴排便頻次或糞便性狀的改變，并根據(jù)患者主要的異常排便習(xí)慣，分為便秘型（constipation-predominant IBS，IBS-C）、腹瀉型（diarrhea-predominant IBS，IBS-D）、混合型（IBS-M）和不定型（IBS-U）4種亞型［1］。IBS雖不是一種威脅生命的疾病，但其病程較長(zhǎng)且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。IBS的病理生理學(xué)改變尚未完全闡明，腦-腸間交互作用異?？赡苁潜静〉陌l(fā)病機(jī)制，從腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的角度或能有助于人們從局部到整體、微觀到宏觀地認(rèn)識(shí)IBS發(fā)病的本質(zhì)。

1 腦-腸、腸-腦互動(dòng)異常與IBS

對(duì)于IBS病因和臨床特征的理解，羅馬Ⅳ強(qiáng)調(diào)更為整體化的生物-心理-社會(huì)模式，認(rèn)為IBS癥狀的產(chǎn)生與神經(jīng)胃腸病學(xué)和腦-腸互動(dòng)多方面異常密切相關(guān)。于20世紀(jì)80年代提出的“腦-腸軸”概念指出，腸道局部機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部機(jī)制間存在雙向聯(lián)系［2］。神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用是腦-腸交互聯(lián)系的基礎(chǔ)，該相互作用在病理、生理狀態(tài)下腸道敏感性增高時(shí)，參與疼痛和不適等感覺的產(chǎn)生。研究腦-腸軸的學(xué)者在IBS患者中發(fā)現(xiàn)超強(qiáng)的應(yīng)激會(huì)引起腸道動(dòng)力和內(nèi)臟感覺的異常反應(yīng)，表明大腦可以影響一系列腸道功能活動(dòng)，且支持大腦在腦-腸軸中的主導(dǎo)地位。故傳統(tǒng)概念上，IBS的發(fā)病常以社會(huì)心理因素刺激為扳機(jī)。但最新研究表明，腸-腦功能異常同樣不可忽視［3］。2項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，約半數(shù)IBS患者的胃腸道癥狀先于情緒異常出現(xiàn)［4-5］。腸道環(huán)境的重要性在幾十年前第1次發(fā)現(xiàn)腸道感染后會(huì)出現(xiàn)FGIDs樣表現(xiàn)時(shí)就開始受到關(guān)注。臨床經(jīng)驗(yàn)提示，食物是IBS癥狀產(chǎn)生的一大誘因，食物不耐受、特定食物成分誘發(fā)IBS癥狀等研究報(bào)道對(duì)此予以了一定佐證［6］。而飲食的變化可迅速改變腸道菌群［7］，感染因素亦可致腸道菌群豐富度降低［8］。宿主消化道和腔內(nèi)微生態(tài)之間存在復(fù)雜的相互作用，這種相互作用是機(jī)體對(duì)致病性和抗原性物質(zhì)的免疫耐受和免疫防護(hù)之間平衡的關(guān)鍵。這些均表明IBS癥狀的觸發(fā)也可能源于腸道本身，只不過后者會(huì)在中樞水平（大腦）被整合。這種腦-腸、腸-腦間的交互作用異常可能是IBS的根本發(fā)病機(jī)制，其中的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫因素相互交錯(cuò)使癥狀存在不均一性是本病的特征性表現(xiàn)［9］，對(duì)基于腦-腸軸的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的研究或能幫助研究者從局部到整體、微觀到宏觀地認(rèn)識(shí)IBS發(fā)病的本質(zhì)。

1.1 腦-腸軸 腦-腸軸是連結(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的雙向互相作用通路。一般認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控通過3個(gè)層次相互協(xié)調(diào)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)：第1層次是ENS的局部調(diào)控；第2層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)，接受和調(diào)控來(lái)自CNS和ENS兩方面的信息；第3層次是CNS，由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)傳入的各種信息，經(jīng)過整合，再由自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控的信息傳送到ENS或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞［10］。

1.2 腦腸肽（brain-gut peptide，BGP） 在腦-腸軸各環(huán)節(jié)中起橋梁和調(diào)控作用的是同時(shí)具備神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用的BGP。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）、血管活性相關(guān)腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SS）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等多種BGP可作用于CNS、ENS以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，使三者起到共同調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用。不同BGP作用機(jī)制不盡相同，其通過相應(yīng)受體發(fā)揮作用，且多數(shù)BGP對(duì)IBS的作用并非孤立，各種BGP之間存在復(fù)雜的相互聯(lián)系，共同參與胃腸道生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)［11］。

1.3 腦-腸雙向交互作用 腦-腸互動(dòng)是胃腸道與CNS間的交互作用。其中主要涉及兩條雙向調(diào)節(jié)通路——下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）和下丘腦-自主神經(jīng)系統(tǒng)軸（Hypothalamic-autonomic nervous system axis，HANS）［12］。當(dāng)大腦皮質(zhì)受慢性外源性應(yīng)激刺激時(shí)可引起大腦部分區(qū)域異常激活〔尤其是杏仁核、海馬和藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）〕，以及HPA應(yīng)答降低、皮質(zhì)醇釋放減少。這一改變使免疫反應(yīng)隨之增強(qiáng)并繼發(fā)低度炎癥（下調(diào)模型）。反之，由白介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等釋放引起的低度炎癥，可經(jīng)傳入神經(jīng)激活腦回路。類似的還有感染導(dǎo)致的腸道通透性增高而繼發(fā)免疫激活和IL、TNF-α釋放，亦經(jīng)傳入神經(jīng)激活相關(guān)腦回路（上調(diào)模型）。同時(shí)，外源性應(yīng)激刺激大腦皮質(zhì)還可引起以下丘腦和交感傳出神經(jīng)為主導(dǎo)的HANS激活，從而導(dǎo)致NPY釋放。此種肽類或能激活肥大細(xì)胞（mast cell，MC）進(jìn)而產(chǎn)生低度炎癥并釋放IL-1、IL-6和TNF-α。反之，炎癥刺激局部釋放神經(jīng)激肽、SP、CGRP和5-HT（下調(diào)模型）。類似的，內(nèi)源性應(yīng)激因素如感染，亦可激活上行通路。神經(jīng)末梢大量分布于丘腦中部，該區(qū)與下丘腦直接相連（上調(diào)模型），其中中縫核可抑制或促進(jìn)疼痛信號(hào)。故腦-腸交互作用實(shí)則反映了基于腦-腸軸的NEI系統(tǒng)在不同層次的功能調(diào)控作用。

上述腦-腸雙向交互作用提示，對(duì)IBS相關(guān)癥狀的控制從中樞神經(jīng)系統(tǒng)入手或存在一定難度，而著眼于胃腸道功能紊亂的逆轉(zhuǎn)則相對(duì)容易，且對(duì)后者的調(diào)控甚或能在改善胃腸道癥狀的同時(shí)，于某種程度上改善IBS個(gè)體的不良情緒。

2 神經(jīng)信號(hào)調(diào)控異常

胃腸道是人體內(nèi)唯一由CNS、ANS和ENS共同支配的器官，其功能活動(dòng)受以上3個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控。

2.1 自主神經(jīng)功能失調(diào) ANS包含交感和副交感兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，兩者的結(jié)構(gòu)與功能整合在腦-腸軸中，共同維持腸道功能穩(wěn)態(tài)。一方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制胃腸蠕動(dòng)和分泌功能，副交感神經(jīng)則發(fā)揮刺激平滑肌和促分泌作用。交感-副交感失衡會(huì)引起IBS一大持續(xù)性癥狀——排便習(xí)慣改變；另一方面，兩者對(duì)內(nèi)臟敏感性的調(diào)控作用與另一大持續(xù)性癥狀——腹痛，密切相關(guān)［13］。副交感傳入通路始于迷走神經(jīng)而終于孤束核，傳遞如胃絞痛等疼痛信號(hào)至皮質(zhì)邊緣層。交感傳入通路主要通過脊髓介導(dǎo)疼痛信號(hào)，先傳入丘腦，再傳至感覺皮層和疼痛基質(zhì)。該信號(hào)還傳至大腦的某些特定區(qū)域，如海馬、杏仁核、前額皮質(zhì)，最后至下丘腦［14］。這些能調(diào)控腸道功能的中央?yún)^(qū)同時(shí)涉及情緒（如心情、焦慮、疼痛）和認(rèn)知行為（如記憶、決策），因此掌控著IBS的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

2.2 內(nèi)臟高敏感性的神經(jīng)因素 1973年RITCHIE［15］首次提出內(nèi)臟高敏性是對(duì)如結(jié)直腸擴(kuò)張等刺激的過度反應(yīng)。此后，神經(jīng)性理論相繼提出，包括初級(jí)傳入神經(jīng)通路敏化作用、內(nèi)源性疼痛激活以及內(nèi)源性疼痛抑制減弱。IBS患者的焦慮、抑郁、敵對(duì)情緒、人際交往敏感性以及軀體化效應(yīng)顯著增強(qiáng)，均可對(duì)疼痛感知產(chǎn)生影響［16］。正常情況下，周圍神經(jīng)系統(tǒng)敏化作用是暫時(shí)性的，是初級(jí)傳入神經(jīng)對(duì)促炎癥消退狀態(tài)的反饋性應(yīng)答［12］。急性腸道炎癥的臨床前研究顯示，初級(jí)傳入神經(jīng)的敏化作用可致內(nèi)臟痛覺過敏［17］。這與部分IBS患者癥狀常繼發(fā)于急性腸道感染的臨床表現(xiàn)相一致。人腸黏膜活檢提示，上皮細(xì)胞存在神經(jīng)重塑，此類重塑能影響包括脊髓和迷走傳入神經(jīng)在內(nèi)的初級(jí)傳入神經(jīng)的反饋應(yīng)答［18］。如果重塑發(fā)生在傳入神經(jīng)末梢，則會(huì)影響對(duì)內(nèi)臟刺激的應(yīng)答和神經(jīng)肽的釋放，由神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽可致神經(jīng)性炎癥［12］。中樞敏化則是痛覺傳導(dǎo)通路上各級(jí)中樞內(nèi)突觸傳遞效率的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，是對(duì)疼痛信號(hào)的放大作用。中樞敏化一旦形成可不依賴于外周傷害性傳入而持續(xù)存在，中樞神經(jīng)元異常興奮，如僅數(shù)秒的強(qiáng)烈電刺激可引起數(shù)周的痛覺過敏。海馬結(jié)構(gòu)是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，研究證實(shí)海馬組織處理疼痛信號(hào)且參與疼痛相關(guān)情緒的調(diào)節(jié)活動(dòng)［19］。海馬組織與IBS關(guān)系密切，集中表現(xiàn)為以下3點(diǎn)：（1）海馬神經(jīng)元突觸的可塑性能導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)中樞高敏感性；（2）IBS與應(yīng)激密切相關(guān)［20］，應(yīng)激狀態(tài)下海馬對(duì)HPA的抑制性調(diào)節(jié)作用減弱，導(dǎo)致IBS患者對(duì)應(yīng)激的耐受性降低而易出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥狀；（3）海馬組織中5-HT含量降低，與IBS抑郁行為相關(guān)［21］。

3 內(nèi)分泌信號(hào)調(diào)控異常

3.1 促皮質(zhì)素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）一系列生理心理壓力刺激可激發(fā)人體內(nèi)應(yīng)答壓力的重要內(nèi)分泌激素——CRF［22］。CRF通過激活CRF1、CRF2受體（CRFR1、CRFR2）而發(fā)揮生理作用，CRFR1和CRFR2是七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的成員［23］。CRFR1廣泛存在于與情感、壓力、疼痛回路相關(guān)的大腦區(qū)域，如室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、LC和杏仁核；同時(shí)在腸神經(jīng)元和黏膜層均有表達(dá)［24］。研究發(fā)現(xiàn)，CRFR1基因敲除小鼠的內(nèi)臟高敏性降低、焦慮減輕、壓力應(yīng)答受損；此外，通過阻斷CRFR1可抑制大鼠CRF激發(fā)性排便［25］。因此，CRFR1或成為壓力誘發(fā)胃腸道功能改變（如胃排空延遲、結(jié)腸傳輸和動(dòng)力加快）的關(guān)鍵因素［26］。免疫炎性反應(yīng)方面，CRF還能激活腸道黏膜的粒細(xì)胞和MC［27］，釋放炎性遞質(zhì)。這與另一項(xiàng)研究結(jié)果相一致，即根據(jù)霍爾姆斯-拉赫壓力量表評(píng)分結(jié)果，IBS患者更易產(chǎn)生焦慮情緒，且結(jié)腸黏膜MC增多［28］。

3.2 皮質(zhì)類固醇 鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素是在應(yīng)激反應(yīng)的起始和終止中介導(dǎo)腎上腺激素和皮質(zhì)醇作用的兩種類固醇激素［29］。皮質(zhì)醇是皮質(zhì)類固醇受體的天然配體，其基線值和應(yīng)激狀態(tài)下的水平在IBS患者中均有升高［30］，這是由于HPA負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受損而出現(xiàn)持續(xù)亢進(jìn)，與之相伴出現(xiàn)的還有免疫激活及腸道局部繼發(fā)性低度炎癥。在嚙齒動(dòng)物研究中，經(jīng)鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，可減輕對(duì)杏仁核使用皮質(zhì)脂酮后引起的結(jié)腸高敏和焦慮，并改善結(jié)腸傳輸功能［31］，提示利用皮質(zhì)類固醇介導(dǎo)中樞信號(hào)可作為治療IBS腸道功能紊亂的潛在方法。

3.3 胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）攝食是IBS癥狀加重的一個(gè)誘因。以往綜述研究發(fā)現(xiàn)，可發(fā)酵的低聚糖、二糖、單糖、多元醇（FODMAPs）飲食，因其難吸收的短鏈糖類而引起IBS患者腹痛、腹脹、滲透性腹瀉癥狀出現(xiàn)或加重［6］。食物在到達(dá)胃腸道后會(huì)出現(xiàn)一項(xiàng)重要的生理反應(yīng)——腸促胰島素的分泌，如腸黏膜L細(xì)胞分泌的GLP-1。GLP-1除了能夠刺激胰腺合成與分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌和胃排空外，還能調(diào)控胃腸道細(xì)胞因子的分泌，如生長(zhǎng)抑素，從而抑制胃腸道及膽管平滑肌運(yùn)動(dòng)，減少小腸對(duì)水、電解質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收而發(fā)揮止瀉作用；以及改變中樞CRF通路，調(diào)節(jié)應(yīng)激誘發(fā)的結(jié)腸傳輸改變［32］。早有學(xué)者在利用蛋白激酶A（PKA）的激活劑毛喉素對(duì)大白鼠胰島素瘤細(xì)胞（RINm5F）上GLP-1受體的基因表達(dá)的研究中就發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A信號(hào)通路（cAMP-Protein Kinase A，cAMP-PKA）能夠調(diào)控GLP-1受體的轉(zhuǎn)錄，而cAMP-PKA的激活又受到5-HT的影響［33］；后有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過影響5-HT的合成與代謝發(fā)揮調(diào)控內(nèi)臟痛閾的作用［34］。故推測(cè)GLP-1和5-HT對(duì)IBS的調(diào)控作用存在一定的相互平衡、制約關(guān)系。由此可見，腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸神經(jīng)均能產(chǎn)生相關(guān)遞質(zhì)，進(jìn)而向鄰近細(xì)胞（胰腺）傳輸信號(hào)；或通過循環(huán)系統(tǒng)（內(nèi)分泌）進(jìn)行遠(yuǎn)程靶向調(diào)控；抑或通過內(nèi)/外源性神經(jīng)（神經(jīng)內(nèi)分泌）進(jìn)行信號(hào)傳輸。

4 免疫信號(hào)調(diào)控異常

消化道作為人體重要的免疫系統(tǒng)，其黏膜層中龐大的免疫系統(tǒng)在腦-腸互動(dòng)中的作用不可忽視，而免疫系統(tǒng)是神經(jīng)、體液因素之外能對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)與分泌等功能產(chǎn)生明顯影響的系統(tǒng)。

4.1 感染與菌群失調(diào) 目前關(guān)于IBS的病因，明確的可預(yù)測(cè)因素之一是胃腸道細(xì)菌或病毒感染史。研究表明，胃腸道感染后導(dǎo)致功能性腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍［35］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胃腸道感染后IBS患者無(wú)論黏膜還是糞便中菌群的多樣性均有所下降，多樣性降低與上皮內(nèi)增多的CD8+和CD45RA-細(xì)胞，以及醫(yī)院焦慮與抑郁量表測(cè)得的低情緒評(píng)分均顯著相關(guān)［8］。但感染與菌群失調(diào)孰因孰果尚未闡明。關(guān)于腸腔內(nèi)菌群紊亂或是IBS發(fā)病機(jī)制中與腦-腸軸信號(hào)相關(guān)的一項(xiàng)重要因素的研究逐漸增多，微生態(tài)失調(diào)可促使腸道病原體黏附于人體腸壁，使用益生菌可干預(yù)整合到腦-腸軸雙向通路上的病原體從而緩解相關(guān)癥狀［36-37］。益生菌在IBS中具有調(diào)控免疫應(yīng)答、抑制促炎性因子和維持腸道屏障完整性的作用，能引起T淋巴細(xì)胞下調(diào)和抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κ B（nuclear factor kappa B，NF-κ B），但其對(duì)癥狀的長(zhǎng)期改善效果不明顯［38］。

4.2 黏膜低度炎癥、免疫激活與腸道通透性改變 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黏膜低度炎癥可作為IBS非嚴(yán)格意義上的一項(xiàng)診斷指標(biāo)［39］。這一觀點(diǎn)在25年前就已提出，盡管大多數(shù)患者并不能找到確切誘因，然而不被察覺的感染仍極有可能引起黏膜炎癥［40］；此外，經(jīng)HPA下調(diào)模式引起的免疫系統(tǒng)反饋性應(yīng)答亦可繼發(fā)低度炎癥。黏膜炎癥的組織學(xué)證據(jù)在于，IBS患者存在免疫系統(tǒng)激活，表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜細(xì)胞因子濃度增高，以及從外周血中分離出的單核細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子釋放增多，尤其是IBS-D患者，其免疫激活具有胃腸道特異性［41］，通過微陣列分析鑒定IBS-D患者空腸黏膜體液活動(dòng)性增強(qiáng)，這與B淋巴細(xì)胞的增殖與激活以及免疫球蛋白的產(chǎn)生相關(guān)。作為神經(jīng)免疫軸的固有成分，MC在IBS患者體內(nèi)異常增多［42］，其受到內(nèi)、外源性應(yīng)激刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生脫顆粒作用而引起神經(jīng)肽SP、CGRP、5-HT等釋放，并通過HANS上調(diào)模式參與疼痛感知、認(rèn)知、情緒等病理生理過程［43］；其分泌的IL-6、IL-1β等細(xì)胞因子具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，可刺激黏膜下促分泌神經(jīng)元興奮，或?qū)е履c道收縮、吸收和/或分泌功能改變，IL-6還可減弱去甲腎上腺素釋放的突觸前抑制，從而釋放交感神經(jīng)制動(dòng)器，觸發(fā)促分泌環(huán)節(jié)。另一方面，IBS患者結(jié)直腸活檢中抗炎因子數(shù)目減少，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）。趨化因子的表達(dá)在黏膜防御中發(fā)揮重要作用，但在IBS腸黏膜活檢中IL-8、CXCL-9和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等趨化因子有所減少［44］。引起免疫功能改變的原因尚不明確，但胃腸道黏膜上皮屏障完整性損傷是一個(gè)潛在因素。通過10年以上的對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［45］，胃腸道感染后IBS患者腸道通透性增加，這部分患者中排除感染因素的個(gè)體亦表現(xiàn)出腸道通透性異常［46］，在此基礎(chǔ)上深入研究還發(fā)現(xiàn)，通透性增加與焦慮和抑郁情緒顯著相關(guān)。通過共聚焦激光顯微內(nèi)鏡觀測(cè)IBS患者回腸末端發(fā)現(xiàn)上皮組織間隙增大［47］。存在的異常改變包括緊密連結(jié)蛋白，如閉鎖連結(jié)蛋白、緊密連結(jié)蛋白-1和起連結(jié)作用的黏附分子；以及MC脫顆粒作用，通過類胰蛋白酶的釋放可引起上述蛋白在上、下消化道中的表達(dá)減少［48］。

上述提示，以寄宿于小腸的T淋巴細(xì)胞增多為主要特征的免疫激活常與腹痛（類似感染后癥狀）程度關(guān)聯(lián)緊密；而黏膜MC數(shù)目增多則與疲乏、抑郁等癥狀相關(guān)，后者可被視為在腦-腸-免疫軸中對(duì)IBS個(gè)體心理產(chǎn)生影響的一個(gè)潛在因素。

5 小結(jié)

從基于腦-腸軸的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的角度認(rèn)識(shí)IBS發(fā)病機(jī)制，為人們對(duì)本病的認(rèn)識(shí)提供了新的視野：（1）整體性理解IBS的發(fā)生：從病因的復(fù)雜性（遺傳、飲食、社會(huì)生活經(jīng)歷、外界有害誘因等），到癥狀的異質(zhì)性（胃腸道癥狀及胃腸外表現(xiàn)），到發(fā)病機(jī)制的多樣性（腦-腸互動(dòng)異常、應(yīng)激、感染、微生物群異常、細(xì)胞因子譜改變和腸道通透性增加等）；（2）指導(dǎo)IBS個(gè)體化的整體性治療：IBS傳統(tǒng)一線治療主要針對(duì)患者主訴，包括非處方藥（如纖維素類、輕瀉劑、止瀉劑、益生菌和薄荷油）及處方藥（如抗抑郁藥、解痙藥、促分泌藥、抗生素類和5-HT3受體拮抗劑），前者療效并不顯著，后者存在不同不良反應(yīng)［49］。NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)腦-腸、腸-腦功能的雙向、多維調(diào)控或能為多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的新藥開發(fā)或老藥新用予以一定啟示。同時(shí)這也提示，無(wú)論是已證實(shí)的臨床特征——IBS患者較正常人及其他胃腸道器質(zhì)性疾病患者存在更多的焦慮、抑郁、軀體化障礙，還是腦-腸互動(dòng)功能異常所表現(xiàn)出的精神、神經(jīng)因素與IBS發(fā)病之間存在的關(guān)聯(lián)性，均說(shuō)明兼顧改善腸道癥狀與情志異常是治療本病或長(zhǎng)期緩解的重點(diǎn)及難點(diǎn)。基于腦-腸軸、腦-腸互動(dòng)的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)本病的調(diào)控作用仍有空白之處，如分子、蛋白質(zhì)、基因等更微觀層面的機(jī)制如何在其中起關(guān)鍵性調(diào)控作用，以及是否存在能夠糾正這些異常的物質(zhì)或方法。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“腸易激綜合征” “腦-腸互動(dòng)” “神經(jīng)-內(nèi)分 泌 -免疫 ”“Irritable bowel syndrome”“Brain-gut interaction”“Neuro-endocrine-immune”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間：1973年1月—2018年1月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制；排除標(biāo)準(zhǔn)：非腸易激綜合征的其他功能性胃腸病。

作者貢獻(xiàn)：徐心田進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，數(shù)據(jù)/資料收集、整理，撰寫論文；徐心田、徐丹華進(jìn)行論文的修訂；陸為民負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審核，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。