Barlow 綜合征的病因及治療進(jìn)展

趙銳綜述，楊秀濱審校

Barlow 綜合征是以心臟收縮晚期雜音及非噴射性喀喇音為特點(diǎn)的臨床綜合征。具體是描述二尖瓣結(jié)構(gòu)黏液樣病變，瓣膜組織增生肥厚，導(dǎo)致二尖瓣葉在心室收縮時(shí)高于二尖瓣瓣口平面[1-2]。

1 二尖瓣脫垂與Barlow 綜合征

二尖瓣脫垂是一種較為常見的疾病，是指在心室收縮時(shí)二尖瓣瓣膜異常膨出并進(jìn)入左心房。二尖瓣脫垂可為局部病變（累及單個(gè)瓣葉或者部分瓣葉），也可以出現(xiàn)彌漫性病變（累及整個(gè)瓣膜結(jié)構(gòu)）[3]。西方國(guó)家中，退行性二尖瓣病變（DMVD）是導(dǎo)致二尖瓣脫垂行手術(shù)治療的主要原因；在發(fā)展中國(guó)家，風(fēng)濕熱則是首要原因。其他導(dǎo)致二尖瓣脫垂的原因有馬凡綜合征、心內(nèi)膜炎、急性心肌缺血、慢性缺血性心肌病和乳頭肌斷裂[4]。退行性二尖瓣病變根據(jù)臨床特點(diǎn)、影像學(xué)結(jié)果及術(shù)中表現(xiàn)分為兩種：二尖瓣膨脹［也稱為Barlow 綜合征或黏液樣病變二尖瓣脫垂(BD）］和纖維蛋白缺失?。‵ED）[5]。當(dāng)二尖瓣出現(xiàn)廣泛黏液樣病變，瓣葉冗余膨出并廣泛脫垂，則為Barlow 綜合征[3]。由此可見，Barlow綜合征為二尖瓣脫垂的一種主要形式，也稱為原發(fā)性二尖瓣脫垂、先天性二尖瓣脫垂或黏液樣病變二尖瓣脫垂。

2 病因?qū)W

Barlow 綜合征的組織表現(xiàn)為二尖瓣黏液樣病變。正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）構(gòu)成了二尖瓣的纖維骨架。瓣膜組織由3層結(jié)構(gòu)組成：心房層組織、中間的松質(zhì)層和心室面的纖維層。心房層由一層致密的彈性蛋白組成，提供瓣膜的彈性。中間層松質(zhì)由粘多糖和蛋白多糖交織成網(wǎng)狀海綿蛋白結(jié)構(gòu)，可以抵抗外層結(jié)構(gòu)給予的壓力，同時(shí)增加瓣膜的彈性，并減少瓣葉關(guān)閉時(shí)產(chǎn)生的震動(dòng)。心室面的纖維層是整個(gè)瓣膜最厚的結(jié)構(gòu)層次，主要由膠原蛋白組成，后者主要提供瓣膜的強(qiáng)度[6]。瓣葉主要由表面的內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）和瓣葉內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞（VICs）組成。VICs 是由內(nèi)皮祖細(xì)胞分化而來，被認(rèn)為是瓣葉中膠原合成和分解的主要始動(dòng)因子。靜止?fàn)顟B(tài)的VICs 是非收縮性的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，能分泌和滅活酶。靜息狀態(tài)的間質(zhì)細(xì)胞能保持基質(zhì)蛋白酶合成和分解的平衡，從而保證瓣葉的正常強(qiáng)度和功能[7]。

黏液樣病變是指瓣膜中層的海綿層膨脹，瓣葉中的膠原蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，腱索結(jié)構(gòu)異常。在整個(gè)病變中，細(xì)胞外基質(zhì)成分的調(diào)節(jié)異常起到了重要作用。發(fā)生病變時(shí)，瓣葉中的間質(zhì)細(xì)胞使肌成纖維細(xì)胞活化，而肌成纖維細(xì)胞可表達(dá)波形蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，導(dǎo)致各種蛋白水解酶的濃度增加，包括 MMPs，進(jìn)而引起彈性蛋白和膠原蛋白的分解速度超過靜息時(shí)的分解速度[8]。這些變化可能會(huì)降低二尖瓣的拉伸強(qiáng)度，在一定程度上能夠解釋Barlow 綜合征的病理改變[9]。

心臟正常發(fā)育過程中Barlow 綜合征致病的各種傳導(dǎo)通路：在正常心臟發(fā)育中，細(xì)胞外基質(zhì)區(qū)域隆起使得原始心管形成了不同的心腔，這些細(xì)胞外基質(zhì)也稱為心內(nèi)膜墊，形成了原始心臟瓣膜[10]。而心內(nèi)膜墊中的心內(nèi)膜細(xì)胞與心肌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分由轉(zhuǎn)化因子（TGF）-β 家族介導(dǎo)，包括VECs 向VICs 轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化也被稱為內(nèi)皮細(xì)胞VICs 化。這些間充質(zhì)細(xì)胞遷移到心內(nèi)膜墊中并分化為心臟瓣膜的纖維組織。

在心臟瓣膜的形成中，有幾組基因起到了至關(guān)重要的作用，包括鈣調(diào)磷酸酶、Wnt/β-catenin 信號(hào)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子4（FGF-4）、同源框基因Sox4 和TGF-β 家族等。只要這些基因和信號(hào)通路中一個(gè)出現(xiàn)異常，瓣膜即可發(fā)生黏液樣病變及機(jī)械強(qiáng)度降低[7]。黏液樣病變是一種結(jié)締組織的基因異常病變，為常染色體顯性遺傳，受性別和年齡影響。目前研究認(rèn)為該病變與3 個(gè)獨(dú)立基因位點(diǎn)有關(guān)，分別是黏液樣MVP1 型（MMVP1），位于染色體16p11.2-p12.1[11]；黏液樣MVP2 型（MMVP2），位于染色體11p15.4[12]；黏液樣MVP3 型（MMVP3），位于染色體13q31.3-q32.1[13]。

3 治療

在2017 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）瓣膜疾病管理指南中，將二尖瓣反流疾病分為重度二尖瓣反流與進(jìn)展期二尖瓣反流。根據(jù)指南，目前只有兩種情況需要定期觀察，除此之外均需要手術(shù)。一種是患者目前無癥狀且手術(shù)成功率低于95%，死亡率大于1%的重度二尖瓣反流患者，另一種則為進(jìn)展期二尖瓣反流[14]。在手術(shù)治療方案中，有二尖瓣修復(fù)術(shù)及二尖瓣置換術(shù)。

二尖瓣修復(fù)手術(shù)在必要時(shí)剪去脫垂的節(jié)段，應(yīng)用人工腱索或者對(duì)乳頭肌重新定位。為了改善瓣葉功能及活動(dòng)度，則剪去瓣葉、腱索鈣化及融合的部分。對(duì)于擴(kuò)張的瓣環(huán)，可以應(yīng)用瓣環(huán)成形術(shù)及瓣環(huán)折疊術(shù)[15]。

二尖瓣修復(fù)手術(shù)可以行全切口或者小切口胸骨切開術(shù)，在手術(shù)過程中可使用局部低溫體外循環(huán)保護(hù)心肌。暴露二尖瓣后確定功能異常的區(qū)域，評(píng)估瓣葉、瓣環(huán)、乳頭肌及腱索的大小。如果發(fā)現(xiàn)鈣化部位，沿著瓣環(huán)除去鈣化部位。切除引起脫垂的后葉部分組織，通常都在后葉的P2 節(jié)段。呈方形完全剪去P2 段并將P1 及P3 部分連接在一起。而后縮小后葉瓣環(huán)、縮短腱索并安裝人工腱索及成形環(huán)[16]。然后再處理脫垂部分的二尖瓣前葉。而在實(shí)際操作中，國(guó)內(nèi)Barlow 綜合征患者的二尖瓣后葉通常為不規(guī)則形狀，在處理這一類患者時(shí)，首先明確瓣膜脫垂的部位，切除2～3 個(gè)脫垂的節(jié)段，再進(jìn)行縫合?；颊咭部梢酝瑫r(shí)進(jìn)行一些其他手術(shù)，術(shù)中也可以行經(jīng)食管超聲幫助評(píng)估二尖瓣功能[17]。無論二尖瓣后葉脫垂程度如何，大部分患者行二尖瓣修復(fù)手術(shù)也是有效的，二尖瓣前葉脫垂通常行二尖瓣置換手術(shù)。但一些研究也認(rèn)為，Barlow 綜合征出現(xiàn)前葉或者雙葉脫垂也可以行二尖瓣修復(fù)手術(shù)[18]。潘世偉等[19]提出二尖瓣折疊成形術(shù)，將牽引線縫在斷裂或脫垂瓣葉兩端游離緣，通過加壓試驗(yàn)，如果證實(shí)無二尖瓣反流， 則將該牽引縫線打緊，再用其他縫線將殘余的瓣葉緣裂隙閉合。 如果加壓試驗(yàn)仍有反流，則將牽引線拆除，并重新定位。此種方法自然瓣葉和瓣環(huán)組織的完整性未遭到破壞，近期成形效果滿意，但還需要進(jìn)一步了解該成形方法的遠(yuǎn)期效果。

Barlow 綜合征行修復(fù)手術(shù)的挑戰(zhàn)在于術(shù)后出現(xiàn)二尖瓣前葉收縮期前移（SAM）。造成這種狀況的原因主要是留下的后葉位置過高，取代二尖瓣前葉進(jìn)入左心室流出道，或者是成形環(huán)的面積小于二尖瓣前葉的面積，使得多余的瓣膜組織進(jìn)入流出道。合適的成形環(huán)尺寸有助于減少術(shù)后（二尖瓣前葉）SAM 現(xiàn)象的發(fā)生。國(guó)外一些報(bào)道認(rèn)為，Barlow 綜合征患者的瓣環(huán)較大，成形環(huán)尺寸應(yīng)該選用36～40 mm[20]，而依照國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)來看，國(guó)內(nèi)患者一般采用大于34 mm 的成形環(huán)。其他減少SAM 現(xiàn)象的措施包括：降低二尖瓣前葉高度，進(jìn)行緣對(duì)緣修復(fù)手術(shù)（edge-to-edge）等。

總體看，Barlow 綜合征患者行二尖瓣修復(fù)手術(shù)的十年生存率很高，但是隨著時(shí)間增加，生存率逐漸降低。十年生存率為80.1%，而無再次手術(shù)率為94.4%，但20 年生存率僅為30%[21]。對(duì)于所有的Barlow 綜合征的患者，因?yàn)槎獍晷迯?fù)手術(shù)效果良好，二尖瓣瓣膜置換術(shù)則為替換方案。二尖瓣置換術(shù)的圍術(shù)期死亡率為2.1%，二尖瓣修復(fù)手術(shù)則只有0.26%。二尖瓣置換術(shù)的5 年、10 年、15 年生存率分別為80%、60%及44%，而修復(fù)手術(shù)則為95%、87%、68%。而兩者的無再次手術(shù)率則大致相同（5年，置換術(shù)為95%，修復(fù)術(shù)為94%）[22]。一些合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的二尖瓣退行性變的患者，二尖瓣修復(fù)手術(shù)則更有優(yōu)勢(shì)[23]。

目前來看，Barlow 綜合征的病因?qū)W取得了一定的進(jìn)展，所以在病因?qū)W治療上也出現(xiàn)的一定可能性。有研究表明[24]，瓣膜黏液樣病變中透明質(zhì)酸受體表達(dá)下降，通過改變透明質(zhì)酸代謝可能會(huì)從病因?qū)W治療Barlow 綜合征。近年來隨著導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)（TMVI）也取得了一定成就，但是針對(duì)Barlow 綜合征的正式研究尚少有出現(xiàn)[25]。MitraClip 技術(shù)是將患者病變的前后葉瓣膜進(jìn)行縫合來減少二尖瓣的反流，通過穿房間隔的指引導(dǎo)管運(yùn)送，由輸送導(dǎo)管送達(dá)目標(biāo)位置后，于收縮期抓取二尖瓣的前后葉使之閉合。也有研究表明，MitraClip 技術(shù)在老年退行性二尖瓣病變患者中取得了一定進(jìn)展[26]，但由于Barlow 綜合征患者相對(duì)年輕，MitraClip 在2014 年ACC/AHA 指南推薦用于合并嚴(yán)重疾病不能耐受外科手術(shù)的患者。該技術(shù)對(duì)Barolow綜合征的治療效果仍不明確。

4 總結(jié)及展望

Barlow 綜合征是一種因基因異常引起的二尖瓣瓣膜疾病，實(shí)質(zhì)為二尖瓣發(fā)生黏液樣病變，具體表現(xiàn)為二尖瓣瓣葉組織廣泛冗余，進(jìn)而引起二尖瓣反流。目前的治療方式以手術(shù)為主，而主要的手術(shù)方式為二尖瓣修復(fù)手術(shù)。