“一站式”雜交冠狀動脈血運重建術(shù)中替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板治療的有效性及安全性比較

張倩，許海燕，呂峰，張文佳，趙振華，吳永健

冠狀動脈旁路移植術(shù)與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠狀動脈多支病變的經(jīng)典治療方式?！耙徽臼健彪s交冠狀動脈血運重建術(shù)（HCR）結(jié)合了內(nèi)、外科血運重建治療的優(yōu)勢，采用微創(chuàng)冠狀動脈旁路移植術(shù)（MIDCAB）吻合左乳內(nèi)動脈（LIMA）至左前降支（LAD），非LAD 病變進行介入治療。即減少了外科損傷又提高了遠(yuǎn)期生存率，降低了心血管不良事件[1-3]。然而，“一站式”HCR 治療面臨的一個關(guān)鍵問題是如何平衡外科手術(shù)出血與支架血栓風(fēng)險。目前，“一站式”HCR 手術(shù)中最優(yōu)化的抗血小板治療方式尚不明確。本研究旨在比較 “一站式”HCR 術(shù)中應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷的抗血小板療效及安全性。以期優(yōu)化“一站式”HCR 術(shù)中抗血小板藥物的應(yīng)用。

1 資料與方法

研究對象：2015 年6 月至2016 年12 月隨機入選60 例擬于我院行“一站式”HCR 的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～80 歲；（2）患者有意向接受“一站式”HCR 并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈多支病變LAD 不宜行PCI（如慢性閉塞病變、極度扭曲、嚴(yán)重彌漫病變），無保護的左主干病變，并且非LAD 病變技術(shù)上適合應(yīng)用藥物洗脫支架（DES）進行PCI；（3）患者為行傳統(tǒng)冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的高?；颊撸加胁灰诵袀鹘y(tǒng)CABG 的器官功能障礙，或有不宜行傳統(tǒng)CABG的其他情況如主動脈近段嚴(yán)重鈣化、缺乏合適的橋血管移植物來源。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查提示左鎖骨下動脈狹窄或LIMA 狹窄，需同期進行其他心臟手術(shù)，非LAD 病變不適宜行PCI。嚴(yán)重凝血功能障礙、血細(xì)胞減少及其他重要臟器（腦、肝、肺、腎）功能不全患者。入選患者在手術(shù)中經(jīng)冠狀動脈造影證實LIMA 橋血管通暢關(guān)胸后，隨機按1：1 的比例分配至替格瑞洛組（n=30）及氯吡格雷組（n=30）。

研究方法：本研究采取前瞻性開放標(biāo)簽隨機研究設(shè)計，入選60 例擬行“一站式”HCR 的患者，術(shù)前均長期服用阿司匹林100 mg，每日1 次。氯吡格雷組給予氯吡格雷（300 mg 負(fù)荷，隨后75 mg 每日1 次，替格瑞洛組給予替格瑞洛（90 mg 首次服用，隨后90 mg 每日2 次）。應(yīng)用VerifyNow P2Y12測量經(jīng)胃管給予首劑研究藥物后0.5 h、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h的血小板反應(yīng)單位（PRU）值。記錄兩組患者術(shù)后24 h及72 h胸腔引流量、圍術(shù)期的血制品使用及出血事件。術(shù)后隨訪3 個月，記錄隨訪中發(fā)生的主要不良心腦血管事件（MACCE），包括死亡、心肌梗死、腦血管事件和目標(biāo)血管再血管化。

手術(shù)方法：“一站式”HCR 的常規(guī)抗栓策略已在我院既往系列論著中報道[4]。手術(shù)在雜交手術(shù)室進行，靜脈內(nèi)使用肝素100～200 IU/kg，保持激活凝血時間（ACT）在250～300 s。經(jīng)胸骨下端小切口直視下游離LIMA 備用，常溫不停跳下完成LAD 吻合。術(shù)畢魚精蛋白中和肝素，常規(guī)止血關(guān)胸。經(jīng)皮穿刺右股動脈，由介入醫(yī)師造影評估LIMA 至LAD 旁路質(zhì)量，證實通暢后經(jīng)胃管給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg 或給予替格瑞洛90 mg 后對非LAD 病變行PCI，由介入醫(yī)師選擇適宜支架。術(shù)前持續(xù)服用阿司匹林100 mg/d 至手術(shù)當(dāng)日，停用氯吡格雷至少7 天。

VerifyNow P2Y12檢驗及閾值：應(yīng)用2 ml 真空采血管采集靜脈血，按照說明書應(yīng)用VerifyNow P2Y12系統(tǒng)（Accumetrics Inc., San Diego, California）分析血樣。記錄血小板活化單元（PRU）。按照既往研究定義PRU＞235 為缺血風(fēng)險增加閾值[5]。

出血定義（PLATO 標(biāo)準(zhǔn)）[6]：（1）致命或威脅生命的出血：致命出血、心包內(nèi)出血心包填塞、顱內(nèi)出血、嚴(yán)重低血壓、因出血所致低血容量性休克需要血管活性藥物或外科干預(yù)、血紅蛋白下降超過5.0 g/L 或更多（矯正了紅細(xì)胞輸注后）、需要輸注4 IU 或以上紅細(xì)胞。（2）其他主要出血：引起臨床明顯的功能障礙或出血導(dǎo)致血紅蛋白下降至少3.0 g/L 但小于5.0 g/L，需要輸注2～3 IU 紅細(xì)胞。（3）次要出血定義為：任何需要醫(yī)療干預(yù)的出血事件，但是未達到主要出血標(biāo)準(zhǔn)。（4）自發(fā)性出血：無需醫(yī)療干預(yù)的出血。

統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)型變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用百分比（率）表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料特征（表1）

2015 年6 月至2016 年12 月，64 例患者在我中心完成冠狀動脈造影，經(jīng)心內(nèi)科及心外科醫(yī)生共同評估臨床情況及冠狀動脈解剖情況適合HCR 的患者進入篩選。其中62 例患者簽署研究知情同意書。2 例患者拒絕簽署知情同意書加入研究。1 例患者超過入選標(biāo)準(zhǔn)年齡上限。1 例篩選患者LIMA-LAD 旁路搭建不成功，轉(zhuǎn)體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)未入組。共入組60 例患者并參與隨機，按1：1 比例隨機分至替格瑞洛組（n=30）及氯吡格雷組（n=30），其中59 例患者完成3 個月隨訪?；颊咂骄挲g為（58.35±8.93）歲，其中男性49 例（81.7%），兩組患者的基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表1 患者基線資料情況

表1 患者基線資料情況

注：BMI：體重指數(shù)； COPD：慢性阻塞性肺??；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)； PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。*：替格瑞洛組與氯吡格雷組比較

項目 全部患者 (n=60) 替格瑞洛組 (n=30) 氯吡格雷組 (n=30) P 值*年齡 (歲) 58.35±8.93 59.03±8.83 57.67±9.26 0.561男性[例 (%)]49 (81.7) 24 (80.0) 25 (83.3) 1.000 BMI (kg/m2) 24.85±3.11 24.80±2.61 24.90±3.59 0.903吸煙史[例 (%)]43 (71.7) 20 (66.7) 23 (76.7) 0.567高血壓[例 (%)]25 (41.7) 11 (36.7) 14 (46.7) 0.432高脂血癥[例 (%)]47 (78.3) 21 (70) 26 (86.7) 0.117糖尿病[例 (%)]18 (30.0) 6 (20.0) 12 (40.0) 0.091既往腦血管病[例 (%)]7 (11.7) 3 (10.0) 4 (13.3) 1.000 COPD[例 (%)]1 (1.7) 1 (3.3) 0 (0.0) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]19 (31.7) 7 (23.3) 12 (40.0) 0.267 LVEF (%) 62.17±6.45 63.18±5.51 61.15±7.21 0.226既往PCI[例 (%)]19 (31.7) 7 (23.3) 12 (40.0) 0.165血肌酐 (μmol/L) 82.62±15.38 82.68±18.15 852.56±12.33 0.975病變血管 (支) 2.58±0.50 2.67±0.48 2.5±0.51 0.197支架置入 (枚) 1.45±0.60 1.2225±0.63 1.4±0.56 0.519總支架長度 (mm) 32.33±19.33 36.63±22.70 28.03±14.38 0.085

2.2 VerifyNow P2Y12 分析測量結(jié)果（圖1）

VerifyNow P2Y12分析測量結(jié)果提示，給予首劑研究藥物后2 h，替格瑞洛即表現(xiàn)了比氯吡格雷更強的血小板抑制效果（替格瑞洛組PRU：271±51.575 vs 氯 吡 格 雷 組PRU： 313.17±61.161，P=0.008）。但在首劑研究藥物后6 h 替格瑞洛組才達到適宜的PRU 水平（PRU＜235）（替格瑞洛組PRU：215.93± 57.503 vs 氯吡格雷組PRU： 291.50.17±56.187，P＜0.001），而氯吡格雷組在術(shù)后12 h（替格瑞洛 組PRU：196.93±80.086 vs 氯 吡 格 雷 組PRU：295.41±62.779，P＜0.001）及24 h PRU 值仍高于235（替格瑞洛組PRU：121.10±75.547 vs 氯吡格雷組PRU：284.32±66.995，P＜0.001）。兩組PRU 均值變化輪廓圖見圖1。本研究中氯吡格雷組僅1 例患者術(shù)前氯吡格雷代謝基因型檢測為慢代謝型，該例患者術(shù)后PRU 值較本組其他患者并無明顯增高，不足以顯著影響氯吡格雷組術(shù)后PRU 值的平均水平。

圖1 替格瑞洛組和氯吡格雷組的血小板活化單元均值變化輪廓圖

2.3 胸腔引流量及不良事件結(jié)果

氯吡格雷組有1 例患者因心肌梗死死亡，兩組在隨訪過程中，均無再次血運重建，支架血栓，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。兩組輸血、因出血二次開胸、主要及次要出血事件差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。兩組患者手術(shù)后24 h 的胸腔引流量[替格瑞洛組535.0（345.0，902.5）ml vs 氯 吡 格 雷 組400.0（337.5，567.5）ml，P=0.131]及72 h 的胸腔引流量[替格瑞洛組680.0（442.5，1 060.0）ml vs 氯吡格雷組575.0（467.5，710.0）ml，P=0.264]差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 替格瑞洛組和氯吡格雷組的輸血及主要次要出血事件比較

3 討論

本研究證實了在“一站式”HCR 的患者中，替格瑞洛確實表現(xiàn)出了比氯吡格雷更強的抗血小板效果，而同時術(shù)后胸腔引流量、主要及次要出血事件，隨訪中的MACCE 較氯吡格雷組均無明顯差異。在“一站式”HCR 中替格瑞洛有可能作為有效安全應(yīng)用的抗血小板藥物。

“一站式”HCR 充分發(fā)揮了冠狀動脈旁路移植術(shù)與PCI 各自血運重建的優(yōu)勢，在符合適應(yīng)癥的冠狀動脈多支病變患者中是一種安全、可靠、可行的替代治療方式?？寡“逯委焼栴}是“一站式”HCR中的關(guān)鍵問題。在完成LIMA-LAD 旁路之前給予氯吡格雷一旦旁路出現(xiàn)問題需要轉(zhuǎn)體外循環(huán)下的旁路移植術(shù)治療會增加出血風(fēng)險，而氯吡格雷即使在非外科手術(shù)患者中也需要4～24 h 才能達到最大的血小板抑制時間[7-8]，在PCI 完成后給藥可能推遲了抗血小板藥物的作用時間。本研究選擇的對照組為目前比較公認(rèn)的更趨于合理的“一站式”HCR 抗血小板給藥方式，即術(shù)前不停用阿司匹林，在LIMA-LAD旁路完成證實通暢關(guān)胸后，PCI 實施前給予氯吡格雷300 mg 負(fù)荷[1]。并在研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛從給藥后第2 個小時起即表現(xiàn)出了比氯吡格雷更強的血小板抑制效果。

雖然在研究中替格瑞洛在給藥后第2 小時起即表現(xiàn)了比氯吡格雷更強的抗血小板作用，但我們發(fā)現(xiàn)在首劑研究藥物后6 h 替格瑞洛組才達到適宜的PRU 水平（PRU＜235），這和我們熟知的替格瑞洛的起效時間相比是明顯推遲的[5]，即使是首劑90 mg 的替格瑞洛[9]。我們推測，這與在手術(shù)麻醉狀態(tài)下血小板和整個凝血系統(tǒng)更廣泛激活有關(guān)，這一過程要持續(xù)數(shù)天，推遲了抗血小板藥物的起效時間[10]。這也解釋了為什么在本研究中氯吡格雷組在術(shù)后24 h PRU 平均值仍高于235。且在本研究中氯吡格雷組僅1 例術(shù)前氯吡格雷代謝基因型檢測為慢代謝型，該例患者術(shù)后PRU 值較本組其他患者并無明顯增高，不足以顯著影響氯吡格雷組術(shù)后PRU 值的平均水平。

雖然研究樣本量較小，但是在研究中替格瑞洛和氯吡格雷兩組術(shù)后胸腔引流量，主要及次要出血事件，隨訪中的MACCE 發(fā)生率均無明顯差異。而且值得注意的是雖然替格瑞洛組和氯吡格雷組的胸腔引流量統(tǒng)計學(xué)上沒有明顯差異，但是替格瑞洛組胸腔引流量仍有增多的趨勢。當(dāng)然因為樣本量的限制，需要更大的樣本量的研究來證實替格瑞洛在“一站式”HCR 中應(yīng)用的安全性。本研究之所以首劑僅給予替格瑞洛90 mg亦考慮到其可能潛在的出血風(fēng)險[6]，及既往研究已經(jīng)證實替格瑞洛即使首劑90 mg 抗血小板效果也強于氯吡格雷300 mg 負(fù)荷[9]。

研究的不足之處，（1）本研究為單中心開放標(biāo)簽隨機對照研究，樣本量較小，還需要更大規(guī)模的隨機對照研究來證實我們的發(fā)現(xiàn)。（2）本研究的隨訪時間只有三個月，應(yīng)該延長隨訪時間觀察MACCE 及支架內(nèi)血栓的發(fā)生。（3）雖然VerifyNow P2Y12分析測量系統(tǒng)已被證實并被廣泛應(yīng)用于評價血小板聚集水平及抗血小板藥物的有效性，但是它只檢測了血小板活化形成血栓過程中的血小板聚集過程，只反映了血小板功能的一個方面，還需要其他進一步的檢測來明確整個HCR 圍術(shù)期血小板活化的過程及抗血小板藥物效力的發(fā)揮。