住院期間完全血運(yùn)重建與僅罪犯血管血運(yùn)重建對(duì)ST 段抬高型心肌梗死合并多支血管病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

劉宇，王樂(lè)豐，杜勝利，楊新春，盧長(zhǎng)林，李奎寶，王紅石，徐立，李惟銘，倪祝華，夏昆，張大鵬，遲永輝，何冀芳，孫昊，郭宗生，張智勇，王洪江，姜鋒

當(dāng)今，急性心肌梗死是威脅人類(lèi)健康和致死的重大疾病。急性ST 段抬高型心肌梗死( STEMI)表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈急性閉塞和心肌缺血壞死，死亡風(fēng)險(xiǎn)高。盡快實(shí)施急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）開(kāi)通罪犯血管，實(shí)現(xiàn)罪犯血管再灌注，能夠縮小梗死面積，可降低死亡率。但30%～60%的STEMI 患者存在多支血管病變[1]，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[2-4]。對(duì)于已實(shí)施急診PCI 的患者，罪犯血管在住院期間是否需要血運(yùn)重建，目前仍然存在爭(zhēng)議。本研究的目的旨在比較住院期間擇期PCI 部分血運(yùn)重建和完全血運(yùn)重建治療STEMI 合并多支冠狀動(dòng)脈病變患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

研究對(duì)象：回顧性分析2008 年1 月至2011 年7 月發(fā)病12 h 內(nèi)到達(dá)北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心并接受急診PCI 的662 例合并多支冠狀動(dòng)脈病變的STEMI患者，診斷按照歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2007 年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀、心電圖變化和生化標(biāo)記物升高進(jìn)行確診[5]。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸痛持續(xù)發(fā)作大于30 min，發(fā)病12 h 之內(nèi)。入院后心電圖相鄰兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，或新出現(xiàn)的左束支阻滯。心肌酶顯著升高大于正常值上限3 倍以上。（2）符合急診冠狀動(dòng)脈造影指征，無(wú)禁忌證，行急診冠狀動(dòng)脈造影且成功干預(yù)罪犯血管，置入冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架后心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)≥3級(jí)。（3）冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示兩支或以上心外膜冠狀動(dòng)脈或其重要分支直徑狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）造影劑或者抗栓藥物過(guò)敏。（2）急診經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）結(jié)合藥物治療，罪犯病變PCI干預(yù)后未恢復(fù)TIMI3 級(jí)血流。（3）預(yù)計(jì)完全血運(yùn)重建置入支架≥5 枚,符合冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)指征；（4）心原性休克。（5）入院時(shí)合并惡性腫瘤，影響預(yù)期壽命者。（6）人工心臟瓣膜置換術(shù)后。（7）冠狀動(dòng)脈置入金屬裸支架。最終納入592 例患者。

治療方法：所有患者造影前給予阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg 或600 mg 頓服。使用5F或6F 導(dǎo)管行急診冠狀動(dòng)脈造影，經(jīng)橈動(dòng)脈（538/592，90.9%）或股動(dòng)脈（54/592，9.1%）入路。對(duì)罪犯血管行PTCA 后置入支架，恢復(fù)TIMI3 級(jí)血流。

SYNTAX 評(píng)分：罪犯血管成功恢復(fù)TIMI3 級(jí)血流后根據(jù)患者臨床資料及冠狀動(dòng)脈造影解剖學(xué)特征，進(jìn)行SYNTAX 評(píng)分。SYNTAX 具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)類(lèi)型、病變數(shù)、累及節(jié)段和病變特征(完全閉塞、三分叉、分叉、主動(dòng)脈-開(kāi)口病變、嚴(yán)重迂曲、病變長(zhǎng)度＞20 mm、嚴(yán)重鈣化、血栓、彌漫/小血管病變)。對(duì)每一病變進(jìn)行評(píng)分后的總分值即為SYNTAX 積分[6]。

非罪犯血管再次PCI 干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈SYNTAX 系統(tǒng)中1、2、3、6、7、11、13 段的病變，狹窄程度＞70%，直徑≥2.5 mm。（2）冠狀動(dòng)脈SYNTAX 評(píng)分系統(tǒng)中9、10、12、14、15 段的病變，狹窄程度≥80%，直徑＞2.5 mm，長(zhǎng)度≥50 mm。再次PCI 干預(yù)時(shí)機(jī)，由北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心多名有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)師決定。

分組：非罪犯冠狀動(dòng)脈病變達(dá)到PCI 干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)者,于急診PCI 同次住院期間擇期干預(yù)，為完全血運(yùn)重建組（CR 組，n=341）。住院期間僅干預(yù)罪犯血管，為部分血運(yùn)重建組（IRA-only 組，n=251）。自住院開(kāi)始，兩組患者均給予阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，至少12 個(gè)月。兩組患者出院時(shí)評(píng)價(jià)血壓及心率，口服β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）以及他汀類(lèi)藥物，如無(wú)禁忌證，接受長(zhǎng)期治療。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為主要不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。

隨訪：隨訪截止日期為2018 年1 月，兩組患者完成各自計(jì)劃血運(yùn)重建后開(kāi)始隨訪7～10 年。住院期間事件以及再住院期間事件隨訪采用病案分析方法。出院后采用門(mén)診隨訪以及電話隨訪。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 19.0 軟件分析。計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier 及Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析和生存率的比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CR 組與IRA-only 組患者的基線資料比較（表1）

兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、陳舊心肌梗死比例、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%比例、SYNTAX 積分評(píng)分、門(mén)-球囊時(shí)間相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。CR 組平均住院天數(shù)多于IRA-only 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（10.1±5.0）d vs （7.4±5.8）d，P=0.08]。CR組平均延遲（5.2±2.2）d，進(jìn)行非罪犯血管血運(yùn)重建；平均每例觀察對(duì)象置入支架多于IRA-only 組[（2.33±0.58）枚 vs （1.33±0.53）枚，P=0.04]。

表1 CR 組與IRA-only 組患者的基線資料比較[例（%）]

2.2 住院期間和10 年隨訪結(jié)果（表2，圖1）

CR 組和IRA-only 組手術(shù)即刻成功率均為100%，無(wú)術(shù)中死亡。住院期間，CR 組死亡7 例，其中2 例死于心臟破裂，2 例死于左心衰竭、3 例死于肺部感染合并多器官衰竭；IRA-only 組死亡2 例，1 例死于肺部感染合并特發(fā)性血小板減少性紫癜，1 例死于腦出血合并多器官衰竭。住院期間CR 組和IRA-only 組腦卒中發(fā)生率相似，MACCE 相似（3.5% vs 2.8%，P=0.39）。

隨訪7～10 年，平均隨訪（105.0±13.6）個(gè)月。CR 組失訪10 例（2.9%），IRA-only 組失訪5 例（2%）。隨訪期間，CR 組死亡3 例，分別于術(shù)后2 個(gè)月、9個(gè)月、25 個(gè)月死于心力衰竭；術(shù)后3～96 個(gè)月（平均47.5 個(gè)月）再發(fā)心肌梗死15 例，其中11 例既往非罪犯血管為新發(fā)罪犯血管；13 例腦卒中，12 例缺血型，1 例為出血型，發(fā)生于術(shù)后9 年。IRA-only 組新增1 例死亡，死于肺癌；于術(shù)后25～42 個(gè)月（平均38 個(gè)月）再發(fā)心肌梗死8 例，1 例既往非罪犯血管為新發(fā)罪犯血管。CR 組49 例再次血運(yùn)重建，其中罪犯血管再次PCI 27 例，非罪犯血管再次PCI 19例，行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）4 例；IRA-only組53 例再次血運(yùn)重建，其中罪犯血管再次PCI 15 例，非罪犯血管再次PCI 36 例，行CABG 2 例。

表2 CR 組與IRA-only 組患者住院期間和10 年隨訪結(jié)果[例（%）]

圖1 急性ST 段抬高型心肌梗死合并多支血管病變完全血運(yùn)重建組（CR 組）與僅罪犯血管干預(yù)組（IRA-only 組）10 年主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較

COX 多因素回歸分析顯示，IRA-only 組再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CR 組（21.5% vs 14.8%，OR=1.48，95% CI：1.01～2.18，P=0.04），主 要 表 現(xiàn)在非罪犯血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)顯著較高（14.6%vs 5.7%，OR=2.69, 95% CI：1.54～4.69，P＜0.001），罪犯血管再次血運(yùn)重建率兩組相似（6.1% vs 8.2%，OR=0.73，95% CI：0.38～1.38，P=0.35）。主要不良心腦血管事件兩組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.2% vs 26.0%，OR=1.22，95%CI：0.86～1.71，P=0.26）。

3 討論

急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的危重癥，其中合并兩支以上心外膜冠狀動(dòng)脈顯著狹窄的患者較單支血管病變者死亡率更高，是預(yù)測(cè)患者死亡與再次心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。APEXAMI 研究顯示，急性心肌梗死單支病變和多支病變90 天的死亡率分別為3.1%和6.3%[7]。多支病變患者心肌缺血范圍增大，部分患者需要多支血管血運(yùn)重建。STEMI 患者實(shí)施直接PCI 開(kāi)通罪犯血管，盡快實(shí)現(xiàn)罪犯血管再灌注，能夠縮小心肌梗死面積，穩(wěn)定全身血流動(dòng)力學(xué)狀況，降低死亡率。然而對(duì)于非罪犯血管的處理，目前仍然存在爭(zhēng)議。在心肌梗死急性期，復(fù)雜PCI 存在因造影劑用量大而導(dǎo)致腎功能受損風(fēng)險(xiǎn)加大，置入支架數(shù)目多增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，抗凝治療不充分使得支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高等不利因素。早期研究顯示，急診PCI 同期干預(yù)非罪犯血管增加不良事件發(fā)生率。例如，紐約PCI 報(bào)告系統(tǒng)回顧性分析2003～2006 年期間，合并多支病變的STEMI 患者3 521 例。所有患者行急診PCI 干預(yù)罪犯血管，其中259 例于同次住院期間干預(yù)非罪犯血管。結(jié)果顯示，完全血運(yùn)重建的患者住院死亡率明顯高于僅干預(yù)罪犯血管的患者[8]。該研究提示，住院期內(nèi)實(shí)施完全血運(yùn)重建增加STEMI 患者的院內(nèi)死亡率。急性心肌梗死合并多支血管病變，哪些非罪犯血管需要血運(yùn)重建？何時(shí)為干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)？目前國(guó)內(nèi)外指南并未推薦最優(yōu)化治療方案。2014 年之前中國(guó)指南以及歐美指南[9-13]均明確指出，除非患者存在心原性休克或嚴(yán)重的電不穩(wěn)定，急診PCI僅處理梗死相關(guān)動(dòng)脈，不建議同時(shí)處理非罪犯血管。

然 而，2013 年 發(fā) 表 的PRAMI 研 究 顯 示，STEMI 患者急診過(guò)程中同時(shí)處理狹窄程度大于50%的非罪犯血管，相較僅干預(yù)罪犯血管的患者，明顯降低患者23 個(gè)月不良終點(diǎn)事件[14]。2015 年發(fā)表的CvLPRIT 研究[15]，目的與方法與PRAMI 研究相似，對(duì)合并多支血管病變的STEMI 患者，急診PCI 過(guò)程中或于出院前處理狹窄程度大于50%的非罪犯血管，實(shí)現(xiàn)完全血運(yùn)重建。結(jié)果顯示，相較僅干預(yù)罪犯血管的患者，顯著降低了12 個(gè)月不良終點(diǎn)事件的發(fā)生率。DANAMI-3 PRIMULTI[16]研究與前述試驗(yàn)方案和目的相似，不同之處在于應(yīng)用血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）指導(dǎo)非罪犯血管是否血運(yùn)重建，結(jié)果均顯示CR 組的重復(fù)血運(yùn)重建率較低，死亡和再發(fā)心肌梗死發(fā)生率沒(méi)有下降。PRAMI 等前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯著不同于既往研究，支持在急診PCI 期間同期干預(yù)存在嚴(yán)重狹窄的非罪犯血管。

本研究屬于回顧性分析，STEMI 患者在急診PCI 期間，所有患者僅處理罪犯血管，與當(dāng)時(shí)ESC、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/AHA 推薦的指南相符[17-19]。住院期間分期完成非罪犯血管血運(yùn)重建。結(jié)果顯示，對(duì)急性心肌梗死合并多支血管病變PCI完全血運(yùn)重建與僅罪犯血管血運(yùn)重建，住院期間死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中在內(nèi)的MACCE 沒(méi)有區(qū)別，即不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨訪10 年，主要心腦血管不良事件也沒(méi)有區(qū)別。但是遠(yuǎn)期比較，僅干預(yù)罪犯血管的患者再次血運(yùn)重建率明顯高于完全血運(yùn)重建的患者。分層分析顯示，罪犯血管的再次干預(yù)率兩組相當(dāng)，但非罪犯血管的再次干預(yù)率顯著增高。提示狹窄程度50%～70%的非罪犯病變，是導(dǎo)致再次干預(yù)的主要原因。原病變隨時(shí)間延長(zhǎng)狹窄程度加重，成為導(dǎo)致心肌梗死和心絞痛的新的罪犯血管，仍存在較高的遠(yuǎn)期再次血運(yùn)重建需要。

本隊(duì)列研究結(jié)果與PRAMI、 Cvlprit 以 及DANAMI-3 PRIMULTI 結(jié)果相似，同時(shí)處理罪犯血管降低了遠(yuǎn)期再次血運(yùn)重建率，但是全因死亡率和非致死性心肌梗死的發(fā)生率沒(méi)有變化。

上述試驗(yàn)以及本研究提示，合并多支病變的急性心肌梗死急診PCI 時(shí)同時(shí)干預(yù)非罪犯血管能夠減少遠(yuǎn)期再次侵入式干預(yù)的需求，但是增加住院費(fèi)用，造影劑用量的同時(shí)，不能降低心肌梗死的死亡率。所以，對(duì)于非罪犯血管干預(yù)與否和時(shí)機(jī)，應(yīng)該根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和心肌缺血與否，做出使患者獲益最大化的個(gè)體化治療策略。

本研究為回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究。因?yàn)槊坷颊叩呐R床條件不同，臨床治療策略的選擇主要根據(jù)現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南結(jié)合患者的具體情況而定。對(duì)于非罪犯血管，如果采用FFR、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)進(jìn)行心肌缺血功能性評(píng)估，結(jié)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層掃描決定是否進(jìn)一步血運(yùn)重建，能夠增加治療決策的客觀合理性。