中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)的思路與關(guān)鍵

張曉雨++王燕平++林麗開(kāi)++商洪才++王永炎

[摘要]中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的重要代表，已成為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的一部分。該文從當(dāng)前中藥注射劑市場(chǎng)核心競(jìng)爭(zhēng)力不足、研發(fā)生產(chǎn)水平不高、藥品質(zhì)量與安全性差等制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸問(wèn)題出發(fā)，指出需要對(duì)上市后中藥注射劑進(jìn)行整體性再評(píng)價(jià)，乃至二次開(kāi)發(fā)。當(dāng)前形勢(shì)下，以具有良好臨床基礎(chǔ)、市場(chǎng)基礎(chǔ)和研究基礎(chǔ)的中藥注射劑大品種為培育與評(píng)價(jià)主體，是集中力量實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的重要途徑。與口服中成藥不同，中藥注射劑大品種培育需要更高的技術(shù)支撐、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與更及時(shí)有效的臨床信息反饋，因此需要探索構(gòu)建適合中藥注射劑的上市后整體評(píng)價(jià)研究體系。該文分別從評(píng)價(jià)方法的優(yōu)化、醫(yī)研企協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)的搭建、整體評(píng)價(jià)研究體系的形成3個(gè)層次探討了中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)研究體系的構(gòu)建思路和關(guān)鍵，提出從機(jī)制規(guī)律基礎(chǔ)研究、臨床效果評(píng)價(jià)驗(yàn)證、文獻(xiàn)信息積累挖掘、資源可持續(xù)性培育以及市場(chǎng)和產(chǎn)業(yè)化操作5個(gè)方面，實(shí)現(xiàn)“五位一體”共同服務(wù)于提高中藥注射劑有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及適用性的最終目標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]中藥注射劑；整體評(píng)價(jià)；中藥大品種；協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)

Strategy of constructing postmarket integral evaluation system of

traditional Chinese medicine injection

ZHANG Xiaoyu1， WANG Yanping2*， LIN Likai3， SHANG Hongcai1*， WANG Yongyan1，2

（1. Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education， Dongzhimen Hospital Affiliated to

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China；

2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

3. Hospital Management Institution of Wuhan University， Wuhan 430071， China）

[Abstract]As an important representative of modern Chinese medicine， traditional Chinese medicine （TCM） injzection has become an indispensable part of the Chinese medicine industry However， its development is now restricted by the bottleneck of insufficient core competitiveness， lowlevel research and production， even injection quality and the safe use are not guaranteed Thus， it is urgent to reevaluate postmarketing TCM injection generally and to make secondary development Under current circumstances， taking major brands which have good clinical and market foundation， as well as research value， as the main subject of cultivation and evaluation is an important approach to innovative development of TCM injection industry Unlike oral proprietary Chinese medicine， the cultivatation of major brands of TCM injection needs higher technical support， quality standards and more timely feedback Therefore， a postmarket integral evaluation system adaptive to TCM injection is required This article discussed some key points on the construction of a postmarket integral evaluation system of TCM injection in three levels： optimizing evaluation methods， building synergistic innovation platforms which combine the medical research institutions and pharmaceutical enterprises， and finally constructing the integral evaluation system A "five to one" structure has been proposed to enhance TCM injection effectiveness， safety and adaptability on the whole， which are from the following aspects： mechanism research， clinical evidence validation， literature information mining， sustainable development of resources and industrialization operation.endprint

[Key words]traditional Chinese medicine injection；integral evaluation；major brands of Chinese medicine；synergistic innovation platform

《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》、《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》均指出中醫(yī)藥作為我國(guó)獨(dú)特的衛(wèi)生資源、經(jīng)濟(jì)資源與科技資源，在保障國(guó)民健康、促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要作用。中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的重要代表，將中藥單方或復(fù)方有效成分提純應(yīng)用，突破了傳統(tǒng)中藥給藥途徑的限制，臨床療效肯定，一定程度上體現(xiàn)了中西醫(yī)整合的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的一部分。

1中藥注射劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及存在問(wèn)題

11市場(chǎng)分析

2015年我國(guó)中藥注射劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到87706億元，但同比2014年僅增長(zhǎng)約085%[1]，較前速度放緩。這與國(guó)家加強(qiáng)中成藥監(jiān)管，控制不合理用藥等重大舉措有關(guān)；也是促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整升級(jí)，形成良性發(fā)展的必然，故對(duì)增長(zhǎng)放緩的態(tài)勢(shì)應(yīng)理性對(duì)待，積極應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)。國(guó)際市場(chǎng)方面，康萊特注射劑在歐美國(guó)家進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究，這是中藥注射劑進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的前戰(zhàn)，說(shuō)明成熟的中藥注射劑品牌也具有開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)的巨大潛力。同時(shí)注意到許多國(guó)外知名企業(yè)也紛紛投資中藥領(lǐng)域，其雄厚資金、先進(jìn)技術(shù)與管理經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)中成藥制藥企業(yè)造成沖擊，迫使企業(yè)更加重視創(chuàng)新研發(fā)，加強(qiáng)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，努力提升市場(chǎng)核心競(jìng)爭(zhēng)力。

12產(chǎn)品分析

我國(guó)已上市中藥注射劑134個(gè)，涉及批準(zhǔn)文號(hào)923個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)216家[2]，同一種類產(chǎn)品涉及多種劑型與規(guī)格，有多家企業(yè)共同生產(chǎn)，不乏有企業(yè)進(jìn)行簡(jiǎn)單重復(fù)仿制，一味降低生產(chǎn)成本，質(zhì)量難以保證。與其他中成藥產(chǎn)業(yè)一樣，中藥注射劑產(chǎn)業(yè)也普遍存在著核心競(jìng)爭(zhēng)力不足，質(zhì)量參差不齊，以及管理不到位等實(shí)際問(wèn)題，多年來(lái)國(guó)家政府部門管理粗放無(wú)序，研究機(jī)構(gòu)低水平重復(fù)設(shè)計(jì)而無(wú)實(shí)據(jù)，生產(chǎn)企業(yè)功利性強(qiáng)、產(chǎn)品規(guī)劃創(chuàng)意不足。在產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整的大環(huán)境下，如何保證產(chǎn)品質(zhì)量，并使其脫穎而出成為影響企業(yè)生存發(fā)展的重大問(wèn)題。

13安全性問(wèn)題

安全性問(wèn)題一直是扼住中藥注射劑咽喉的關(guān)鍵問(wèn)題，甚至使多種中藥注射劑大品種慘遭停用、限用。由于靜脈給藥作用迅速，中藥成分作用機(jī)制不明，臨床定位不準(zhǔn)確，以及存在藥物聯(lián)用反應(yīng)，使得中藥注射劑不良反應(yīng)臨床較為多見(jiàn)。2015年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率占中藥不良反應(yīng)發(fā)生率的513%，達(dá)127萬(wàn)例次，分析認(rèn)為可能合并用藥加大了中藥注射劑的臨床風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此對(duì)中藥注射劑上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)提出更高要求，包括明確藥物用藥范圍及聯(lián)合用藥特點(diǎn)[4]，進(jìn)一步完善產(chǎn)品使用說(shuō)明，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

總之，中藥注射劑產(chǎn)業(yè)目前存在市場(chǎng)核心競(jìng)爭(zhēng)力不足、研發(fā)生產(chǎn)水平不高、藥品質(zhì)量與安全性差等問(wèn)題，在產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整以及走向國(guó)際市場(chǎng)的驅(qū)動(dòng)下，迫切需要對(duì)上市后中藥注射劑進(jìn)行整體再評(píng)價(jià)。通過(guò)中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)，提升藥品質(zhì)量，明晰安全性證據(jù)體，保證用藥安全，提高療效，突破低水平重復(fù)、創(chuàng)新研發(fā)不足的產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸，同時(shí)對(duì)中藥注射劑進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，促進(jìn)產(chǎn)品升級(jí)換代，提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。在當(dāng)前形勢(shì)下更要首先以中藥注射劑大品種為培育與評(píng)價(jià)的主體，從基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)質(zhì)量控制以及臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)學(xué)及適應(yīng)性評(píng)價(jià)等諸多方面，探索構(gòu)建中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)的研究體系。

2中藥注射劑大品種的培育

證據(jù)不清、難以保障安全性，成分不純、有組分有化合物，療效機(jī)制尚待深化研究是中藥注射劑研究發(fā)展中面臨的主要難題。而中藥大品種作為具有良好應(yīng)用基礎(chǔ)與市場(chǎng)份額的原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品[5]，經(jīng)過(guò)多年臨床應(yīng)用的檢驗(yàn)，在政府、研究者、企業(yè)等多方協(xié)作下最有實(shí)力也最有希望攻克這些難題，因此培育中藥注射劑大品種是集中力量實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破的重要途徑。

首先，何為中藥注射劑大品種？王永炎院士提出中藥大品種應(yīng)具備“三高四特、共識(shí)療效”的特征：“三高”，即高技術(shù)含量、高知名度、高銷售額；“四特”，即特效、特色、攜帶特別方便、服用特別方便；“共識(shí)療效”，即中醫(yī)西醫(yī)、醫(yī)生患者均認(rèn)可的臨床療效[6]。除了臨床價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值，中藥注射劑大品種還更應(yīng)強(qiáng)調(diào)科學(xué)價(jià)值。中藥注射劑處于中西醫(yī)或結(jié)合或沖突碰撞的尷尬境地，多種原因?qū)е虏涣挤磻?yīng)頻發(fā)使其成為眾矢之的，主要原因在于其成分及作用機(jī)制難以明確，因此筆者認(rèn)為目前中藥注射劑大品種還應(yīng)納入研究較深入、以單體或經(jīng)典配伍小復(fù)方為主要成分的品種。

中藥注射劑大品種具有良好的臨床基礎(chǔ)、市場(chǎng)基礎(chǔ)和研究基礎(chǔ)，具有顯著確切的臨床療效、臨床需求大；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)較強(qiáng)、市場(chǎng)份額大；科技含量高、安全性較好。因此，培育中藥注射劑大品種是當(dāng)前形勢(shì)下的必然選擇。此外，在培育中藥注射液大品種的同時(shí)有利于提升與完善原料篩選、生產(chǎn)工藝等相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為其他類型中成藥提供藥物研究及評(píng)價(jià)方法示范。

那么，如何培育中藥注射劑大品種？中藥注射劑大品種培育首先應(yīng)對(duì)相關(guān)疾病領(lǐng)域、產(chǎn)品特點(diǎn)，即對(duì)產(chǎn)品自身的臨床價(jià)值進(jìn)行針對(duì)性分析；同時(shí)開(kāi)展市場(chǎng)分析，明確產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，制定差異化培育方案，可將重點(diǎn)置于危急重癥及難以口服藥物和尚無(wú)可靠理想治療的現(xiàn)代難治病。在臨床應(yīng)用中不斷開(kāi)展高水平上市后再評(píng)價(jià)研究，包括明確作用特點(diǎn)與個(gè)性化臨床定位，發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥，完善產(chǎn)品信息，為政策指南制定提供科學(xué)依據(jù)，形成良性循環(huán)，從而使產(chǎn)品在同類品種中脫穎而出（圖1）。

3中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)研究體系的構(gòu)建思路與關(guān)鍵

中藥注射劑與口服中成藥大品種培育方式的不同在于，需要更高的技術(shù)支撐、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與更及時(shí)有效的臨床信息反饋，因此需要探索構(gòu)建適合中藥注射劑的上市后整體評(píng)價(jià)研究體系。筆者從以下3個(gè)層次提出構(gòu)建思路。endprint

31評(píng)價(jià)方法的建立與優(yōu)化

311監(jiān)控、識(shí)別及評(píng)估上市后藥品的不良反應(yīng)信息是提高中藥注射劑安全性的重要保證目前國(guó)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以自發(fā)報(bào)告為主，隨意性較強(qiáng)，在信息準(zhǔn)確性與時(shí)效性方面存在很大局限，難以評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為彌補(bǔ)被動(dòng)報(bào)告的不足，近幾年逐漸完善了基于醫(yī)院的中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測(cè)方法。隨著醫(yī)療記錄電子化的發(fā)展與大數(shù)據(jù)技術(shù)的提高，以基于大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)/不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)也是正在不斷探索的方向[7]。此外，嘗試對(duì)藥品不良反應(yīng)的個(gè)體差異與藥理作用機(jī)制進(jìn)行整合分析，應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)方法研究藥品不良反應(yīng)[8]與有效成分[9]，也是提高不良反應(yīng)研究效率，發(fā)掘藥物作用機(jī)制的重要途徑。

在監(jiān)測(cè)、識(shí)別藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)上，形成常態(tài)化的中成藥上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究模式，對(duì)提高中藥注射劑安全性尤為重要。該評(píng)價(jià)模式可以包括：①通過(guò)自發(fā)報(bào)告、臨床研究等方式收集風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；②通過(guò)病例分析、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別；③應(yīng)用藥物流行病學(xué)研究方法對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；④通過(guò)項(xiàng)目清單評(píng)估的方式對(duì)中成藥目標(biāo)品種進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，分別針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的品種采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，目的是使藥品從高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別降到低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；⑤對(duì)所采取的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施效果進(jìn)行后效評(píng)估，從而形成五步驟循環(huán)無(wú)端的常態(tài)化風(fēng)險(xiǎn)管理[10]。

312構(gòu)建中藥注射劑證據(jù)體是開(kāi)展中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)與關(guān)鍵藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)價(jià)包含3個(gè)基本維度，即證據(jù)的產(chǎn)生、證據(jù)的整合解讀及決策制定[11]。而目前中藥注射劑在證據(jù)的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面還存在很大不足。需要綜合應(yīng)用前瞻性大樣本長(zhǎng)期注冊(cè)登記研究、真實(shí)世界臨床大數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與個(gè)案分析、診療指南與專家共識(shí)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)點(diǎn)線面體等整體構(gòu)建中藥注射劑證據(jù)體，為臨床決策者、政策制定者提供可應(yīng)用的直接依據(jù)。

313多學(xué)科協(xié)作是中藥注射劑評(píng)價(jià)研究的必然要求中藥注射劑整體評(píng)價(jià)涉及中藥資源研究、化學(xué)成分篩選、提取純化工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與監(jiān)制、藥物體內(nèi)代謝作用機(jī)制研究、藥物毒理研究、療效與安全性臨床研究、文獻(xiàn)挖掘、市場(chǎng)追蹤及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等多方面，而在實(shí)際研究中確實(shí)存在學(xué)科間脫節(jié)現(xiàn)象，如不能根據(jù)臨床研究與市場(chǎng)反饋，及時(shí)調(diào)整藥品研制計(jì)劃與產(chǎn)品說(shuō)明，加強(qiáng)相關(guān)研究完善證據(jù)鏈條。因此需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)包括資源團(tuán)隊(duì)、工藝團(tuán)隊(duì)、標(biāo)準(zhǔn)化團(tuán)隊(duì)、生物化學(xué)團(tuán)隊(duì)、藥理團(tuán)隊(duì)、臨床研究團(tuán)隊(duì)、市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)間開(kāi)展有效協(xié)作，不同機(jī)構(gòu)組織間做到有機(jī)聯(lián)動(dòng)。

32醫(yī)研企協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟平臺(tái)的搭建

建立醫(yī)研企協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟平臺(tái)有助于加強(qiáng)政府部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)及醫(yī)藥企業(yè)間的溝通聯(lián)系，使中藥注射劑從研發(fā)生產(chǎn)到市場(chǎng)準(zhǔn)入，再到臨床應(yīng)用的實(shí)踐與反饋，形成良性的生命周期；同時(shí)利于中藥注射劑在醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)?！叭t(yī)聯(lián)動(dòng)”機(jī)制改革中找準(zhǔn)定位。已建立的示范平臺(tái)如中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟（TCMIC），是以大學(xué)為依托，吸納相關(guān)專業(yè)專家、知名醫(yī)療機(jī)構(gòu)及制藥企業(yè)，以研究、評(píng)價(jià)、規(guī)范、引導(dǎo)、建議為主要職責(zé)的產(chǎn)學(xué)研交流平臺(tái)。另有企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室——“創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，是在“一企一策”精準(zhǔn)幫扶推進(jìn)下的企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)，增強(qiáng)了企業(yè)研發(fā)“話語(yǔ)權(quán)”，為傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)向價(jià)值鏈高端攀升增加了動(dòng)力。

33整體評(píng)價(jià)研究體系的形成

以多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作、完善提高中藥注射劑研究評(píng)價(jià)方法為基礎(chǔ)，以醫(yī)研企協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟為平臺(tái)，組建機(jī)制，最終形成“五位一體”的中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)研究體系。從機(jī)制規(guī)律基礎(chǔ)研究、臨床效果評(píng)價(jià)驗(yàn)證、文獻(xiàn)信息積累挖掘、資源可持續(xù)性培育、市場(chǎng)和產(chǎn)業(yè)化操作5個(gè)方面對(duì)上市后中藥注射劑進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)與研究，共同提高中藥注射劑的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及適用性（圖2）。

下面以參附注射劑上市后再研發(fā)成功案例作為整體評(píng)價(jià)研究體系的說(shuō)明與示范。參附注射劑上市后優(yōu)先開(kāi)展了大規(guī)模臨床試驗(yàn)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，經(jīng)過(guò)循證評(píng)價(jià)與文獻(xiàn)整理

明確了參附注射劑治療包括膿毒性休克、失血性休克、心衰等疾病的有效性與安全性臨床證據(jù)。從滿足患者需求與提高產(chǎn)品質(zhì)量目的出發(fā)，需要進(jìn)一步保障參附注射劑的安全性與穩(wěn)定性，于是開(kāi)展了參附注射劑品質(zhì)控制與產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用項(xiàng)目，在國(guó)家火炬計(jì)劃、國(guó)家973計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等國(guó)家科技計(jì)劃支持下，由大學(xué)牽頭，聯(lián)合研究院、醫(yī)院、制藥公司等醫(yī)研企業(yè)，根據(jù)“品質(zhì)制性用”的研究模式[12]，對(duì)參附注射劑從原材料品種篩選、藥物有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)、提取與制劑工藝等臨床和制藥生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行了從療效到安全的多方面系統(tǒng)研究，并在品質(zhì)控制方面實(shí)施全程自動(dòng)化數(shù)字監(jiān)控，為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)提供了范例，取得了明顯的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益，榮獲2013年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

4總結(jié)

構(gòu)建中藥注射劑上市后整體評(píng)價(jià)研究體系是在臨床再研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的二次研發(fā)過(guò)程，對(duì)提高中藥注射劑臨床療效，保障質(zhì)量與安全，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，推動(dòng)科研成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用都具有實(shí)際意義。希望從整體立足，遵循范式，形成體系，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展找準(zhǔn)著力點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

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[責(zé)任編輯張燕]endprint