大株紅景天注射液的安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

闕翼+謝雁鳴+廖星+章軼立

[摘要]該研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)大株紅景天注射液的用藥安全性。通過檢索國(guó)內(nèi)外7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，由2位研究者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取文獻(xiàn)，并按照國(guó)際公認(rèn)的方法學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取信息。最終納入研究63篇，包括隨機(jī)對(duì)照研究58篇、非隨機(jī)對(duì)照研究3篇、病例報(bào)告研究2篇，共涉及5 872例患者。試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)23例，占納入研究人群的0.39%。出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)是頭痛、心悸、頭暈，分別是6，4，4例，其中頭疼出現(xiàn)的例數(shù)最多。不良反應(yīng)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。該研究尚未發(fā)現(xiàn)大株紅景天注射液嚴(yán)重的不良事件，但仍需在臨床應(yīng)用中謹(jǐn)慎。且由于該研究是基于既往研究的二次分析，因此仍需加強(qiáng)其長(zhǎng)時(shí)期的安全性監(jiān)測(cè)，同時(shí)規(guī)范其臨床使用。

[關(guān)鍵詞]大株紅景天注射液； 安全性評(píng)價(jià)； 系統(tǒng)綜述； 中藥注射劑

[Abstract]This systematic review aims to evaluate the drug safety of sofren injection in clinical studies. Seven databases were retrieved， and the articles were extracted by 2 researchers according to inclusion and exclusion criteria. Then the quality of all studies and extracted information was evaluated. Sixty three articles were finally included in our study， including 58 randomized controlled trials， 3 non randomized controlled trials， and 2 case reports. All studies included 5 872 patients. Intervention group had a total of 23 cases of adverse drug reaction（ADR）， accounting for 0.39% of the total number of patients. ADRs mainly included headache（6 cases）， palpitations（4 cases） and dizziness（4 cases）. ADRs mainly occurred in the nervous system， cardiovascular system， digestive system and so on. Serious adverse events about sofren injection have not been found in the study， but it is still needed to be cautious in clinical applications. As the current systematic review is based on the previous studies， it is necessary to strengthen the safety monitoring in a long period， and regulate its clinical use as well.

[Key words]sofren injection； safety evaluation； systematic review； Chinese medicine injection

doi：10.4268/cjcmm20162025

大株紅景天 Rhodiola wallichiana （Hook.） S. H.Fu var. cholaensis （Praeger） S. H. Fu 為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola多年生草本植物，又名大株粗莖紅景天，主產(chǎn)于我國(guó)云南西北部、西藏等地^[1]。藏藥本草記載，大株紅景天治瘟病時(shí)疫， 消肺熱， 治脈病等， 功效顯著^[2]?，F(xiàn)代臨床及藥理學(xué)研究表明，紅景天屬植物具有明顯的抗腫瘤、抗衰老、抗缺氧、抗輻射、抗疲勞以及調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)等作用^[3-5]，其主要化學(xué)成分有酪醇及其苷類、黃酮苷類、苯丙素類以及萜類等化合物^[4]。現(xiàn)有大株紅景天注射液藥品說明書記載，該藥用于治療冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛，中醫(yī)辨證為心血瘀阻證，臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)1例高敏體質(zhì)患者用藥后出現(xiàn)皮疹、瘙癢，停藥后自行恢復(fù)。妊娠期婦女禁用。

近年來，雖然有關(guān)于大株紅景天注射液的系統(tǒng)評(píng)價(jià)^[6-10]，但是側(cè)重于研究大株紅景天注射液療效評(píng)價(jià)，并且研究多局限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其他研究設(shè)計(jì)類型較少涉及。本研究將系統(tǒng)收集大株紅景天注射液的不良反應(yīng)/事件的各類研究，就大株紅景天注射液臨床使用情況的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討其在臨床使用的安全性問題，以期為今后有關(guān)大株紅景天注射液臨床應(yīng)用的安全性提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)符合以下條件的研究被納入：①研究對(duì)象為單獨(dú)或者聯(lián)合使用大株紅景天注射液的人群無(wú)疾病診斷、病程、服用時(shí)間限制，無(wú)性別、年齡、區(qū)域限制；②研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列或者病例報(bào)告；③結(jié)局指標(biāo)：文中關(guān)注或提及大株紅景天注射液“不良反應(yīng)”（adverse drug reactions，ADRs），或“不良事件”（adverse events，AEs），或“安全性”，或“毒副作用”；④語(yǔ)言是中文或者英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下任意1條的文獻(xiàn)被排除：①文中未關(guān)注或未提及“不良反應(yīng)”或“安全性”，且未報(bào)告不良反應(yīng)；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；③無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究。

1.3 檢索方法

通過網(wǎng)上檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）（1978年—2015年11月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）（1989年—2015年11月）、中文期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）（1979年—2015年11月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WangFang Data）（1998年—2015年11月）、Cochrane圖書館（1993年—2015年11月）、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（Clinical Trials）（2015年11月）、Web of Science（SCI）（1997年—2015年11月）。英文檢索詞“sofren injection”和“l(fā)arge plant rhodiola injection”；檢索結(jié)果由闕翼、章軼立獨(dú)立閱讀，納入可能的研究，然后再進(jìn)一步閱讀全文。如對(duì)于有疑問的研究則交于第三方廖星副研究員進(jìn)行決策，最終確定是否可以納入。文獻(xiàn)的納入和篩選過程均使用NoteExpress3.1軟件。

1.4 文獻(xiàn)信息的提取

由2名研究者對(duì)納入研究的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立提取。之后，2名研究者再相互查看對(duì)方所提取的內(nèi)容，如有歧義，則交由第三方進(jìn)行裁決。

1.5 提取的信息

患者的基本信息、所患疾病、就診醫(yī)院、用藥、病程、不良反應(yīng)、不良事件等。

1.6 特殊數(shù)據(jù)的整理和分析

根據(jù)試驗(yàn)的研究對(duì)象不同可以分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，如果出現(xiàn)了3組或者3組以上的研究對(duì)象，根據(jù)Cochrane手冊(cè)^[11]建議，如果研究共有3個(gè)試驗(yàn)組或者對(duì)照組，則將樣本數(shù)據(jù)拆分或轉(zhuǎn)化為兩兩比較的3個(gè)研究。拆分后在進(jìn)行總體比較時(shí)，不做任何變換。如2組均使用大株紅景天注射液，則拆分后按照2個(gè)病例系列進(jìn)行描述。

1.7 質(zhì)量評(píng)估方法

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具^[12]的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)估。

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用TREND聲明^[13]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，TREND聲明里有22個(gè)評(píng)估條目，每個(gè)條目符合計(jì)為1分，總分≥12分則認(rèn)為所研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

觀察性研究采用SUMARI^[14]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，SUMARI里有9個(gè)評(píng)估條目，分別是：①此研究是否為隨機(jī)或偽隨機(jī)；②納入的標(biāo)準(zhǔn)是否有清晰的定義；③是否確定復(fù)雜因素及處理措施；④是否用客觀標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)；⑤如果有對(duì)照，是否充分描述了對(duì)照組；⑥是否進(jìn)行隨訪；⑦脫落人的結(jié)局指標(biāo)是否描述并且納入在分析中；⑧結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量是否采用了合理的方式；⑨是否采用了合適的統(tǒng)計(jì)分析。每一條項(xiàng)目有4個(gè)回答，分別是“Yes，No，Unclear，Not applicable”。對(duì)于病例系列的研究用這9條項(xiàng)目逐一進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)果為4～9個(gè)Yes，則該研究為等級(jí)A；評(píng)估結(jié)果為1～3個(gè)Yes，則該研究為等級(jí)B；評(píng)估結(jié)果為0個(gè)Yes，則該研究為等級(jí)C。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

初始檢索到文獻(xiàn)1 046篇，初步篩選了105篇文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)90篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11篇、病例報(bào)告4篇。最終觀測(cè)指標(biāo)關(guān)注或結(jié)果、討論中報(bào)告了大株紅景天注射液的不良反應(yīng)/不良事件、毒副作用、安全性的文獻(xiàn)有63篇，包括隨機(jī)對(duì)照58篇、非隨機(jī)對(duì)照3篇、病例報(bào)告2篇。具體的納入、排除流程見圖1。

2.2 研究的基本情況

2.2.1 納入的63個(gè)臨床研究發(fā)表年份分布 從2009年到2014 年，隨著時(shí)間增長(zhǎng)每年符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究的發(fā)表篇數(shù)呈逐年遞增趨勢(shì)，見圖2。

2.2.2 105個(gè)臨床研究溶媒的使用情況 在顯示大株紅景天注射液溶媒的研究文獻(xiàn)中，氯化鈉和葡萄糖的使用情況沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，見圖3。

2.2.3 大株紅景天注射液生產(chǎn)廠家的報(bào)道情況 105篇研究文獻(xiàn)中有關(guān)大株紅景天注射液的生產(chǎn)廠家有5家，分別是通化玉圣生產(chǎn)廠家（40篇）、通化東寶生產(chǎn)廠家（1篇）、葛蘭素史克生產(chǎn)廠家（1篇）、菏澤步長(zhǎng)制藥生產(chǎn)廠家（1篇）、長(zhǎng)白山制藥生產(chǎn)廠家（1篇）。

2.2.4 大株紅景天注射液在105篇研究文獻(xiàn)中治療疾病的文獻(xiàn)發(fā)表篇數(shù) 大株紅景天注射液治療的疾病病種發(fā)表篇數(shù)≥2篇的文獻(xiàn)情況見圖4。從圖上可以了解到，大株紅景天注射液治療疾病的文章發(fā)表篇數(shù)排在前3的分別是急性腦梗死（17篇）、心絞痛（15篇）、不穩(wěn)定型心絞痛（10篇）。文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)大株紅景天注射液在臨床上可以用來治療諸多疾病，如：冠心病；心力衰竭；心肌缺血再灌注損傷；心絞痛；急性腦卒中并發(fā)腦心綜合心??；冠心病合并2 型糖尿??；冠心病缺血性心肌?。徊环€(wěn)定型心絞痛；穩(wěn)定型心絞痛；心肌征；急性冠脈綜合征；慢性阻塞性肺疾??；慢性疲勞綜合征；慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓；腦卒中；肝臟腫瘤切除；脂肪肝；肺癌；肺動(dòng)脈高壓；肺膿腫；肺纖維化；急性胸痛；病毒性心肌炎；糖尿病；糖尿病腎??；糖尿病周圍神經(jīng)病變；老年骨折；前列腺鈣化；前列腺增生；女性更年期綜合癥；后循環(huán)缺血；主動(dòng)脈瓣及二尖瓣置換術(shù)；感染性休克；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；抑郁癥；百草枯中毒；高血壓等37種疾病。

2.3 納入的63個(gè)臨床研究的特征

63個(gè)研究及其試驗(yàn)組發(fā)生ADR的分布情況見表1， 3個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和2個(gè)病例報(bào)告研究的特征見表2，3。

58個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)^[20-74]，除了5篇^{[24，41，43，56，58]}治療的疾病符合說明書上治療的疾病之外，其他53篇治療的疾病均未符合說明書的描述。樣本總量在30～400人，多集中在100～200人。該研究除了嬰兒未使用本藥之外，其他各年齡階段人群均有使用大株紅景天注射液的記載。試驗(yàn)組有51 篇在使用藥物時(shí)為大株紅景天注射液聯(lián)合1種（包括常規(guī)治療）療法，2篇^[21，33]為大株紅景天注射液聯(lián)合2種及其以上療法，4篇^{[42，45，56，64]}為單獨(dú)使用大株紅景天注射液療法。在報(bào)告的生產(chǎn)廠家時(shí)，屬于通化玉圣生產(chǎn)廠家的有25篇，屬于荷澤步長(zhǎng)制藥生產(chǎn)廠家的有1篇^[47]，屬于葛蘭素史克生產(chǎn)廠家的有1篇^[31]。其中有47篇研究使用大株紅景天注射液的用法為每天10 mL，靜脈滴注；4篇的用法為每天20 mL，靜脈滴注；2篇的用法為每天40 mL（1 mg的大株紅景天注射液約等于1 mL），靜脈滴注；4篇的用法為每天5 mL，靜脈滴注；1篇報(bào)告的是以2 g·kg^-1決定大株紅景天注射液靜脈滴注的劑量。報(bào)告使用溶媒時(shí)，使用250 mL 5%葡萄糖注射液的有18個(gè)研究；使用250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有17個(gè)研究；使用250 mL 5%葡萄糖注射液或者250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有11個(gè)研究。有37個(gè)研究描述大株紅景天注射液在使用期間患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生；有8個(gè)研究未提及大株紅景天注射液在使用期間是否有藥物不良反應(yīng)或者不良事件發(fā)生。有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告，其中有4例出現(xiàn)心悸^[20，43]，4例出現(xiàn)頭暈^{[20，25，43]}，2例出現(xiàn)頭痛^[70]，2例出現(xiàn)皮膚瘙癢^{[37，43]}，1例出現(xiàn)皮疹^[44]，2例出現(xiàn)口干^[25]，1例出現(xiàn)血便^[54]，1例報(bào)告使用大株紅景天注射液后血壓偏高^[54]，1例報(bào)告使用后出現(xiàn)藥物性肝損傷^[37]。研究中也有不良事件的報(bào)告，但是研究發(fā)現(xiàn)此不良事件的發(fā)生與大株紅景天注射液無(wú)關(guān)。不良事件的報(bào)告情況如下：29例^{[23，38，60-61，68-69]}出現(xiàn)惡化，9例^{[22，40，69]}出現(xiàn)死亡，8例^[59]出現(xiàn)心衰，29例^[22，48]出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，14例^[48]出現(xiàn)藥物性肝損害，7例^[48]出現(xiàn)藥物性腎損害。

2.4 各類研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)分 根據(jù)Cochrane的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，90篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有9篇^{[32，38，45，56，75-79]}的隨機(jī)序列生成（選擇偏倚）和分配隱藏（選擇偏倚）的評(píng)估為低。其他研究的隨機(jī)序列生成（選擇偏倚）方面的評(píng)估為只說隨機(jī)不確定和分配隱藏（選擇偏倚）的評(píng)估為不確定。對(duì)90篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整（隨訪偏倚）、選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）、其他等方面的評(píng)估為不確定；對(duì)病人實(shí)驗(yàn)人員實(shí)施盲法（實(shí)施偏倚）和對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法（測(cè)量偏倚）的評(píng)估為高。

2.4.2 非隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)分 對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用TREND聲明進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從評(píng)估結(jié)果中可知被評(píng)為9，9.5，10.5分的研究各1篇；被評(píng)為8分的有2篇；被評(píng)為7.5，11.5分的各3篇。

2.4.3 觀察性研究的評(píng)分 根據(jù)SUMARI評(píng)估原則，4篇病例報(bào)告有1篇^[80]的評(píng)價(jià)結(jié)果是3個(gè)Yes，被評(píng)為等級(jí)B，其他的3篇^{[18-19，81]}被評(píng)為等級(jí)C。

2.5 聯(lián)合用藥說明

大株紅景天注射液聯(lián)合其他藥物治療疾病的藥物有磷酸肌酸鈉、舒血寧注射液、刺五加注射液、奧扎格雷鈉、依達(dá)拉奉、前列地爾、硝酸甘油、丹參注射液、阿托伐他汀片、烏司他丁注射液、銀杏達(dá)莫注射液、脈血康膠囊、阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨醋、波立維、血塞通注射液等。

2.6 所有納入研究試驗(yàn)組中ADR/AE的報(bào)告情況分析

2.6.1 所有報(bào)告ADR的納入研究年份分布 2011至2015年平均每年大約有3例ADRs報(bào)告的發(fā)生，最多的是2014年報(bào)告了有6例ADRs的發(fā)生，見圖5。

2.6.2 ADRs發(fā)生的具體情況 試驗(yàn)組有23例發(fā)生ADR，其中以頭疼發(fā)生最多，一共6例。其次為頭暈、心悸各4例。1篇^[19]病例報(bào)告使用大株紅景天注射液患者發(fā)生大面積腦梗死的不良反應(yīng)。由于該患者屬于高齡患者，且患有冠心病、高血壓，同時(shí)使用抗凝血藥物，因此大面積腦梗死的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探索。另外一篇病例報(bào)告^[18]，報(bào)告使用大株紅景天注射液后出現(xiàn)過敏性休克，文中已經(jīng)明確說明該患者非過敏體質(zhì)且認(rèn)為是由于使用了大株紅景天注射液后才出現(xiàn)過敏性休克，但是該女患年齡大，且有冠心病、高血糖病史。2篇病例報(bào)告，均來自臨床一線，均被判斷為由大株紅景天注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)，但是2例患者均屬高齡患者，且有冠心病、高血壓、高血糖等基礎(chǔ)疾病，同時(shí)合并使用多種西藥，而報(bào)告者在判斷ADR因果關(guān)系時(shí)，并沒報(bào)告是否遵循國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)管理辦法判斷標(biāo)準(zhǔn)^[82]，且未分析是否和合并疾病以及合并用藥、溶媒等多種其他可能導(dǎo)致這種不良結(jié)局的因素，見圖6。

2.6.3 所有納入研究中試驗(yàn)組發(fā)生ADRs在各大系統(tǒng)的分布 試驗(yàn)組中發(fā)生的ADR主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)（10例）和心血管系統(tǒng)（5例），見圖7。

2.6.4 各系統(tǒng)ADRs的發(fā)生情況 神經(jīng)系統(tǒng)：本項(xiàng)研究共出現(xiàn)10例神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，其中發(fā)生頭暈的有4例^{[20，25，43]}，發(fā)生頭痛的有6例^{[17，70，73，80]}。1篇研究^[20]報(bào)告試驗(yàn)組發(fā)生1例頭暈，對(duì)照組發(fā)生了2例頭暈。1篇研究^[25]報(bào)告在試驗(yàn)組發(fā)生2例頭暈，在對(duì)照組發(fā)生3例頭暈、惡心的現(xiàn)象。1篇研究^[43]報(bào)告在試驗(yàn)組發(fā)生1例頭暈，在對(duì)照組發(fā)生3例頭暈。并且試驗(yàn)組、對(duì)照組都使用了他汀類、磷酸肌酸鈉等其他藥物，因此很難判斷該頭痛的發(fā)生與大株紅景天注射液的因果關(guān)系。1篇研究^[70]報(bào)告在試驗(yàn)組發(fā)生2例頭痛，并且文中說明可能與硝酸脂類等擴(kuò)血管藥物相關(guān)。1篇研究^[17]報(bào)告在試驗(yàn)組發(fā)生4例頭脹痛，在對(duì)照組發(fā)生3例。

心血管系統(tǒng)：本研究中共發(fā)生7例心血管系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，分別為心悸、血壓偏高、出血。1篇研究^[20]報(bào)告在試驗(yàn)組出現(xiàn)2例心悸，在對(duì)照組出現(xiàn)3例心悸。1篇研究^[43]報(bào)告在試驗(yàn)組出現(xiàn)2例心悸，在對(duì)照組出現(xiàn)2例心悸。1篇研究^[54]報(bào)告1位患者在使用大株紅景天注射液7 d后出現(xiàn)少量鮮紅的便血，不伴有腹痛史，但是其有痔瘡病史，且長(zhǎng)期臥床及伴便秘。此外該篇研究報(bào)告有1位患者在使用大株紅景天注射液后血壓偏高，但是均未超過140/90 mmHg。

消化系統(tǒng)：本研究共報(bào)告了2例患者^[37]出現(xiàn)藥物性肝損傷的不良反應(yīng)，在對(duì)照組也發(fā)生了2例。

呼吸系統(tǒng)：本項(xiàng)研究中2例患者出現(xiàn)嘴唇及口腔干燥不適^[25]，且考慮到其基礎(chǔ)病為慢性阻塞性肺系疾病，且在治療過程中除了使用大株紅景天注射液之外還有其他聯(lián)合用藥，且患者經(jīng)停藥休息后口腔干燥癥狀消失，因此無(wú)法判斷該不良反應(yīng)的發(fā)生與大株紅景天注射液有沒有直接關(guān)系，出現(xiàn)的不良反應(yīng)最可能是由治療基礎(chǔ)性疾病所造成。

皮膚組織：本研究中出現(xiàn)了3例患者在皮膚組織上發(fā)生了不良反應(yīng)，分別表現(xiàn)為皮膚瘙癢和皮疹。1篇研究^[43]報(bào)告發(fā)生皮膚瘙癢1例，阿司匹林腸溶片和他汀類藥物等抗血板^[83]以及溶脂類等可使機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)的藥物。1篇研究^[37]報(bào)告發(fā)生輕微的皮膚瘙癢1例，由于該研究并沒有嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)，所以該患者出現(xiàn)的皮膚瘙癢與大株紅景天注射液的關(guān)系程度如何值得商榷，1篇研究^[44]報(bào)告發(fā)生皮疹1例，但是在使用大株紅景天注射液的同時(shí)也使用了溶脂、擴(kuò)血管的藥物，因此不宜認(rèn)為該不良反應(yīng)的發(fā)生與大株紅景天注射液有直接關(guān)系。

綜上分析，本研究ADRs主要發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為頭暈、頭痛；其次發(fā)生在心血管系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為心悸；同時(shí)某些不良反應(yīng)也會(huì)出現(xiàn)在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚組織等。共有23位患者出現(xiàn)了大株紅景天注射液ADRs，所占比率為0.39%。通過以上分析發(fā)現(xiàn)此23位出現(xiàn)ADRs的患者中，有的不良反應(yīng)的發(fā)生經(jīng)過分析后，無(wú)法確認(rèn)該患者發(fā)生ADRs是否與大株紅景天注射液有直接關(guān)系。

2.6.5 不良事件的發(fā)生情況 研究中共發(fā)生了222例不良事件，發(fā)生最多的為惡化（128例）。患者在發(fā)生這些不良事件時(shí)通?；加袊?yán)重的基礎(chǔ)疾病，并且文中也明確表示這些不良事件的發(fā)生與大株紅景天注射液沒有關(guān)系，見圖8。

3 討論

3.1 大株紅景天注射液超說明書的使用情況

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)大量超出大株紅景天注射液的說明書所載適應(yīng)癥，涉及到37個(gè)病種之多。說明書里面明確的用量用法是靜脈滴注，每次10 mL，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，每日1次，10 d為1個(gè)療程。初篩的隨機(jī)與非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有101個(gè)，1篇^[84]未報(bào)告大株紅景天的具體用量；1篇^[46]報(bào)告的用量為2 g·kg^-1；4篇^{[30-31，85-86]}報(bào)告的使用量是5 mL·d^-1；5篇^{[22，52-53，74，87]}報(bào)告的使用量是20 mL·d^-1；4篇^{[27，47，49，72]}報(bào)告的使用量是40 mL·d^-1（1 mg的大株紅景天注射液約等于1 mL）。因此在大株紅景天注射液的使用劑量上，超出說明書文章的篇數(shù)并不多。研究中明確提出療程為10 d的研究有33篇。通過以上可知，研究中大株紅景天注射液的臨床應(yīng)用，在所適應(yīng)癥、療程和經(jīng)過統(tǒng)計(jì)后溶媒的使用情況等方面，大株紅景天注射液的使用大部分沒有按照說明書規(guī)定的使用方法。

3.2 大株紅景天注射液發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)制探討

根據(jù)現(xiàn)有檢索，本研究尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)大株紅景天發(fā)生ADR的人體機(jī)制研究，但該藥相關(guān)的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性^[88]。另外該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告有8例過敏反應(yīng)，但是分析發(fā)現(xiàn)均由于患者高敏體質(zhì)造成，對(duì)肝腎功能、血尿便常規(guī)、心電圖均無(wú)不良影響^[88]。絕大多數(shù)草藥注射劑的成分復(fù)雜，制劑工藝的提純度很難達(dá)到很高，同時(shí)制劑的添加劑、助溶劑、微粒等使注射劑的成分變的更加復(fù)雜，很可能會(huì)誘導(dǎo)過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、肝腎損害等不良反應(yīng)/不良事件。因此，作為草藥注射劑之一的大株紅景天注射液，由于其靜脈滴注的使用方法，以及和其他草藥制劑大同小異的制備工序，其在臨床實(shí)際應(yīng)用中，同類草藥注射劑容易發(fā)生的ADR，應(yīng)該是本藥應(yīng)用過程中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。

3.3 ADRs/AEs的報(bào)告分析

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告盡可能參考了Liliane Zorzela等^[89]制定的最新安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)告規(guī)范，但由于沒有定量合成，所以有些條目并不完全適用。藥品的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量的情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)^[90]。藥物不良事件（adverse event，AE）是指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件與所使用的藥物之間不一定具有因果關(guān)系。有關(guān)ADRs的研究方法有傳統(tǒng)的藥物流行病學(xué)研究方法、病例對(duì)照研究衍生的新方法、循證藥學(xué)、定性研究方法等^[91]。藥物不良反應(yīng)的發(fā)生有五大關(guān)聯(lián)度^[91]，分別是肯定、很可能、可能、不太可能、不可能等，因此研究ADRs時(shí)務(wù)必嚴(yán)格區(qū)分它們的關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)報(bào)告大株紅景天注射液ADRs的文獻(xiàn)有以下特點(diǎn)：一是大部分研究并沒有報(bào)告ADRs；其次是ADRs的報(bào)告往往是在文章的末尾進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述，沒有對(duì)ADRs進(jìn)行相應(yīng)的分析；再次文中對(duì)于大株紅景天注射液ADRs的評(píng)估，文中未報(bào)告是否嚴(yán)格按照評(píng)估方法進(jìn)行因果關(guān)系判斷。為使大株紅景天注射液更好地服務(wù)于臨床，筆者提以下建議：一是，醫(yī)者嚴(yán)格區(qū)別不良反應(yīng)、不良事件并且勇于上報(bào)ADRs/AEs；二是，研究者可以對(duì)ADRs進(jìn)行多方面細(xì)致地分析，而不是簡(jiǎn)單地告訴讀者有多少例患者發(fā)生了某某不良反應(yīng)。

3.4 啟示

所有研究報(bào)告均為中文，未發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的英文文獻(xiàn)報(bào)告，可能存在語(yǔ)言偏倚；所有的研究均得到了陽(yáng)性結(jié)果或者等效結(jié)果，沒有陰性結(jié)果的出現(xiàn)，結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。初篩的90個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，除了9項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，其余的研究均未說明，均未提及分配隱藏，均存在選擇性偏移的可能。

隨機(jī)對(duì)照研究有10篇研究，只有2條項(xiàng)目的評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究的評(píng)估項(xiàng)目全為“不確定”或“高風(fēng)險(xiǎn)”。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的評(píng)分集中在7.5～10.5分。觀察性研究的評(píng)估結(jié)果大部分為1～3個(gè)Yes，1項(xiàng)研究的評(píng)估結(jié)果為0個(gè)Yes。因此根據(jù)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，本研究所納入的研究質(zhì)量普遍不高，提醒未來研究者在開展相關(guān)臨床研究時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)格設(shè)計(jì)、實(shí)施和測(cè)量，并如實(shí)報(bào)告結(jié)果，才有可能提升整體的臨床研究水平，凸顯出該藥療效和安全性評(píng)價(jià)的客觀性。雖然散見一些來自臨床一線的該藥的不良反應(yīng)報(bào)告，但是由于其報(bào)告的不規(guī)范，以及因果關(guān)系判斷不明確，因此對(duì)于臨床實(shí)踐的參考價(jià)值有限。希望未來臨床一線的報(bào)告者，能夠加強(qiáng)對(duì)ADR的識(shí)別、判讀以及規(guī)范報(bào)告程序的學(xué)習(xí)。為了能夠全面而系統(tǒng)地發(fā)掘該藥的安全性證據(jù)，進(jìn)一步開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)，需要藥企、政府、醫(yī)療工作者的通力配合，從而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)的長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)，為百姓安全用藥提供保障。

總之，通過循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法和技術(shù)，獲得大株紅景天注射液安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)證據(jù)，這對(duì)于大株紅景天注射液的臨床應(yīng)用和推廣具有一定的參考價(jià)值。

[致謝]該項(xiàng)研究的完成得到崔瑞昭、王冀東、陳紅玉、陳媛媛等同學(xué)的幫助。

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[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]