• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設(shè)計與實施專家共識

    2017-03-06 21:03張俊華任經(jīng)天胡鏡清謝雁鳴
    中國中藥雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:安全性評價中藥注射劑

    張俊華+任經(jīng)天++胡鏡清++謝雁鳴++宋海波++朱明軍+高蕊+王忠+鄭文科+李學林+蔣萌+黃宇虹+陸芳+何麗云梁偉雄+楊忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁維良+任德權(quán)

    [摘要]隨著臨床應(yīng)用的增加,中藥安全性越來越受到重視,特別是中藥注射劑安全性再評價成為藥品監(jiān)管部門要求企業(yè)完成的任務(wù)。由于既往研究基礎(chǔ)薄弱,對中藥注射劑安全風險認識不充分,也缺乏科學合理的風險管控方案。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring, CSCM)是目前中藥上市后安全性再評價研究的重要方法。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和程序,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一。結(jié)合既往經(jīng)驗和專家意見,形成CSCM設(shè)計與實施專家共識,包括研究設(shè)計、實施和總結(jié)報告3個階段及20個技術(shù)要點,以期為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)支持。

    [關(guān)鍵詞]安全性評價;集中監(jiān)測;中藥注射劑

    中藥注射劑指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。與傳統(tǒng)中藥劑型相比,中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點,在急癥、重癥治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。

    隨著中藥注射劑在臨床使用的快速增長,不良事件/不良反應(yīng)(ADE/ADR)的報告隨之增多,引起了管理部門、醫(yī)務(wù)人員、研究人員及社會各界的廣泛關(guān)注。自2009年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發(fā)布了7個相關(guān)技術(shù)指導原則以來,國內(nèi)數(shù)家大型制藥企業(yè)開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。

    總體上看,中藥注射劑安全風險高于中藥口服制劑,但低于化藥注射劑[2]。然而由于研究基礎(chǔ)薄弱,中藥注射劑安全性風險可知性差,還缺乏有針對性的風險管控。因此,需要開展上市后安全性再評價研究,辨識中藥注射劑相關(guān)風險,并為風險管控提供依據(jù),目的是實現(xiàn)臨床用藥風險最小化。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring,CSCM)是指在一定時間和一定范圍(一個地區(qū)或者數(shù)個地區(qū)的一家醫(yī)院或者數(shù)家醫(yī)院)內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄ADE/ADR的發(fā)生以及藥物使用情況,研究ADE/ADR發(fā)生規(guī)律的一種研究方法[3]。該方法屬于前瞻性研究,對于集中挖掘風險信號、判定ADE/ADR與藥品及使用等因素的關(guān)系具有一定優(yōu)勢,可以計算ADE/ADR發(fā)生率,彌補被動報告的不足,是目前開展中藥注射劑臨床安全性評價的主要研究方法,并于近10年得到廣泛應(yīng)用。

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究屬于真實世界研究范疇,對臨床診療實踐不附加干預(yù),是觀察性研究的一種類型。其質(zhì)量和結(jié)果的價值與研究方案的科學性、過程質(zhì)量控制的嚴謹性和數(shù)據(jù)管理、分析及報告的規(guī)范性密切相關(guān)。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和要求,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一,結(jié)論受到質(zhì)疑?;诖?,作者參考EMEA藥物警戒規(guī)范指南[4]、FDA藥物警戒規(guī)范指南[5]、ICH上市后安全數(shù)據(jù)管理及藥物警戒計劃規(guī)范[67]等相關(guān)文件,結(jié)合實踐經(jīng)驗,通過行業(yè)內(nèi)專家的反復溝通,在CSCM研究頂層設(shè)計、實施過程質(zhì)量控制和研究總結(jié)報告等方面,形成專家共識,為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)規(guī)范。

    1研究設(shè)計階段

    11明確研究目的

    CSCM是一項科學研究,目的不局限于獲得ADE/ADR發(fā)生率,還以發(fā)現(xiàn)新的ADR風險信號、確定危險因素為目標,為制定風險管控計劃提供依據(jù),通過修改藥品說明書等措施,實現(xiàn)目標產(chǎn)品風險最小化,提高合理安全用藥水平。

    12組織機構(gòu)設(shè)置

    CSCM與臨床試驗一樣是一項系統(tǒng)工程。為實現(xiàn)方案設(shè)計的科學性、合理性和可操作性,保障研究質(zhì)量,CSCM研究準備階段需要設(shè)置合理的組織機構(gòu),包括專家指導委員會、執(zhí)行委員會、不良事件評估專家委員會、項目協(xié)調(diào)工作組、監(jiān)查工作組、數(shù)據(jù)稽查工作組、數(shù)據(jù)管理工作組、數(shù)據(jù)核查工作組、數(shù)據(jù)分析工作組等部門。

    建議不良事件評估專家委員會由10名以上的專家組成,包括臨床醫(yī)學、臨床藥學、藥理學和毒理學等專業(yè)。一線研究人員應(yīng)當收集、記錄并報告研究中發(fā)生的所有不良事件,不良事件與藥物之間的關(guān)聯(lián)性應(yīng)當經(jīng)過不良事件評估專家委員會評價確定。監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)分析等部門應(yīng)該相互獨立,避免利益沖突。

    13文獻系統(tǒng)評價

    在開展CSCM之前,完成待評價產(chǎn)品前期資料的系統(tǒng)性回顧,包括對目標品種的臨床安全性文獻(ADE/ADR病例報告或病例系列,臨床試驗等)進行系統(tǒng)評價,如已有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表,應(yīng)予更新;對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行全面總結(jié)和分析。根據(jù)對前期資料的系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計提供基線數(shù)據(jù),使監(jiān)測重點、樣本量及過程管理更有針對性,提高方案的科學性和可操作性。

    14樣本量估算

    CSCM樣本量應(yīng)當根據(jù)研究目的進行估算,符合統(tǒng)計學要求。建議在前期系統(tǒng)性資料回顧基礎(chǔ)上,按照發(fā)生率最低的安全性問題為樣本量估算依據(jù)。目前報道的中藥注射劑單個不良反應(yīng)發(fā)生率多位于偶見[01%,1%)和罕見 [001%,01%),建議監(jiān)測樣本量一般不低于3萬例。

    15抽樣原則

    由于CSCM為觀察性研究,為了減少選擇性偏倚,應(yīng)當采取整群采樣,保證監(jiān)測數(shù)據(jù)的連續(xù)性和完整性。

    16監(jiān)測醫(yī)院選擇

    對于監(jiān)測醫(yī)院的選擇,需要考慮地域、級別、類別、條件和數(shù)量等多個因素,應(yīng)根據(jù)不同品種實際應(yīng)用的范圍,選擇具有代表性的醫(yī)院。

    161區(qū)域代表性我國不同地區(qū)的氣候條件、生活習慣等存在較大的差異,應(yīng)考慮這些因素對中藥注射劑安全性的影響,選取具有一定數(shù)量的代表性醫(yī)院為監(jiān)測單位。

    162醫(yī)院級別不同級別醫(yī)院的病種及病情、臨床診療水平和規(guī)范化程度存在差異,應(yīng)根據(jù)藥品實際使用情況選擇一定數(shù)量的二、三級醫(yī)院,社區(qū)醫(yī)院或基層醫(yī)院。

    163醫(yī)院類別西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等在中藥注射劑使用合理程度上存在一定的差異,應(yīng)結(jié)合臨床使用情況合理選擇監(jiān)測醫(yī)院。

    164醫(yī)院條件應(yīng)考慮醫(yī)院臨床相關(guān)研究的經(jīng)驗及從事CSCM研究的積極性,對參與研究醫(yī)院的人員能力、醫(yī)院信息系統(tǒng)進行考察。

    165醫(yī)院數(shù)量根據(jù)藥品使用量,確定醫(yī)院數(shù)量。醫(yī)院數(shù)量過少則每家中心任務(wù)過重,影響研究質(zhì)量;醫(yī)院數(shù)量過多協(xié)調(diào)難度大,中心差異大,樣本分散,也會影響質(zhì)量。對于3萬例樣本,醫(yī)院數(shù)量通常需要30~60家。

    17監(jiān)測周期

    考慮到季節(jié)變化以及藥品存放時間對安全性的影響,通常建議CSCM研究周期不短于1年。

    18數(shù)據(jù)采集表及內(nèi)容

    紙質(zhì)或電子信息采集表的設(shè)計要兼顧操作性和信息全面性。病例采集表做到簡潔實用,避免繁雜。優(yōu)化采集,減少無價值信息采集。對于是否采集病人或發(fā)生ADE/ADR患者的血樣,可根據(jù)具體研究目的確定。

    2研究實施階段

    21倫理審查要求

    CSCM屬于觀察性研究,按照研究對象分類屬于涉及人的生物醫(yī)學研究。需要同時考慮患者權(quán)益保護和研究實施的可操作性。CSCM研究方案需經(jīng)倫理委員會審批,著重審查隱私保護。如果方案不增加患者負擔、不損害患者利益,建議豁免患者簽署知情同意書。牽頭單位組織醫(yī)學倫理委員會對方案進行審查,報其他參加醫(yī)院備案或快速審查。

    22研究方案注冊

    鼓勵進行CSCM研究方案的注冊,提高研究過程的透明度,提高研究結(jié)果的認可度,減少報告和發(fā)表偏倚。目前已經(jīng)有中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究專門的注冊平臺:http://adrticecomcn。

    23研究人員培訓

    所有參與CSCM的人員,包括醫(yī)師、藥師、護士、監(jiān)查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)分析人員等,均需要進行培訓,通過考核并獲得相應(yīng)資格后方可參加研究。

    24數(shù)據(jù)采集模式

    醫(yī)師、護士、藥師、CRA、企業(yè)等不同主體采集的數(shù)據(jù)存在差異?;诳茖W性和可行性,數(shù)據(jù)采集建議以臨床藥師與護士相結(jié)合為主,臨床用藥操作部分信息由護士收集,用藥信息和患者的臨床信息由臨床藥師收集。臨床醫(yī)生以日常診療為主,參與不良事件的分析評價,臨床藥師負責確定不良反應(yīng)名稱,必要時可咨詢臨床醫(yī)生。

    25數(shù)據(jù)采集原則

    數(shù)據(jù)采集應(yīng)當遵循真實、準確、及時、完整的原則,保證數(shù)據(jù)的可溯源性。特別要強調(diào)的是,CSCM是前瞻性主動性收集安全性信息,不能從既往病案中回顧性收集事件,也不能根據(jù)合并用藥情況推測ADE/ADR。

    26不良事件記錄

    對于患者在用藥期間出現(xiàn)的所有不良事件,不論是否與藥物有關(guān),都應(yīng)當詳細記錄。對發(fā)生不良事件的病例,需要保證數(shù)據(jù)可溯源。

    27不良事件判定

    不良事件判定建議采用三級判定流程。臨床藥師做出第一級判定,不明確的情況下可請臨床醫(yī)生協(xié)助提供必要信息;醫(yī)院課題組做第二級判定;不良事件判定專家委員會執(zhí)行第三級判定,解決有疑義的事件。

    28監(jiān)查與稽查

    建立醫(yī)院、分中心、第三方監(jiān)查和稽查四級質(zhì)控體系。獨立的第三方監(jiān)查和稽查是保證研究質(zhì)量的重要手段。監(jiān)查組和稽查組都應(yīng)制定工作計劃,保證研究質(zhì)量。原則上藥品生產(chǎn)企業(yè)不能作為監(jiān)查主體。監(jiān)查和稽查的頻次不少于1次/月。

    29數(shù)據(jù)管理

    CSCM研究樣本量大,建議采用項目管理和數(shù)據(jù)管理信息化系統(tǒng),保證采集、提交、核查和修訂的準確性和及時性,提高數(shù)據(jù)管理的效率和質(zhì)量。采用標準化術(shù)語規(guī)范合并用藥、ADE/ADR等信息,建議參照ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)和WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)等術(shù)語字典。

    3研究總結(jié)階段

    31統(tǒng)計分析

    按照統(tǒng)計分析計劃書,合理處理異常值、缺失值,并選擇合理的統(tǒng)計分析方法。對于不良事件,通常需要區(qū)分不良事件、嚴重不良事件,不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng),分別計算每個事件的發(fā)生率。分析不良事件與研究藥物的關(guān)系、臨床使用的關(guān)系、基礎(chǔ)疾病和疾病進展的關(guān)系、合并用藥的關(guān)系、患者的個體差異等。不良反應(yīng)需要區(qū)分常見、少見、罕見、極罕見不良反應(yīng)。

    32結(jié)果報告與發(fā)表

    總結(jié)報告應(yīng)規(guī)范,全面,真實。應(yīng)當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應(yīng)的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類型與發(fā)生率,結(jié)合臨床使用情況提出針對危險因素的風險管控建議。鼓勵參加相關(guān)規(guī)范在學術(shù)期刊上發(fā)表研究結(jié)果。鼓勵將研究總結(jié)報告提交給藥品監(jiān)督管理部門,建議藥品生產(chǎn)企業(yè)參考研究結(jié)果修改藥品說明書。

    33研究質(zhì)量評估

    研究總結(jié)報告或者發(fā)表論文應(yīng)當分析研究存在的不足,分析可能影響研究結(jié)果證據(jù)強度的因素。比較研究結(jié)果與文獻研究、監(jiān)測數(shù)據(jù)的異同,ADE/ADR發(fā)生率過高或者過低均提示可能存在異常情況,需要認真核查,分析可能產(chǎn)生的原因。

    4討論

    安全、有效是藥品的基本屬性,中藥也不例外。開展臨床安全性集中監(jiān)測研究是了解中藥注射劑臨床安全性概況,促進臨床合理用藥,促進中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的重要保障。臨床安全性集中監(jiān)測是一種藥品上市后安全性評價的研究方法,是發(fā)現(xiàn)安全性風險信號、分析產(chǎn)品安全風險、有針對性采取風險管控措施的重要途徑。

    藥物的最大風險就是不知道其風險所在。文獻報道顯示,中藥注射劑不良反應(yīng)總體發(fā)生率大致在02%~6%[812],而抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率高達127%[13]。研究報告的中藥注射劑ADE/ADR發(fā)生率并非越低越好,而是風險可知可控。ADE/ADR不良事件發(fā)生率過高或過低,提示研究潛在質(zhì)量問題,需要進一步研究。

    目前,中藥注射劑率先開展安全性再評價工作,隨著認識的深入,其他中成藥劑型安全性再評價工作也應(yīng)得到重視。科學的研究方案、嚴謹?shù)膶嵤┮?guī)范是保障CSCM質(zhì)量的關(guān)鍵。本共識不僅適用于中藥注射劑,也適用于安全性風險較高的藥品、醫(yī)療器械等醫(yī)療產(chǎn)品的臨床安全性評價。隨著認識和實踐的深入,本共識的內(nèi)容也將進一步修訂完善。

    [參考文獻]

    [1]中國藥典. 一部[S]. 2015.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2014年)[EB/OL]. (201507) [20161229]. http://wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.

    猜你喜歡
    安全性評價中藥注射劑
    農(nóng)業(yè)工程文摘
    中藥注射劑的不良反應(yīng)和安全用藥
    地震安全性評價管理辦法的思考
    一个人免费看片子| 成年女人毛片免费观看观看9 | 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲国产精品一区三区| 在线观看免费高清a一片| av不卡在线播放| 一级a爱视频在线免费观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 成年av动漫网址| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 成年人免费黄色播放视频| 国产免费现黄频在线看| 亚洲黑人精品在线| 男人操女人黄网站| 久久这里只有精品19| 国产精品三级大全| 精品第一国产精品| 一区二区三区乱码不卡18| 国产日韩欧美视频二区| 久久久国产欧美日韩av| 熟女av电影| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 免费观看a级毛片全部| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲情色 制服丝袜| 日日摸夜夜添夜夜爱| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日本欧美视频一区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 无遮挡黄片免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩人妻精品一区2区三区| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产1区2区3区精品| 制服人妻中文乱码| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品免费大片| 亚洲国产欧美在线一区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 777久久人妻少妇嫩草av网站| av国产久精品久网站免费入址| av不卡在线播放| 久久久久国产精品人妻一区二区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 99热全是精品| 精品第一国产精品| 欧美97在线视频| 在线观看人妻少妇| 午夜免费成人在线视频| videos熟女内射| avwww免费| 99久久人妻综合| 一个人免费看片子| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美激情高清一区二区三区| 国产成人影院久久av| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久99精品国语久久久| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 十分钟在线观看高清视频www| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 日日夜夜操网爽| 大型av网站在线播放| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久精品区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 在线精品无人区一区二区三| 超色免费av| 成人三级做爰电影| 久久精品国产综合久久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久久国产欧美日韩av| 国产男女超爽视频在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 一边亲一边摸免费视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 一区在线观看完整版| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 亚洲国产看品久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产不卡av网站在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 免费观看a级毛片全部| 国产高清videossex| 欧美乱码精品一区二区三区| 99国产精品一区二区三区| 秋霞在线观看毛片| 丝袜在线中文字幕| 国产精品一二三区在线看| 午夜精品国产一区二区电影| 在线观看人妻少妇| 人妻 亚洲 视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 9191精品国产免费久久| 五月开心婷婷网| 免费观看av网站的网址| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 嫁个100分男人电影在线观看 | 亚洲欧洲日产国产| 成年动漫av网址| 一区二区三区乱码不卡18| 美女国产高潮福利片在线看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产xxxxx性猛交| 尾随美女入室| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产野战对白在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 蜜桃在线观看..| 黄频高清免费视频| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久久久久免费视频了| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 激情视频va一区二区三区| 国产日韩欧美视频二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 久久人人爽人人片av| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 亚洲欧洲日产国产| 欧美精品亚洲一区二区| avwww免费| 午夜福利在线免费观看网站| 嫁个100分男人电影在线观看 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 一区二区三区激情视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 色94色欧美一区二区| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产视频首页在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲精品一区蜜桃| 国产午夜精品一二区理论片| 精品一区二区三卡| 两个人免费观看高清视频| 欧美激情高清一区二区三区| 久久这里只有精品19| 精品一区在线观看国产| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 两性夫妻黄色片| 国产成人91sexporn| 91老司机精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 成年动漫av网址| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 国产有黄有色有爽视频| 1024视频免费在线观看| 精品久久蜜臀av无| 欧美另类一区| a级毛片黄视频| 日韩视频在线欧美| 国产精品九九99| 亚洲av国产av综合av卡| 一区二区三区激情视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久久国产欧美日韩av| 久久久国产精品麻豆| 国产黄频视频在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 日韩免费高清中文字幕av| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 黄片小视频在线播放| 亚洲精品一二三| 香蕉丝袜av| 欧美成狂野欧美在线观看| 欧美中文综合在线视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 校园人妻丝袜中文字幕| bbb黄色大片| www.熟女人妻精品国产| 男男h啪啪无遮挡| 乱人伦中国视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 久久综合国产亚洲精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 午夜免费观看性视频| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产成人av教育| 成人国语在线视频| 午夜免费鲁丝| 国产黄色视频一区二区在线观看| 男女午夜视频在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 精品欧美一区二区三区在线| 精品福利观看| 欧美黑人精品巨大| 欧美成狂野欧美在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产免费福利视频在线观看| 99热国产这里只有精品6| 91麻豆av在线| 91老司机精品| 在现免费观看毛片| 午夜影院在线不卡| 亚洲av电影在线进入| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产三级黄色录像| 国产有黄有色有爽视频| 女人精品久久久久毛片| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产精品人妻久久久影院| 咕卡用的链子| 91字幕亚洲| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 高清欧美精品videossex| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产成人影院久久av| 国产人伦9x9x在线观看| 日韩一区二区三区影片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久久久精品国产欧美久久久 | 欧美精品一区二区免费开放| 中国国产av一级| 国产精品免费视频内射| 欧美在线黄色| a级毛片在线看网站| 成人影院久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 黄片小视频在线播放| 18在线观看网站| www.熟女人妻精品国产| 国产精品一二三区在线看| 欧美黄色片欧美黄色片| 18在线观看网站| 丁香六月欧美| 久久久国产欧美日韩av| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美精品av麻豆av| 亚洲欧美清纯卡通| 蜜桃国产av成人99| 亚洲精品一二三| 老鸭窝网址在线观看| 一级毛片电影观看| 咕卡用的链子| 日本欧美视频一区| 国产又爽黄色视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲国产av影院在线观看| 91精品国产国语对白视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 热re99久久国产66热| 欧美av亚洲av综合av国产av| 丝袜人妻中文字幕| 日日爽夜夜爽网站| 无遮挡黄片免费观看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久av网站| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 丝瓜视频免费看黄片| 精品人妻在线不人妻| 91老司机精品| 欧美久久黑人一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 99国产精品免费福利视频| av福利片在线| 一区二区三区四区激情视频| av线在线观看网站| 黑丝袜美女国产一区| 人人妻人人澡人人看| 丁香六月欧美| 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 最新的欧美精品一区二区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩制服骚丝袜av| 热99国产精品久久久久久7| 少妇被粗大的猛进出69影院| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲精品日本国产第一区| av视频免费观看在线观看| 大香蕉久久成人网| 欧美久久黑人一区二区| 老汉色∧v一级毛片| 色网站视频免费| 一级片'在线观看视频| 精品少妇内射三级| 国产深夜福利视频在线观看| 国产成人精品在线电影| 2018国产大陆天天弄谢| 一区二区三区激情视频| 国产av精品麻豆| 狂野欧美激情性xxxx| 性少妇av在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 伊人亚洲综合成人网| 美女福利国产在线| 免费看不卡的av| 桃花免费在线播放| 蜜桃国产av成人99| 伊人亚洲综合成人网| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲欧美色中文字幕在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 尾随美女入室| 18禁国产床啪视频网站| 日韩伦理黄色片| 国产精品99久久99久久久不卡| 看免费成人av毛片| av网站在线播放免费| 亚洲精品中文字幕在线视频| 黄色一级大片看看| 女警被强在线播放| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲国产精品国产精品| 大型av网站在线播放| 久久青草综合色| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲av国产av综合av卡| 久久热在线av| 精品人妻一区二区三区麻豆| a级毛片在线看网站| 国产99久久九九免费精品| www.自偷自拍.com| 天天操日日干夜夜撸| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲黑人精品在线| 男男h啪啪无遮挡| 精品人妻在线不人妻| 麻豆国产av国片精品| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲av成人精品一二三区| 日本av手机在线免费观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 黄色一级大片看看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品欧美亚洲77777| 激情视频va一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 国产精品 欧美亚洲| 国产xxxxx性猛交| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 亚洲成人手机| 午夜福利乱码中文字幕| 首页视频小说图片口味搜索 | 一区二区三区精品91| 看免费av毛片| 91成人精品电影| 亚洲七黄色美女视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 男女之事视频高清在线观看 | 啦啦啦啦在线视频资源| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 日日夜夜操网爽| avwww免费| 国产成人免费观看mmmm| 又紧又爽又黄一区二区| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 亚洲七黄色美女视频| 大码成人一级视频| 麻豆乱淫一区二区| 大话2 男鬼变身卡| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久热这里只有精品99| 亚洲av成人精品一二三区| 一本久久精品| 亚洲欧洲日产国产| 一区二区三区激情视频| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美大码av| 十八禁高潮呻吟视频| 日韩一本色道免费dvd| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 黄色怎么调成土黄色| 成人午夜精彩视频在线观看| 午夜激情久久久久久久| 国产日韩欧美视频二区| 男女免费视频国产| 久久久久久久久免费视频了| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲免费av在线视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 国产精品九九99| 免费av中文字幕在线| 新久久久久国产一级毛片| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 免费在线观看完整版高清| 桃花免费在线播放| 免费日韩欧美在线观看| 亚洲精品一二三| 亚洲熟女精品中文字幕| 一本综合久久免费| 欧美人与善性xxx| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲av综合色区一区| 男女免费视频国产| 啦啦啦在线免费观看视频4| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91国产中文字幕| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久鲁丝午夜福利片| 黄色片一级片一级黄色片| 一级黄片播放器| 99精国产麻豆久久婷婷| 免费在线观看日本一区| 精品视频人人做人人爽| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲,欧美精品.| 狂野欧美激情性xxxx| 丝瓜视频免费看黄片| 99香蕉大伊视频| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 叶爱在线成人免费视频播放| 日本vs欧美在线观看视频| 91九色精品人成在线观看| 1024香蕉在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 成人国产av品久久久| 亚洲精品国产区一区二| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 丰满少妇做爰视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 精品第一国产精品| 国产一区有黄有色的免费视频| 日韩制服骚丝袜av| 中文字幕亚洲精品专区| 嫁个100分男人电影在线观看 | 视频在线观看一区二区三区| 高清欧美精品videossex| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲,一卡二卡三卡| 欧美人与善性xxx| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 午夜福利乱码中文字幕| 国产男人的电影天堂91| 丁香六月天网| 国产成人91sexporn| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 不卡av一区二区三区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 9191精品国产免费久久| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品国产区一区二| 成人国产av品久久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品久久蜜臀av无| 亚洲国产精品999| 99久久综合免费| 大话2 男鬼变身卡| 婷婷色av中文字幕| 一本色道久久久久久精品综合| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲 欧美一区二区三区| 成在线人永久免费视频| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 在线观看一区二区三区激情| 成人影院久久| 女性生殖器流出的白浆| 丝袜脚勾引网站| 两性夫妻黄色片| 精品人妻1区二区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 人妻人人澡人人爽人人| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| av线在线观看网站| 男女高潮啪啪啪动态图| 性高湖久久久久久久久免费观看| www日本在线高清视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产人伦9x9x在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 黄色片一级片一级黄色片| 精品一区二区三卡| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品免费久久久久久久清纯 | 一级毛片 在线播放| 亚洲人成网站在线观看播放| 精品高清国产在线一区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品国产av蜜桃| av网站在线播放免费| 十八禁网站网址无遮挡| 日本欧美国产在线视频| 波多野结衣一区麻豆| 午夜福利视频在线观看免费| 国产一区二区 视频在线| 99国产综合亚洲精品| 国产亚洲av高清不卡| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品国产av在线观看| 午夜日韩欧美国产| 18在线观看网站| 日本五十路高清| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产三级黄色录像| 水蜜桃什么品种好| 久久这里只有精品19| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产免费一区二区三区四区乱码| 18在线观看网站| 十八禁高潮呻吟视频| 中文字幕最新亚洲高清| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲欧美激情在线| 一级毛片 在线播放| 免费在线观看完整版高清| 最近手机中文字幕大全| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日本91视频免费播放| 两个人看的免费小视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 美女视频免费永久观看网站| 一边亲一边摸免费视频| 午夜av观看不卡| 午夜影院在线不卡| 国产av国产精品国产| 满18在线观看网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 一边亲一边摸免费视频| videosex国产| 午夜两性在线视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 在现免费观看毛片| 99香蕉大伊视频| 午夜免费观看性视频| 亚洲国产欧美网| 超色免费av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲黑人精品在线| av线在线观看网站| 两个人看的免费小视频| 男女免费视频国产| 亚洲 国产 在线| 久久ye,这里只有精品| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 日本vs欧美在线观看视频| 黄片小视频在线播放| 99国产精品一区二区三区| av福利片在线| 国产欧美日韩一区二区三 | 午夜两性在线视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产三级黄色录像| 国产亚洲av高清不卡| 久久久久视频综合| 国产在线免费精品| 一边摸一边做爽爽视频免费| 少妇的丰满在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 成年人午夜在线观看视频| 人人妻人人澡人人看| 熟女av电影| 女性被躁到高潮视频| 操出白浆在线播放| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品视频人人做人人爽| 大片免费播放器 马上看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 精品一区二区三区四区五区乱码 | 欧美成狂野欧美在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 青春草亚洲视频在线观看| 国产av精品麻豆| 超碰97精品在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 十八禁网站网址无遮挡| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 亚洲av日韩在线播放| 飞空精品影院首页| 大片电影免费在线观看免费| 久久鲁丝午夜福利片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 日本91视频免费播放| 午夜激情久久久久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 激情五月婷婷亚洲| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 黄片播放在线免费|