• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設(shè)計與實施專家共識

    2017-03-06 21:03張俊華任經(jīng)天胡鏡清謝雁鳴
    中國中藥雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:安全性評價中藥注射劑

    張俊華+任經(jīng)天++胡鏡清++謝雁鳴++宋海波++朱明軍+高蕊+王忠+鄭文科+李學林+蔣萌+黃宇虹+陸芳+何麗云梁偉雄+楊忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁維良+任德權(quán)

    [摘要]隨著臨床應(yīng)用的增加,中藥安全性越來越受到重視,特別是中藥注射劑安全性再評價成為藥品監(jiān)管部門要求企業(yè)完成的任務(wù)。由于既往研究基礎(chǔ)薄弱,對中藥注射劑安全風險認識不充分,也缺乏科學合理的風險管控方案。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring, CSCM)是目前中藥上市后安全性再評價研究的重要方法。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和程序,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一。結(jié)合既往經(jīng)驗和專家意見,形成CSCM設(shè)計與實施專家共識,包括研究設(shè)計、實施和總結(jié)報告3個階段及20個技術(shù)要點,以期為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)支持。

    [關(guān)鍵詞]安全性評價;集中監(jiān)測;中藥注射劑

    中藥注射劑指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。與傳統(tǒng)中藥劑型相比,中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點,在急癥、重癥治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。

    隨著中藥注射劑在臨床使用的快速增長,不良事件/不良反應(yīng)(ADE/ADR)的報告隨之增多,引起了管理部門、醫(yī)務(wù)人員、研究人員及社會各界的廣泛關(guān)注。自2009年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發(fā)布了7個相關(guān)技術(shù)指導原則以來,國內(nèi)數(shù)家大型制藥企業(yè)開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。

    總體上看,中藥注射劑安全風險高于中藥口服制劑,但低于化藥注射劑[2]。然而由于研究基礎(chǔ)薄弱,中藥注射劑安全性風險可知性差,還缺乏有針對性的風險管控。因此,需要開展上市后安全性再評價研究,辨識中藥注射劑相關(guān)風險,并為風險管控提供依據(jù),目的是實現(xiàn)臨床用藥風險最小化。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring,CSCM)是指在一定時間和一定范圍(一個地區(qū)或者數(shù)個地區(qū)的一家醫(yī)院或者數(shù)家醫(yī)院)內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄ADE/ADR的發(fā)生以及藥物使用情況,研究ADE/ADR發(fā)生規(guī)律的一種研究方法[3]。該方法屬于前瞻性研究,對于集中挖掘風險信號、判定ADE/ADR與藥品及使用等因素的關(guān)系具有一定優(yōu)勢,可以計算ADE/ADR發(fā)生率,彌補被動報告的不足,是目前開展中藥注射劑臨床安全性評價的主要研究方法,并于近10年得到廣泛應(yīng)用。

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究屬于真實世界研究范疇,對臨床診療實踐不附加干預(yù),是觀察性研究的一種類型。其質(zhì)量和結(jié)果的價值與研究方案的科學性、過程質(zhì)量控制的嚴謹性和數(shù)據(jù)管理、分析及報告的規(guī)范性密切相關(guān)。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和要求,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一,結(jié)論受到質(zhì)疑?;诖?,作者參考EMEA藥物警戒規(guī)范指南[4]、FDA藥物警戒規(guī)范指南[5]、ICH上市后安全數(shù)據(jù)管理及藥物警戒計劃規(guī)范[67]等相關(guān)文件,結(jié)合實踐經(jīng)驗,通過行業(yè)內(nèi)專家的反復溝通,在CSCM研究頂層設(shè)計、實施過程質(zhì)量控制和研究總結(jié)報告等方面,形成專家共識,為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)規(guī)范。

    1研究設(shè)計階段

    11明確研究目的

    CSCM是一項科學研究,目的不局限于獲得ADE/ADR發(fā)生率,還以發(fā)現(xiàn)新的ADR風險信號、確定危險因素為目標,為制定風險管控計劃提供依據(jù),通過修改藥品說明書等措施,實現(xiàn)目標產(chǎn)品風險最小化,提高合理安全用藥水平。

    12組織機構(gòu)設(shè)置

    CSCM與臨床試驗一樣是一項系統(tǒng)工程。為實現(xiàn)方案設(shè)計的科學性、合理性和可操作性,保障研究質(zhì)量,CSCM研究準備階段需要設(shè)置合理的組織機構(gòu),包括專家指導委員會、執(zhí)行委員會、不良事件評估專家委員會、項目協(xié)調(diào)工作組、監(jiān)查工作組、數(shù)據(jù)稽查工作組、數(shù)據(jù)管理工作組、數(shù)據(jù)核查工作組、數(shù)據(jù)分析工作組等部門。

    建議不良事件評估專家委員會由10名以上的專家組成,包括臨床醫(yī)學、臨床藥學、藥理學和毒理學等專業(yè)。一線研究人員應(yīng)當收集、記錄并報告研究中發(fā)生的所有不良事件,不良事件與藥物之間的關(guān)聯(lián)性應(yīng)當經(jīng)過不良事件評估專家委員會評價確定。監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)分析等部門應(yīng)該相互獨立,避免利益沖突。

    13文獻系統(tǒng)評價

    在開展CSCM之前,完成待評價產(chǎn)品前期資料的系統(tǒng)性回顧,包括對目標品種的臨床安全性文獻(ADE/ADR病例報告或病例系列,臨床試驗等)進行系統(tǒng)評價,如已有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表,應(yīng)予更新;對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行全面總結(jié)和分析。根據(jù)對前期資料的系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計提供基線數(shù)據(jù),使監(jiān)測重點、樣本量及過程管理更有針對性,提高方案的科學性和可操作性。

    14樣本量估算

    CSCM樣本量應(yīng)當根據(jù)研究目的進行估算,符合統(tǒng)計學要求。建議在前期系統(tǒng)性資料回顧基礎(chǔ)上,按照發(fā)生率最低的安全性問題為樣本量估算依據(jù)。目前報道的中藥注射劑單個不良反應(yīng)發(fā)生率多位于偶見[01%,1%)和罕見 [001%,01%),建議監(jiān)測樣本量一般不低于3萬例。

    15抽樣原則

    由于CSCM為觀察性研究,為了減少選擇性偏倚,應(yīng)當采取整群采樣,保證監(jiān)測數(shù)據(jù)的連續(xù)性和完整性。

    16監(jiān)測醫(yī)院選擇

    對于監(jiān)測醫(yī)院的選擇,需要考慮地域、級別、類別、條件和數(shù)量等多個因素,應(yīng)根據(jù)不同品種實際應(yīng)用的范圍,選擇具有代表性的醫(yī)院。

    161區(qū)域代表性我國不同地區(qū)的氣候條件、生活習慣等存在較大的差異,應(yīng)考慮這些因素對中藥注射劑安全性的影響,選取具有一定數(shù)量的代表性醫(yī)院為監(jiān)測單位。

    162醫(yī)院級別不同級別醫(yī)院的病種及病情、臨床診療水平和規(guī)范化程度存在差異,應(yīng)根據(jù)藥品實際使用情況選擇一定數(shù)量的二、三級醫(yī)院,社區(qū)醫(yī)院或基層醫(yī)院。

    163醫(yī)院類別西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等在中藥注射劑使用合理程度上存在一定的差異,應(yīng)結(jié)合臨床使用情況合理選擇監(jiān)測醫(yī)院。

    164醫(yī)院條件應(yīng)考慮醫(yī)院臨床相關(guān)研究的經(jīng)驗及從事CSCM研究的積極性,對參與研究醫(yī)院的人員能力、醫(yī)院信息系統(tǒng)進行考察。

    165醫(yī)院數(shù)量根據(jù)藥品使用量,確定醫(yī)院數(shù)量。醫(yī)院數(shù)量過少則每家中心任務(wù)過重,影響研究質(zhì)量;醫(yī)院數(shù)量過多協(xié)調(diào)難度大,中心差異大,樣本分散,也會影響質(zhì)量。對于3萬例樣本,醫(yī)院數(shù)量通常需要30~60家。

    17監(jiān)測周期

    考慮到季節(jié)變化以及藥品存放時間對安全性的影響,通常建議CSCM研究周期不短于1年。

    18數(shù)據(jù)采集表及內(nèi)容

    紙質(zhì)或電子信息采集表的設(shè)計要兼顧操作性和信息全面性。病例采集表做到簡潔實用,避免繁雜。優(yōu)化采集,減少無價值信息采集。對于是否采集病人或發(fā)生ADE/ADR患者的血樣,可根據(jù)具體研究目的確定。

    2研究實施階段

    21倫理審查要求

    CSCM屬于觀察性研究,按照研究對象分類屬于涉及人的生物醫(yī)學研究。需要同時考慮患者權(quán)益保護和研究實施的可操作性。CSCM研究方案需經(jīng)倫理委員會審批,著重審查隱私保護。如果方案不增加患者負擔、不損害患者利益,建議豁免患者簽署知情同意書。牽頭單位組織醫(yī)學倫理委員會對方案進行審查,報其他參加醫(yī)院備案或快速審查。

    22研究方案注冊

    鼓勵進行CSCM研究方案的注冊,提高研究過程的透明度,提高研究結(jié)果的認可度,減少報告和發(fā)表偏倚。目前已經(jīng)有中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究專門的注冊平臺:http://adrticecomcn。

    23研究人員培訓

    所有參與CSCM的人員,包括醫(yī)師、藥師、護士、監(jiān)查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)分析人員等,均需要進行培訓,通過考核并獲得相應(yīng)資格后方可參加研究。

    24數(shù)據(jù)采集模式

    醫(yī)師、護士、藥師、CRA、企業(yè)等不同主體采集的數(shù)據(jù)存在差異?;诳茖W性和可行性,數(shù)據(jù)采集建議以臨床藥師與護士相結(jié)合為主,臨床用藥操作部分信息由護士收集,用藥信息和患者的臨床信息由臨床藥師收集。臨床醫(yī)生以日常診療為主,參與不良事件的分析評價,臨床藥師負責確定不良反應(yīng)名稱,必要時可咨詢臨床醫(yī)生。

    25數(shù)據(jù)采集原則

    數(shù)據(jù)采集應(yīng)當遵循真實、準確、及時、完整的原則,保證數(shù)據(jù)的可溯源性。特別要強調(diào)的是,CSCM是前瞻性主動性收集安全性信息,不能從既往病案中回顧性收集事件,也不能根據(jù)合并用藥情況推測ADE/ADR。

    26不良事件記錄

    對于患者在用藥期間出現(xiàn)的所有不良事件,不論是否與藥物有關(guān),都應(yīng)當詳細記錄。對發(fā)生不良事件的病例,需要保證數(shù)據(jù)可溯源。

    27不良事件判定

    不良事件判定建議采用三級判定流程。臨床藥師做出第一級判定,不明確的情況下可請臨床醫(yī)生協(xié)助提供必要信息;醫(yī)院課題組做第二級判定;不良事件判定專家委員會執(zhí)行第三級判定,解決有疑義的事件。

    28監(jiān)查與稽查

    建立醫(yī)院、分中心、第三方監(jiān)查和稽查四級質(zhì)控體系。獨立的第三方監(jiān)查和稽查是保證研究質(zhì)量的重要手段。監(jiān)查組和稽查組都應(yīng)制定工作計劃,保證研究質(zhì)量。原則上藥品生產(chǎn)企業(yè)不能作為監(jiān)查主體。監(jiān)查和稽查的頻次不少于1次/月。

    29數(shù)據(jù)管理

    CSCM研究樣本量大,建議采用項目管理和數(shù)據(jù)管理信息化系統(tǒng),保證采集、提交、核查和修訂的準確性和及時性,提高數(shù)據(jù)管理的效率和質(zhì)量。采用標準化術(shù)語規(guī)范合并用藥、ADE/ADR等信息,建議參照ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)和WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)等術(shù)語字典。

    3研究總結(jié)階段

    31統(tǒng)計分析

    按照統(tǒng)計分析計劃書,合理處理異常值、缺失值,并選擇合理的統(tǒng)計分析方法。對于不良事件,通常需要區(qū)分不良事件、嚴重不良事件,不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng),分別計算每個事件的發(fā)生率。分析不良事件與研究藥物的關(guān)系、臨床使用的關(guān)系、基礎(chǔ)疾病和疾病進展的關(guān)系、合并用藥的關(guān)系、患者的個體差異等。不良反應(yīng)需要區(qū)分常見、少見、罕見、極罕見不良反應(yīng)。

    32結(jié)果報告與發(fā)表

    總結(jié)報告應(yīng)規(guī)范,全面,真實。應(yīng)當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應(yīng)的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類型與發(fā)生率,結(jié)合臨床使用情況提出針對危險因素的風險管控建議。鼓勵參加相關(guān)規(guī)范在學術(shù)期刊上發(fā)表研究結(jié)果。鼓勵將研究總結(jié)報告提交給藥品監(jiān)督管理部門,建議藥品生產(chǎn)企業(yè)參考研究結(jié)果修改藥品說明書。

    33研究質(zhì)量評估

    研究總結(jié)報告或者發(fā)表論文應(yīng)當分析研究存在的不足,分析可能影響研究結(jié)果證據(jù)強度的因素。比較研究結(jié)果與文獻研究、監(jiān)測數(shù)據(jù)的異同,ADE/ADR發(fā)生率過高或者過低均提示可能存在異常情況,需要認真核查,分析可能產(chǎn)生的原因。

    4討論

    安全、有效是藥品的基本屬性,中藥也不例外。開展臨床安全性集中監(jiān)測研究是了解中藥注射劑臨床安全性概況,促進臨床合理用藥,促進中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的重要保障。臨床安全性集中監(jiān)測是一種藥品上市后安全性評價的研究方法,是發(fā)現(xiàn)安全性風險信號、分析產(chǎn)品安全風險、有針對性采取風險管控措施的重要途徑。

    藥物的最大風險就是不知道其風險所在。文獻報道顯示,中藥注射劑不良反應(yīng)總體發(fā)生率大致在02%~6%[812],而抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率高達127%[13]。研究報告的中藥注射劑ADE/ADR發(fā)生率并非越低越好,而是風險可知可控。ADE/ADR不良事件發(fā)生率過高或過低,提示研究潛在質(zhì)量問題,需要進一步研究。

    目前,中藥注射劑率先開展安全性再評價工作,隨著認識的深入,其他中成藥劑型安全性再評價工作也應(yīng)得到重視。科學的研究方案、嚴謹?shù)膶嵤┮?guī)范是保障CSCM質(zhì)量的關(guān)鍵。本共識不僅適用于中藥注射劑,也適用于安全性風險較高的藥品、醫(yī)療器械等醫(yī)療產(chǎn)品的臨床安全性評價。隨著認識和實踐的深入,本共識的內(nèi)容也將進一步修訂完善。

    [參考文獻]

    [1]中國藥典. 一部[S]. 2015.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2014年)[EB/OL]. (201507) [20161229]. http://wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.

    猜你喜歡
    安全性評價中藥注射劑
    農(nóng)業(yè)工程文摘
    中藥注射劑的不良反應(yīng)和安全用藥
    地震安全性評價管理辦法的思考
    在线观看美女被高潮喷水网站| 69av精品久久久久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产91av在线免费观看| 国产精品.久久久| 2021天堂中文幕一二区在线观| 色哟哟·www| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美极品一区二区三区四区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲欧美精品专区久久| 成人特级av手机在线观看| 在线 av 中文字幕| 亚洲人成网站高清观看| 九九在线视频观看精品| 亚洲精品色激情综合| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产乱人视频| 我要看日韩黄色一级片| 婷婷色av中文字幕| www.av在线官网国产| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一级毛片久久久久久久久女| 国产精品久久久久久精品古装| kizo精华| 久久国产乱子免费精品| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美 日韩 精品 国产| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 大片电影免费在线观看免费| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲国产日韩一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲在久久综合| 久久99蜜桃精品久久| 嫩草影院精品99| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 国产v大片淫在线免费观看| 欧美日本视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲国产成人一精品久久久| 免费av不卡在线播放| 看非洲黑人一级黄片| av国产精品久久久久影院| 婷婷色av中文字幕| h日本视频在线播放| 日韩精品有码人妻一区| 日本三级黄在线观看| 国产毛片a区久久久久| 日本色播在线视频| 亚洲高清免费不卡视频| av在线老鸭窝| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品色激情综合| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲在线观看片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美极品一区二区三区四区| 日本免费在线观看一区| 大片电影免费在线观看免费| 韩国高清视频一区二区三区| 成年版毛片免费区| 黑人高潮一二区| 午夜福利视频1000在线观看| 久久这里有精品视频免费| 亚洲精品视频女| 丰满乱子伦码专区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 少妇的逼水好多| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品精品国产色婷婷| a级毛色黄片| 久久这里有精品视频免费| 久久女婷五月综合色啪小说 | 国产精品国产三级专区第一集| av免费观看日本| 国产成人精品婷婷| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲最大成人手机在线| 秋霞在线观看毛片| 久久精品国产a三级三级三级| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产成人精品福利久久| 日本黄大片高清| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品久久国产蜜桃| 国产中年淑女户外野战色| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 丰满乱子伦码专区| 99热这里只有精品一区| 99精国产麻豆久久婷婷| 成人特级av手机在线观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩精品有码人妻一区| 春色校园在线视频观看| 另类亚洲欧美激情| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲国产色片| 欧美人与善性xxx| 日韩伦理黄色片| 精品一区在线观看国产| 中文字幕制服av| 一个人看的www免费观看视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产日韩欧美亚洲二区| 中文天堂在线官网| 久久6这里有精品| 99久久人妻综合| 高清午夜精品一区二区三区| 久久久久久国产a免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日本熟妇午夜| 日本wwww免费看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品自拍成人| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲成色77777| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| av女优亚洲男人天堂| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av成人精品一二三区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 99久久精品一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 国产av国产精品国产| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 舔av片在线| 欧美极品一区二区三区四区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国内精品宾馆在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲自偷自拍三级| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产精品国产av在线观看| 日韩欧美精品v在线| 在线观看免费高清a一片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 青青草视频在线视频观看| 99热这里只有精品一区| 亚洲av国产av综合av卡| 丰满少妇做爰视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 少妇丰满av| 国产亚洲精品久久久com| 免费看不卡的av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 乱系列少妇在线播放| 日韩国内少妇激情av| 成人国产av品久久久| 亚洲精品视频女| 久久97久久精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 91aial.com中文字幕在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 97超视频在线观看视频| 国产午夜福利久久久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日本wwww免费看| 久久久精品94久久精品| 国产亚洲精品久久久com| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 久久热精品热| 欧美精品国产亚洲| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久久久久久国产电影| 一个人看视频在线观看www免费| av在线观看视频网站免费| 亚洲精品国产成人久久av| 禁无遮挡网站| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲精品日本国产第一区| 99热这里只有是精品50| 九九在线视频观看精品| 一区二区av电影网| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 一级二级三级毛片免费看| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲在线观看片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产有黄有色有爽视频| 亚州av有码| 色播亚洲综合网| 免费看av在线观看网站| 国产日韩欧美在线精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| h日本视频在线播放| 一区二区三区精品91| 爱豆传媒免费全集在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 人妻少妇偷人精品九色| av在线老鸭窝| 亚洲在久久综合| 亚洲av中文av极速乱| 在线观看国产h片| 免费黄色在线免费观看| 在线播放无遮挡| 久久99蜜桃精品久久| 久久久久久久精品精品| 久热久热在线精品观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 七月丁香在线播放| 嫩草影院入口| 中文字幕亚洲精品专区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产亚洲精品久久久com| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲性久久影院| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 日韩 亚洲 欧美在线| 人妻一区二区av| 免费av毛片视频| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美日本视频| 久久99热6这里只有精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 一区二区av电影网| 亚洲国产最新在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美三级亚洲精品| 国产精品一及| av在线天堂中文字幕| 欧美激情在线99| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 日日啪夜夜爽| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产黄片美女视频| 免费观看a级毛片全部| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品第二区| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 精品一区在线观看国产| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 男女边吃奶边做爰视频| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产高清国产精品国产三级 | 久久久色成人| 99re6热这里在线精品视频| 成人国产麻豆网| 久久午夜福利片| 国产乱人偷精品视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美激情在线99| 精品视频人人做人人爽| 哪个播放器可以免费观看大片| 丰满少妇做爰视频| 免费看不卡的av| 99久久精品热视频| 亚洲国产色片| 欧美激情久久久久久爽电影| 在线观看三级黄色| 欧美 日韩 精品 国产| 九九在线视频观看精品| 成人特级av手机在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 少妇的逼水好多| 永久免费av网站大全| 成人国产av品久久久| 国产成人福利小说| 国产乱来视频区| h日本视频在线播放| 欧美国产精品一级二级三级 | 免费电影在线观看免费观看| 国产中年淑女户外野战色| 免费看光身美女| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲三级黄色毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 天堂中文最新版在线下载 | 丰满乱子伦码专区| 国产亚洲一区二区精品| 国产午夜福利久久久久久| 视频中文字幕在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 男女啪啪激烈高潮av片| 一级毛片我不卡| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲美女视频黄频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 99精国产麻豆久久婷婷| 在线观看国产h片| tube8黄色片| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲高清免费不卡视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 1000部很黄的大片| 国产视频首页在线观看| 久久精品夜色国产| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美日韩综合久久久久久| 精品一区二区免费观看| 五月天丁香电影| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 高清欧美精品videossex| 亚洲色图av天堂| 青春草亚洲视频在线观看| av黄色大香蕉| 日韩av在线免费看完整版不卡| 我要看日韩黄色一级片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 制服丝袜香蕉在线| 少妇人妻 视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品熟女久久久久浪| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲怡红院男人天堂| 在现免费观看毛片| 99久久精品一区二区三区| 1000部很黄的大片| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲成人一二三区av| 亚洲色图av天堂| 大话2 男鬼变身卡| av在线观看视频网站免费| av国产精品久久久久影院| 中文在线观看免费www的网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 午夜福利视频精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 一级毛片 在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲av中文av极速乱| 日本欧美国产在线视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产成年人精品一区二区| 久久久久性生活片| 日本黄大片高清| av卡一久久| 亚洲国产最新在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产成人精品婷婷| 特大巨黑吊av在线直播| 日本黄大片高清| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲图色成人| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日韩欧美精品免费久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 免费看a级黄色片| 热99国产精品久久久久久7| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产精品一二三区在线看| 在线精品无人区一区二区三 | 看非洲黑人一级黄片| 日本av手机在线免费观看| 一级爰片在线观看| eeuss影院久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久久久久午夜电影| 99久久精品国产国产毛片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲国产最新在线播放| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 成年人午夜在线观看视频| 麻豆成人av视频| 2018国产大陆天天弄谢| 国产 一区 欧美 日韩| 看非洲黑人一级黄片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲国产日韩一区二区| av一本久久久久| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产极品天堂在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲欧美日韩无卡精品| 在线 av 中文字幕| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲伊人久久精品综合| 美女国产视频在线观看| 老司机影院成人| 人人妻人人看人人澡| 日韩成人伦理影院| 亚洲天堂av无毛| 一级毛片我不卡| 欧美潮喷喷水| 色吧在线观看| 成年av动漫网址| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久99热6这里只有精品| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲国产精品成人久久小说| av福利片在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 秋霞伦理黄片| 97超视频在线观看视频| 久久人人爽人人片av| 波野结衣二区三区在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产精品人妻久久久影院| 久久久久国产精品人妻一区二区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产真实伦视频高清在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 欧美zozozo另类| 成人欧美大片| 26uuu在线亚洲综合色| 久久精品国产亚洲网站| 天堂中文最新版在线下载 | 男人狂女人下面高潮的视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 韩国av在线不卡| 91久久精品电影网| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日本免费在线观看一区| 午夜老司机福利剧场| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 视频中文字幕在线观看| 亚洲无线观看免费| 久久影院123| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 五月玫瑰六月丁香| 在线观看国产h片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 丝袜脚勾引网站| 大话2 男鬼变身卡| videossex国产| 内射极品少妇av片p| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 日本三级黄在线观看| 精品久久久久久久久亚洲| 秋霞在线观看毛片| 亚洲精品aⅴ在线观看| 六月丁香七月| 黄色配什么色好看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 色视频www国产| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 制服丝袜香蕉在线| 一区二区三区免费毛片| 国产在线男女| 成人国产av品久久久| 日韩欧美 国产精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲性久久影院| 亚洲国产av新网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲色图综合在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久久国产一区二区| videos熟女内射| 日本wwww免费看| 美女高潮的动态| 免费大片18禁| 熟女av电影| 国产视频首页在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 国产成年人精品一区二区| 丝袜喷水一区| 99久久精品热视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 99久久中文字幕三级久久日本| 丝瓜视频免费看黄片| 久久精品国产自在天天线| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 丝袜脚勾引网站| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲三级黄色毛片| 99热国产这里只有精品6| 女人被狂操c到高潮| freevideosex欧美| 超碰97精品在线观看| 久久国产乱子免费精品| 中文字幕免费在线视频6| 黄片wwwwww| 国产精品久久久久久精品古装| 寂寞人妻少妇视频99o| 热99国产精品久久久久久7| 两个人的视频大全免费| 一本一本综合久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国产高清三级在线| www.色视频.com| 亚洲美女搞黄在线观看| 最新中文字幕久久久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | av黄色大香蕉| 日韩精品有码人妻一区| 欧美3d第一页| 久久99精品国语久久久| 国产中年淑女户外野战色| 中文字幕av成人在线电影| 午夜激情福利司机影院| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av欧美aⅴ国产| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 欧美人与善性xxx| 综合色丁香网| 免费看不卡的av| 国产精品三级大全| 美女被艹到高潮喷水动态| 一级a做视频免费观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 中国国产av一级| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费看不卡的av| 午夜免费鲁丝| 国产精品.久久久| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲av日韩在线播放| 男人和女人高潮做爰伦理| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久精品久久久久久久性| 麻豆成人av视频| 色视频在线一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产精品一区www在线观看| 男女边摸边吃奶| 少妇 在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 免费看日本二区| 少妇丰满av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 26uuu在线亚洲综合色| 国产久久久一区二区三区| 成人黄色视频免费在线看| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久热精品热| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日本-黄色视频高清免费观看| 精品久久久久久久末码| 亚洲国产高清在线一区二区三| 99热国产这里只有精品6| 一区二区三区免费毛片| 国产高清不卡午夜福利| 一本久久精品| 午夜福利网站1000一区二区三区| 97精品久久久久久久久久精品| 国产真实伦视频高清在线观看| 免费看日本二区| 日韩大片免费观看网站| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲在久久综合| 丝袜美腿在线中文| 高清午夜精品一区二区三区| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品成人在线| 久久精品国产a三级三级三级| 爱豆传媒免费全集在线观看| 午夜免费观看性视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 黄色配什么色好看| 天天躁日日操中文字幕| 在线看a的网站| 一级av片app| 97超视频在线观看视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| 高清午夜精品一区二区三区| 51国产日韩欧美| 黄片wwwwww| 天堂网av新在线| av在线天堂中文字幕| 伦理电影大哥的女人| 久久久久九九精品影院| 人妻夜夜爽99麻豆av| 韩国av在线不卡| 日韩伦理黄色片| 乱码一卡2卡4卡精品| 大码成人一级视频| 国产淫语在线视频| 91久久精品国产一区二区三区|