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    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設(shè)計與實施專家共識

    2017-03-06 21:03張俊華任經(jīng)天胡鏡清謝雁鳴
    中國中藥雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:安全性評價中藥注射劑

    張俊華+任經(jīng)天++胡鏡清++謝雁鳴++宋海波++朱明軍+高蕊+王忠+鄭文科+李學林+蔣萌+黃宇虹+陸芳+何麗云梁偉雄+楊忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁維良+任德權(quán)

    [摘要]隨著臨床應(yīng)用的增加,中藥安全性越來越受到重視,特別是中藥注射劑安全性再評價成為藥品監(jiān)管部門要求企業(yè)完成的任務(wù)。由于既往研究基礎(chǔ)薄弱,對中藥注射劑安全風險認識不充分,也缺乏科學合理的風險管控方案。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring, CSCM)是目前中藥上市后安全性再評價研究的重要方法。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和程序,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一。結(jié)合既往經(jīng)驗和專家意見,形成CSCM設(shè)計與實施專家共識,包括研究設(shè)計、實施和總結(jié)報告3個階段及20個技術(shù)要點,以期為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)支持。

    [關(guān)鍵詞]安全性評價;集中監(jiān)測;中藥注射劑

    中藥注射劑指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。與傳統(tǒng)中藥劑型相比,中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點,在急癥、重癥治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。

    隨著中藥注射劑在臨床使用的快速增長,不良事件/不良反應(yīng)(ADE/ADR)的報告隨之增多,引起了管理部門、醫(yī)務(wù)人員、研究人員及社會各界的廣泛關(guān)注。自2009年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發(fā)布了7個相關(guān)技術(shù)指導原則以來,國內(nèi)數(shù)家大型制藥企業(yè)開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。

    總體上看,中藥注射劑安全風險高于中藥口服制劑,但低于化藥注射劑[2]。然而由于研究基礎(chǔ)薄弱,中藥注射劑安全性風險可知性差,還缺乏有針對性的風險管控。因此,需要開展上市后安全性再評價研究,辨識中藥注射劑相關(guān)風險,并為風險管控提供依據(jù),目的是實現(xiàn)臨床用藥風險最小化。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring,CSCM)是指在一定時間和一定范圍(一個地區(qū)或者數(shù)個地區(qū)的一家醫(yī)院或者數(shù)家醫(yī)院)內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄ADE/ADR的發(fā)生以及藥物使用情況,研究ADE/ADR發(fā)生規(guī)律的一種研究方法[3]。該方法屬于前瞻性研究,對于集中挖掘風險信號、判定ADE/ADR與藥品及使用等因素的關(guān)系具有一定優(yōu)勢,可以計算ADE/ADR發(fā)生率,彌補被動報告的不足,是目前開展中藥注射劑臨床安全性評價的主要研究方法,并于近10年得到廣泛應(yīng)用。

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究屬于真實世界研究范疇,對臨床診療實踐不附加干預(yù),是觀察性研究的一種類型。其質(zhì)量和結(jié)果的價值與研究方案的科學性、過程質(zhì)量控制的嚴謹性和數(shù)據(jù)管理、分析及報告的規(guī)范性密切相關(guān)。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和要求,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一,結(jié)論受到質(zhì)疑?;诖?,作者參考EMEA藥物警戒規(guī)范指南[4]、FDA藥物警戒規(guī)范指南[5]、ICH上市后安全數(shù)據(jù)管理及藥物警戒計劃規(guī)范[67]等相關(guān)文件,結(jié)合實踐經(jīng)驗,通過行業(yè)內(nèi)專家的反復溝通,在CSCM研究頂層設(shè)計、實施過程質(zhì)量控制和研究總結(jié)報告等方面,形成專家共識,為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)規(guī)范。

    1研究設(shè)計階段

    11明確研究目的

    CSCM是一項科學研究,目的不局限于獲得ADE/ADR發(fā)生率,還以發(fā)現(xiàn)新的ADR風險信號、確定危險因素為目標,為制定風險管控計劃提供依據(jù),通過修改藥品說明書等措施,實現(xiàn)目標產(chǎn)品風險最小化,提高合理安全用藥水平。

    12組織機構(gòu)設(shè)置

    CSCM與臨床試驗一樣是一項系統(tǒng)工程。為實現(xiàn)方案設(shè)計的科學性、合理性和可操作性,保障研究質(zhì)量,CSCM研究準備階段需要設(shè)置合理的組織機構(gòu),包括專家指導委員會、執(zhí)行委員會、不良事件評估專家委員會、項目協(xié)調(diào)工作組、監(jiān)查工作組、數(shù)據(jù)稽查工作組、數(shù)據(jù)管理工作組、數(shù)據(jù)核查工作組、數(shù)據(jù)分析工作組等部門。

    建議不良事件評估專家委員會由10名以上的專家組成,包括臨床醫(yī)學、臨床藥學、藥理學和毒理學等專業(yè)。一線研究人員應(yīng)當收集、記錄并報告研究中發(fā)生的所有不良事件,不良事件與藥物之間的關(guān)聯(lián)性應(yīng)當經(jīng)過不良事件評估專家委員會評價確定。監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)分析等部門應(yīng)該相互獨立,避免利益沖突。

    13文獻系統(tǒng)評價

    在開展CSCM之前,完成待評價產(chǎn)品前期資料的系統(tǒng)性回顧,包括對目標品種的臨床安全性文獻(ADE/ADR病例報告或病例系列,臨床試驗等)進行系統(tǒng)評價,如已有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表,應(yīng)予更新;對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行全面總結(jié)和分析。根據(jù)對前期資料的系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計提供基線數(shù)據(jù),使監(jiān)測重點、樣本量及過程管理更有針對性,提高方案的科學性和可操作性。

    14樣本量估算

    CSCM樣本量應(yīng)當根據(jù)研究目的進行估算,符合統(tǒng)計學要求。建議在前期系統(tǒng)性資料回顧基礎(chǔ)上,按照發(fā)生率最低的安全性問題為樣本量估算依據(jù)。目前報道的中藥注射劑單個不良反應(yīng)發(fā)生率多位于偶見[01%,1%)和罕見 [001%,01%),建議監(jiān)測樣本量一般不低于3萬例。

    15抽樣原則

    由于CSCM為觀察性研究,為了減少選擇性偏倚,應(yīng)當采取整群采樣,保證監(jiān)測數(shù)據(jù)的連續(xù)性和完整性。

    16監(jiān)測醫(yī)院選擇

    對于監(jiān)測醫(yī)院的選擇,需要考慮地域、級別、類別、條件和數(shù)量等多個因素,應(yīng)根據(jù)不同品種實際應(yīng)用的范圍,選擇具有代表性的醫(yī)院。

    161區(qū)域代表性我國不同地區(qū)的氣候條件、生活習慣等存在較大的差異,應(yīng)考慮這些因素對中藥注射劑安全性的影響,選取具有一定數(shù)量的代表性醫(yī)院為監(jiān)測單位。

    162醫(yī)院級別不同級別醫(yī)院的病種及病情、臨床診療水平和規(guī)范化程度存在差異,應(yīng)根據(jù)藥品實際使用情況選擇一定數(shù)量的二、三級醫(yī)院,社區(qū)醫(yī)院或基層醫(yī)院。

    163醫(yī)院類別西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等在中藥注射劑使用合理程度上存在一定的差異,應(yīng)結(jié)合臨床使用情況合理選擇監(jiān)測醫(yī)院。

    164醫(yī)院條件應(yīng)考慮醫(yī)院臨床相關(guān)研究的經(jīng)驗及從事CSCM研究的積極性,對參與研究醫(yī)院的人員能力、醫(yī)院信息系統(tǒng)進行考察。

    165醫(yī)院數(shù)量根據(jù)藥品使用量,確定醫(yī)院數(shù)量。醫(yī)院數(shù)量過少則每家中心任務(wù)過重,影響研究質(zhì)量;醫(yī)院數(shù)量過多協(xié)調(diào)難度大,中心差異大,樣本分散,也會影響質(zhì)量。對于3萬例樣本,醫(yī)院數(shù)量通常需要30~60家。

    17監(jiān)測周期

    考慮到季節(jié)變化以及藥品存放時間對安全性的影響,通常建議CSCM研究周期不短于1年。

    18數(shù)據(jù)采集表及內(nèi)容

    紙質(zhì)或電子信息采集表的設(shè)計要兼顧操作性和信息全面性。病例采集表做到簡潔實用,避免繁雜。優(yōu)化采集,減少無價值信息采集。對于是否采集病人或發(fā)生ADE/ADR患者的血樣,可根據(jù)具體研究目的確定。

    2研究實施階段

    21倫理審查要求

    CSCM屬于觀察性研究,按照研究對象分類屬于涉及人的生物醫(yī)學研究。需要同時考慮患者權(quán)益保護和研究實施的可操作性。CSCM研究方案需經(jīng)倫理委員會審批,著重審查隱私保護。如果方案不增加患者負擔、不損害患者利益,建議豁免患者簽署知情同意書。牽頭單位組織醫(yī)學倫理委員會對方案進行審查,報其他參加醫(yī)院備案或快速審查。

    22研究方案注冊

    鼓勵進行CSCM研究方案的注冊,提高研究過程的透明度,提高研究結(jié)果的認可度,減少報告和發(fā)表偏倚。目前已經(jīng)有中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究專門的注冊平臺:http://adrticecomcn。

    23研究人員培訓

    所有參與CSCM的人員,包括醫(yī)師、藥師、護士、監(jiān)查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)分析人員等,均需要進行培訓,通過考核并獲得相應(yīng)資格后方可參加研究。

    24數(shù)據(jù)采集模式

    醫(yī)師、護士、藥師、CRA、企業(yè)等不同主體采集的數(shù)據(jù)存在差異?;诳茖W性和可行性,數(shù)據(jù)采集建議以臨床藥師與護士相結(jié)合為主,臨床用藥操作部分信息由護士收集,用藥信息和患者的臨床信息由臨床藥師收集。臨床醫(yī)生以日常診療為主,參與不良事件的分析評價,臨床藥師負責確定不良反應(yīng)名稱,必要時可咨詢臨床醫(yī)生。

    25數(shù)據(jù)采集原則

    數(shù)據(jù)采集應(yīng)當遵循真實、準確、及時、完整的原則,保證數(shù)據(jù)的可溯源性。特別要強調(diào)的是,CSCM是前瞻性主動性收集安全性信息,不能從既往病案中回顧性收集事件,也不能根據(jù)合并用藥情況推測ADE/ADR。

    26不良事件記錄

    對于患者在用藥期間出現(xiàn)的所有不良事件,不論是否與藥物有關(guān),都應(yīng)當詳細記錄。對發(fā)生不良事件的病例,需要保證數(shù)據(jù)可溯源。

    27不良事件判定

    不良事件判定建議采用三級判定流程。臨床藥師做出第一級判定,不明確的情況下可請臨床醫(yī)生協(xié)助提供必要信息;醫(yī)院課題組做第二級判定;不良事件判定專家委員會執(zhí)行第三級判定,解決有疑義的事件。

    28監(jiān)查與稽查

    建立醫(yī)院、分中心、第三方監(jiān)查和稽查四級質(zhì)控體系。獨立的第三方監(jiān)查和稽查是保證研究質(zhì)量的重要手段。監(jiān)查組和稽查組都應(yīng)制定工作計劃,保證研究質(zhì)量。原則上藥品生產(chǎn)企業(yè)不能作為監(jiān)查主體。監(jiān)查和稽查的頻次不少于1次/月。

    29數(shù)據(jù)管理

    CSCM研究樣本量大,建議采用項目管理和數(shù)據(jù)管理信息化系統(tǒng),保證采集、提交、核查和修訂的準確性和及時性,提高數(shù)據(jù)管理的效率和質(zhì)量。采用標準化術(shù)語規(guī)范合并用藥、ADE/ADR等信息,建議參照ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)和WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)等術(shù)語字典。

    3研究總結(jié)階段

    31統(tǒng)計分析

    按照統(tǒng)計分析計劃書,合理處理異常值、缺失值,并選擇合理的統(tǒng)計分析方法。對于不良事件,通常需要區(qū)分不良事件、嚴重不良事件,不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng),分別計算每個事件的發(fā)生率。分析不良事件與研究藥物的關(guān)系、臨床使用的關(guān)系、基礎(chǔ)疾病和疾病進展的關(guān)系、合并用藥的關(guān)系、患者的個體差異等。不良反應(yīng)需要區(qū)分常見、少見、罕見、極罕見不良反應(yīng)。

    32結(jié)果報告與發(fā)表

    總結(jié)報告應(yīng)規(guī)范,全面,真實。應(yīng)當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應(yīng)的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類型與發(fā)生率,結(jié)合臨床使用情況提出針對危險因素的風險管控建議。鼓勵參加相關(guān)規(guī)范在學術(shù)期刊上發(fā)表研究結(jié)果。鼓勵將研究總結(jié)報告提交給藥品監(jiān)督管理部門,建議藥品生產(chǎn)企業(yè)參考研究結(jié)果修改藥品說明書。

    33研究質(zhì)量評估

    研究總結(jié)報告或者發(fā)表論文應(yīng)當分析研究存在的不足,分析可能影響研究結(jié)果證據(jù)強度的因素。比較研究結(jié)果與文獻研究、監(jiān)測數(shù)據(jù)的異同,ADE/ADR發(fā)生率過高或者過低均提示可能存在異常情況,需要認真核查,分析可能產(chǎn)生的原因。

    4討論

    安全、有效是藥品的基本屬性,中藥也不例外。開展臨床安全性集中監(jiān)測研究是了解中藥注射劑臨床安全性概況,促進臨床合理用藥,促進中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的重要保障。臨床安全性集中監(jiān)測是一種藥品上市后安全性評價的研究方法,是發(fā)現(xiàn)安全性風險信號、分析產(chǎn)品安全風險、有針對性采取風險管控措施的重要途徑。

    藥物的最大風險就是不知道其風險所在。文獻報道顯示,中藥注射劑不良反應(yīng)總體發(fā)生率大致在02%~6%[812],而抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率高達127%[13]。研究報告的中藥注射劑ADE/ADR發(fā)生率并非越低越好,而是風險可知可控。ADE/ADR不良事件發(fā)生率過高或過低,提示研究潛在質(zhì)量問題,需要進一步研究。

    目前,中藥注射劑率先開展安全性再評價工作,隨著認識的深入,其他中成藥劑型安全性再評價工作也應(yīng)得到重視。科學的研究方案、嚴謹?shù)膶嵤┮?guī)范是保障CSCM質(zhì)量的關(guān)鍵。本共識不僅適用于中藥注射劑,也適用于安全性風險較高的藥品、醫(yī)療器械等醫(yī)療產(chǎn)品的臨床安全性評價。隨著認識和實踐的深入,本共識的內(nèi)容也將進一步修訂完善。

    [參考文獻]

    [1]中國藥典. 一部[S]. 2015.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2014年)[EB/OL]. (201507) [20161229]. http://wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.

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