抗抑郁中藥新藥研發(fā)進展

張瀟++田俊生++劉歡++秦雪梅

[摘要]抑郁癥嚴重危害人類身心健康，世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2020年抑郁癥將成為非正常死亡和殘疾的第二大原因。目前抑郁癥仍以藥物為主治療，但已上市抗抑郁藥并不理想，因此開發(fā)療效更高、特點明顯、不良反應(yīng)更少的新型抗抑郁藥物是新藥研發(fā)者追求的目標。該文歸納總結(jié)了目前已上市、處于新藥研發(fā)及新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥及天然藥物，旨在為抗抑郁新藥研發(fā)提供參考。

[關(guān)鍵詞]抗抑郁藥； 新藥研發(fā)； 抗抑郁中藥； 抗抑郁天然藥物

抑郁癥是一種危害嚴重的心境障礙。目前，世界上約有35億人患有抑郁癥，瑞典的發(fā)病率為616%，美國為445%，中國為302%[1]，然而每10萬人中的精神病醫(yī)生數(shù)量瑞典為4142，美國為779，而中國僅僅為153，表明國內(nèi)對于抑郁癥的治療并不理想。最新的全球疾病負擔調(diào)查顯示，按照疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年（YLD）來計算疾病負擔的話，抑郁癥造成的健康壽命損失年為7 640萬年，占總的疾病負擔的103%[23]。因此，如何有效地防治抑郁癥以及研發(fā)具有優(yōu)良抗抑郁作用的新藥不僅僅是醫(yī)藥工作者的研究重點，同時對于保護人類健康有著非常重要的意義。

1已上市抗抑郁藥物

11抗抑郁西藥

目前國內(nèi)外上市的抗抑郁西藥按照不同作用機制主要分為7類。即三環(huán)類藥物（TCAs）、單胺氧化酶抑制類藥物（MAOIs）、5HT再攝取抑制（SSRIs）、NE再攝取抑制（NaRIs）、NE、5HT雙重再攝取抑制劑（SNRIs）、NE和特異性5HT能抗抑郁（NaSSAs）、5HT受體阻滯劑（SRIs）等[4]。

類別代表藥物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、嗎氯貝胺SSRIs氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平

目前上市的抗抑郁西藥種類和機制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治療抑郁癥的同時也威脅著患者身體其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。臨床上在選用西藥去治療抑郁癥時候要綜合考慮治療有效率、作用機制、選用劑量、副作用、藥物相互作用等因素，并且對于一些復(fù)雜的抑郁癥如雙相多相抑郁、一種或多種疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。

12抗抑郁天然藥物

正是由于現(xiàn)有西藥的缺陷和市場需求的緊迫性，國內(nèi)外學者將目光轉(zhuǎn)移到中草藥的提取物，近年來發(fā)現(xiàn)了許多有抗抑郁作用的天然藥物。

121路優(yōu)泰貫葉連翹是藤黃科金絲桃屬植物，在歐洲又名圣約翰草，是目前國內(nèi)外學者研究最深入的抗抑郁植物藥，其提取物是由德國威瑪舒培博士藥廠上市的抗抑郁藥路優(yōu)泰的主要成分，對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取均有一定的抑制作用，還能改善抑郁伴發(fā)的焦慮情緒和睡眠障礙[5]。

122巴戟天寡糖巴戟天是雙子葉茜草科巴戟天屬的植物，有研究表明巴戟天醇可以顯著降低大、小鼠強迫游泳實驗的不動時間，表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6]；巴戟天寡糖對多種抑郁癥動物模型都有較好的改善作用，可能是通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT的濃度以及提高腦區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達來發(fā)揮抗抑郁作用的[7]。目前，巴戟天寡糖膠囊已在北京同仁堂作為抗抑郁藥物上市。

123莉芙敏片黑升麻，原產(chǎn)于北美東部，最早被北美原住居民用來治療多種疾病，尤其是婦科疾病[8]。近年臨床研究證實，黑升麻根莖異丙醇提取物莉芙敏，對于更年期綜合征有著很好的改善效果，臨床實驗表明莉芙敏聯(lián)用帕羅西汀可改善患者圍絕經(jīng)期癥狀，患者煩躁焦慮和抑郁癥狀也明顯改善，效果優(yōu)于單用莉芙敏，且安全性較好[9]。目前，莉芙敏片由德國夏菩天然藥物制藥公司生產(chǎn)上市，適應(yīng)癥為主要針對女性更年期抑郁等癥狀的治療。

124復(fù)方八維甲睪酮膠囊人參，為五加科多年生草本植物，《神農(nóng)本草經(jīng)》中把人參列為上品，有“主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸”的描述。有研究表明[10]，人參總皂苷對小鼠自主活動無顯著影響，能明顯對抗2種“行為絕望”模型小鼠的絕望行為，明顯縮短不動時間。復(fù)方八維甲睪酮膠囊，由人參皂苷、維生素和氧化鋅等21種有效成分組成，適應(yīng)癥為更年期綜合癥，癥見抑郁、性格改變、孤僻多疑、失眠多夢等，已由海南綠島制藥有限公司生產(chǎn)上市。

由此可見，上市的抗抑郁天然藥物較少，上市時間還不長，有關(guān)不良反應(yīng)和副作用的報道較少，安全性可能優(yōu)于西藥，但有效性并未有較大突破。

13抗抑郁中藥復(fù)方

中藥復(fù)方適宜干預(yù)輕中度抑郁癥，如逍遙散在改善CUMS大鼠抑郁樣癥狀的同時，有著改善抑郁癥鑒癥、副作用小、復(fù)燃率低等特點。其中，從經(jīng)典中醫(yī)方劑的基礎(chǔ)研究出發(fā)，闡明抗抑郁藥效物質(zhì)和作用機制，是研發(fā)現(xiàn)代抗抑郁中藥新藥的思路之一。目前，在藥品說明書中的功能與主治上明確治療抑郁的上市中藥復(fù)方有4個。

131舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃和刺五加組成的中藥復(fù)方制劑，為國家食品藥品管理局于2008年批準的第一個用于臨床治療輕中度抑郁癥的中藥，目前由成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)上市。動物實驗表明[11]，舒肝解郁膠囊能顯著改善CUMS結(jié)合孤養(yǎng)誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，其療效與氟西汀相當，其抗抑郁機制可能為能夠增加大鼠海馬和mPFC區(qū)的pCREB和BNDF的表達，促進抑郁模型大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細胞損傷的修復(fù)和或新生，重新調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。臨床試驗表明[12]，基于漢密爾頓抑郁量表評估，舒肝解郁膠囊組總有效率680%，安慰劑組290%；基于中醫(yī)證候評估，舒肝解郁膠囊組有效率為590%，安慰劑膠囊組有效率為237%，舒肝解郁膠囊的抗抑郁療效優(yōu)于安慰劑，安全性與安慰劑相當。

132金香疏肝片上海雙基藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的中藥6類新藥，由柴胡、香附、枳殼等12味常用中藥組成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已經(jīng)上市。藥效學研究證明其對藥物誘發(fā)的抑郁癥有治療作用，具有抗行為絕望作用，并有一定的保護和增強學習記憶功能。Ⅰ，Ⅱ期臨床研究初步證明其治療抑郁癥（肝郁脾虛證）安全、有效[13]，2016年正在進行Ⅳ期臨床試驗。

133舒眠膠囊于2012年批準由貴州大隆藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，由酸棗仁（炒）、柴胡（酒炒）、白芍等8味中藥組成，疏肝解郁，寧心安神，用于抑郁癥睡眠障礙的治療。臨床試驗表明[14]，舒眠膠囊聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥睡眠障礙優(yōu)于單用帕羅西汀，且不增加ADR發(fā)生率，依從性好。

134安樂膠囊由柴胡、當歸、川芎等8味中藥組成，舒肝解郁，用于精神抑郁，失眠等適應(yīng)癥，由葫蘆島國帝藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)上市。

由此可見，在說明書中明確適應(yīng)癥為抑郁癥的上市中藥復(fù)方較少，上市時間不長，更多是在適應(yīng)癥加入對于抑郁的中醫(yī)辨證描述，體現(xiàn)出自己的一些特色，如安神、改善睡眠等。

2正處于新藥研發(fā)階段中藥

目前，我國正處于新藥研發(fā)階段的抗抑郁中成藥有舒郁膠囊、太子神悅膠囊、舒解樂顆粒、梔郁安神顆粒、解郁膠囊、消郁安神膠囊、貫郁解憂膠囊、安郁沛勃膠囊、優(yōu)欣定膠囊、奧生樂賽膠囊等10個品種。另外，還有文獻、專利等報道正在新藥發(fā)現(xiàn)階段的一些中藥或天然藥物。

張瀟等：抗抑郁中藥新藥研發(fā)進展21舒郁膠囊

吉林修正藥業(yè)開發(fā)的中藥6類新藥，2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。主要由柴胡皂苷、芍藥苷、香附揮發(fā)油等組成，具有疏肝解郁、調(diào)暢情志的作用。動物實驗研究表明：舒郁膠囊可有效糾正抑郁癥模型大鼠（CUMS）的抑郁性行為改變，海馬中5HTR1A 介導(dǎo)的PKACREB 信號通路可能是作用靶點之一[15]；在血管性抑郁模型大鼠上可能具有抗血管性抑郁作用，其作用機制可能與降低大鼠腦內(nèi) 5HT1AR，D2R，α2AR及 Apo E4 表達有關(guān)[16]。

22太子神悅膠囊

新疆華春投資集團有限公司開發(fā)的中藥5類新藥，于2014年開始進行Ⅲ期臨床試驗。文獻報道其適用于輕、中度抑郁癥，優(yōu)先推薦用于氣陰不足、心脾兩虛證的患者[17]。在臨床試驗中，太子神悅膠囊顯現(xiàn)出了治療中度抑郁癥的安全性和有效性。其治療效果不但與目前常用的西藥相當，而且副作用小、安全性好，凸顯出其在治療抑郁癥方面的優(yōu)越性[18]。

23消郁安神膠囊

重慶市中藥研究院開發(fā)的中藥6類新藥，2013年開始進行Ⅱ期臨床試驗。其重用酸棗仁，佐以西洋參、茯神、遠志、生地、知母、廣藿香、石菖蒲等多味中藥組成，用養(yǎng)肝血、舒肝氣，益心脾、清虛熱、安神除煩之法組成基礎(chǔ)方擬治療抑郁癥。動物實驗表明消郁安神膠囊能使抑郁模型大鼠（CUMS）的抑郁行為明顯減少，機制可能與抗炎，抗氧化，減輕海馬神經(jīng)的損傷有關(guān)[19]。

24梔郁安神顆粒

北京同仁堂健康藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的中藥62類新藥，是以藤黃科植物貫葉金絲桃為主要原料制成的一種顆粒劑[20]，于2014年完成Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗。主用于肝郁化火所致抑郁癥，癥見精神抑郁，心煩不寧，胸脅脹滿，食欲不振，善太息，失眠或多夢，頭痛目赤耳鳴，口苦咽干，大便秘結(jié)。

25優(yōu)欣定膠囊

上海中藥創(chuàng)新研究中心開發(fā)的我國精神類領(lǐng)域中第一個源于中藥的1類單體化合物新藥，是以人參類植物為原料經(jīng)過半合成方法而獲得[21]，2014年已完成Ⅰ期臨床試驗，2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。大量的臨床前試驗證明，優(yōu)欣定具有高度的抗抑郁活性且與現(xiàn)有的抗抑郁藥物不同的作用機制，其通過激活神經(jīng)細胞的AKT激酶系統(tǒng)而達到神經(jīng)細胞保護并有促進神經(jīng)發(fā)生的作用，該作用機制與對抑郁癥發(fā)病機制的最新研究甚為吻合。

26奧生樂賽特膠囊

中國科學院昆明動物研究所、昆明晶鏢生物科技有限公司共同承擔研發(fā)的中藥1類新藥，為首次從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)具有顯著抗抑郁作用的非含氮類天然小分子酚苷類活性成分[22]，2015年已完成Ⅰ期臨床試驗，2016年正在進行Ⅱ期臨床試驗。藥效學研究表明奧生樂賽特抗抑郁癥藥效確切，作用機制新穎，有抗應(yīng)激和調(diào)控突觸可塑性的突出等特點，且可提高學習記憶能力。

27解郁膠囊

華潤三九醫(yī)藥股份有限公司研制的中藥5類新藥，主要由紫蘇葉提取物組成，已于2014年完成Ⅰ期臨床試驗。動物實驗表明解郁膠囊可以改善抑郁模型小鼠的行為學表現(xiàn)，可改善抑郁模型小鼠海馬神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)，增加海馬突觸樹棘突的密度，其通過増加抑郁模型大鼠海馬BNDF蛋白及CREB，AKT，GSK3β的磷酸化，從而對海馬突觸可塑性進行適當?shù)恼{(diào)節(jié)，可能是其抗抑郁作用的分子機制之一[23]。

28貫郁解憂膠囊

南京立業(yè)制藥股份有限公司研發(fā)的中藥6類新藥，2014年開始進行Ⅱ期臨床試驗。具有疏肝解郁、寧心安神的作用，主要用于中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛證，癥見憂郁不暢，胸悶脅脹，善太息，失眠多夢，脘痞，噯氣頻作，不思飲食，月經(jīng)不調(diào)，舌淡，苔薄白，脈弦。

29安郁沛勃膠囊

蘇州、上海頤華生物醫(yī)藥有限公司開發(fā)，2014年已完成Ⅰ期臨床試驗，2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。

210舒解樂顆粒

四川科倫藥業(yè)股份有限公司開發(fā)，2014年在Ⅱa期探索性臨床試驗基礎(chǔ)上，進一步評價舒解樂顆粒治療輕、中度抑郁癥（肝郁證）的有效性及安全性，為Ⅲ期臨床試驗提供依據(jù)。

綜上，目前抗抑郁中成藥在新藥申報注冊分類上，主要分為單體1類、有效部位5類和復(fù)方6類3種情況，趨向多樣化；在辨證施治各有側(cè)重，如疏肝、安神、寧心、健脾、清熱、益氣等；在藥物組成上，主要集中于柴胡、貫葉金絲桃、人參等熱點中藥；在針對治療抑郁程度上，雖未針對重度抑郁癥，但針對輕中度抑郁癥更加符合中醫(yī)藥早期干預(yù)復(fù)雜疾病的要求；在各自的特色上，進入臨床階段的抗抑郁中藥在藥效、作用機制、適應(yīng)癥、安全性、分子結(jié)構(gòu)等方面都有著自己獨特的一面。因此如何開發(fā)出具有自己獨特特點的抗抑郁新藥，走出中醫(yī)藥治療復(fù)雜疑難疾病的特色之路，是以后抗抑郁新藥研發(fā)的大趨勢。

3處于新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥

中醫(yī)藥在防治抑郁癥方面有著豐富的經(jīng)驗，從中草藥中尋找和研制具有良好抗抑郁作用的藥物，一直以來都在受到研究者的重視，近幾年來從中藥中研發(fā)抗抑郁藥物的基礎(chǔ)研究、專利、文獻報道都在逐年增多。

31越鞠丸

由蒼術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子組成，臨床上廣泛以此方為基礎(chǔ)，加減變化治療原發(fā)性抑郁癥，中風后抑郁癥，更年期抑郁癥，以及不同程度睡眠障礙的不寐證，均有顯著療效[24]。動物實驗表明，越鞠丸石油醚部位對其小鼠懸尾的行為絕望行為產(chǎn)生快速抗抑郁作用，機制可能與 BDNF 及其受體 TrkB 的激活相關(guān)[25]。

32甘麥大棗湯

甘麥大棗湯可以改善CUMS模型大鼠抑郁行為，并揭示這一改善作用可能是通過影響腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量來發(fā)揮抗抑郁作用。并有研究表明，甘麥大棗湯治療抑郁癥的中醫(yī)機理為補益心肝脾肺之氣，調(diào)和氣血而精神治、悲憂解[26]。

33柴胡疏肝散

柴胡疏肝散能夠改善CUMS模型大鼠的抑郁狀態(tài)，通過代謝組學技術(shù)分析得出，柴胡疏肝散可能是通過調(diào)節(jié)糖、氨基酸、脂質(zhì)的代謝發(fā)揮抗抑郁作用；另外，研究表明柴胡舒肝散有著對消化系統(tǒng)的改善作用，如可增加慢性激怒應(yīng)激大鼠胃竇平滑肌動力和改善腦腸肽水平，有可能在抗抑郁治療上發(fā)揮著重要作用[27]。

34四逆散

通過CUMS和FST試驗，表明四逆散具有顯著的抗抑郁作用；網(wǎng)絡(luò)藥理學研究表明四逆散的315個化學成分中有263個能夠作用于抑郁癥的19個靶點，通過調(diào)控第二信使G蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、cAMP環(huán)核苷酸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及其遞質(zhì)、免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、鈣離子及其他離子轉(zhuǎn)運等多途徑、多靶點發(fā)揮抗抑郁作用[28]。

35開心散

劉屏等研究發(fā)現(xiàn)，開心散能夠有效減少FST試驗中大、小鼠的不動時間，可以顯著增多5HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù)，可明顯改善 CMS大鼠的抑郁行為，表明其具有確切的抗抑郁作用。其多成分、多途徑、多靶點的其抗抑郁作用主要集中在影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)細胞保護作用方面[29]。

36復(fù)方柴歸方

為古方逍遙散經(jīng)過藥效學篩選、化學成分指紋圖譜分析、臨床實驗化裁得到，由柴胡、當歸、白術(shù)、白芍、甘草、薄荷6味中藥組成。多種抑郁模型試驗結(jié)果表明復(fù)方柴歸方具有顯著的抗抑郁作用[3031]；且柴歸給藥后無文拉法辛在治療抑郁癥的同時有引起大鼠排便粒數(shù)減少和含水量下降、胃腸功能降低、性欲降低等副作用，并在一定程度上能增強大鼠胃排空和腸蠕動功能和改善抑郁大鼠性欲降低和射精障礙現(xiàn)象；可明顯改善CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的焦慮情緒與學習和記憶能力下降；無停藥反彈現(xiàn)象并能一定程度上降低抑郁二次發(fā)作的復(fù)燃率。結(jié)合代謝組學、網(wǎng)絡(luò)藥理學等組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)其潛在抗抑郁靶點可能和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體、代謝酶和受體、HPA/T/G 軸分泌激素、免疫相關(guān)因子等相關(guān)[32]。

綜上，抗抑郁中藥研發(fā)主要來源于古方或從臨床經(jīng)驗中挖掘，如逍遙散、開心散、半夏厚樸湯、百合地黃湯等，在治療抑郁癥中充分體現(xiàn)了中藥多靶點、多機制協(xié)同作用及整體調(diào)節(jié)等特點，這些將會是抗抑郁中藥新藥研發(fā)的源泉。

4結(jié)語和展望

抑郁癥是一種常見且易被忽略的精神疾病，醫(yī)學界認為大多數(shù)人在一生的某個時段中都會患有抑郁癥，區(qū)別在于癥狀輕重而已。因此，抑郁癥作為一種復(fù)雜的重大疑難精神疾病，未來抗抑郁藥發(fā)展機會眾多。

首先，數(shù)據(jù)顯示我國抑郁癥患者人數(shù)已經(jīng)達到了9 000萬，然而在國內(nèi)抑郁癥并未引起重視，治療比例只有10%[33]，2011年我國抗抑郁藥市場銷售額為261億元，僅占全球銷售額的2%，這也表明目前我國抗抑郁藥市場有著巨大的開發(fā)空間，是一個沒有被充分開發(fā)的“金礦市場”；其次，我國國內(nèi)現(xiàn)有抗抑郁藥物品種少、缺少復(fù)方制劑產(chǎn)品、缺少相關(guān)衍生物產(chǎn)品、缺少高端劑型[34]；最后，國家政策開始支持，在2015年6月，衛(wèi)計委等部門聯(lián)合發(fā)布的《全國精神衛(wèi)生工作規(guī)劃（2015—2020年）》中提到，我國抑郁癥治療率要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上提高50%，各地普遍開展抑郁癥等常見精神障礙防治，未來5年我國將建立健全省市縣三級精神衛(wèi)生健康機構(gòu)，70%以上的縣設(shè)有精神障礙康復(fù)機構(gòu)。

總之，在剛性需求和政策支持下，我國在對抗抑郁藥物的研發(fā)上以及抗抑郁藥物的市場價值上仍有很大的挖掘空間。本文針對目前已上市的抗抑郁西藥、天然藥物和中藥復(fù)方制劑的現(xiàn)狀，以及處于新藥研發(fā)階段、新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥進行了綜述，發(fā)現(xiàn)盡管目前臨床正在應(yīng)用或正在研發(fā)的抗抑郁藥物種類越來越多，但是大多還是僅僅局限于緩解和改善抑郁癥狀的角度?？紤]到抑郁癥作為一種重大疑難疾病，是一種全身心的疾病，僅僅靠單一的針對抑郁癥狀的治療，雖然的確會有著確切的抗抑郁效果，但是這種高選擇的藥物作用在復(fù)雜系統(tǒng)疾病上，往往會引發(fā)該疾病系統(tǒng)中另一相關(guān)蛋白的激活，進而產(chǎn)生各種毒副作用、耐藥性等等。因此，未來抗抑郁藥物研發(fā)的趨勢在于要開發(fā)在具有明確抗抑郁藥效基礎(chǔ)上，或有著自己獨特藥效特點，或有著新型的抗抑郁作用機制，或針對特殊病情，或有著新的適應(yīng)癥，或具備副作用相對較小、多靶點、多功效等優(yōu)點，這樣的新藥才會有著廣闊的市場前景。

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