天然藥物對非酒精性脂肪性肝病的治療

李培霞+戈宏焱

【摘要】 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為全球第二大慢性肝病，在我國的發(fā)病率也日益上升，且呈低齡化趨勢。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前針對NAFLD的治療尚沒有特效藥物。當(dāng)前，眾多學(xué)者認(rèn)為天然藥物對治療NAFLD具有針對性、靈活性、多層次、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，對改善NAFLD具有獨(dú)特的臨床意義。本文旨在闡明近年來天然藥物（包括中藥、蒙藥、藏藥等）的單體活性成分及其有效部位作用于NAFLD的治療研究進(jìn)展，為臨床治療NAFLD提供新的選擇途徑。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝??； 天然藥物； 治療進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.11.086 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）11-0155-03

Natural Medicine for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/LI Pei-xia，GE Hong-yan.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（11）：155-157

【Abstract】 Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） has become the worlds second largest chronic liver disease，morbidity is increasing in our country，and shows a trend of younger age.Traditional Chinese medicine（TCM） holds that its pathogenesis is closely related to spleen-kidney deficiency，and western medicine is recognized as "secondary" theory.According to reports in the literature，there is no specific drug for the treatment of NAFLD currently.At present， many scholars believe that natural medicine for the treatment of NAFLD，targeted，flexibility，multi-level and the advantage of multiple targets，to improve NAFLD has unique clinical significance.The purpose of this paper is to clarify in recent years，the active monomer ingredient of natural medicine（including traditional Chinese medicine，Mongolian medicine，Tibetan drug，etc.） and its effective parts in the treatment and research progress of NAFLD provide new options for clinical treatment of NAFLD.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease； Natural medicine； Progress of treatment

First-authors address：National University of Inner Mongol，Tongliao 028000，China

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰島素抵抗和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。祖國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中本無脂肪肝這一病名，隨著生活水平的不斷提高，生活方式改變，肥胖和糖尿病發(fā)病率不斷增加的同時(shí)，也使NAFLD的患病比率迅速提高，嚴(yán)重危害人民健康。近年來，由于西藥毒副作用大，不良反應(yīng)多，使西藥在NAFLD治療中的作用和地位尚有爭論。而中醫(yī)藥以多途徑、多角度、多層次、多靶點(diǎn)防治，且療效穩(wěn)定持久，毒副作用小，價(jià)格低廉的優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。筆者現(xiàn)就中藥、蒙藥、藏藥等天然藥物在治療NAFLD的作用過程及有效部位進(jìn)展綜述如下。

1 中藥對治療NAFLD的作用

目前，無論從西藥治療還是從天然藥物有效部位及單體活性成分治療方面來看，病因機(jī)制治療是治療NAFLD的根本措施。李軍祥等[1]認(rèn)為NAFLD的發(fā)病與飲食、勞逸及精神因素等有關(guān)，而痰瘀互結(jié)、痹阻肝絡(luò)是其致病的共性。劉秀娥[2]認(rèn)為根據(jù)中醫(yī)辨證分型情況以肝郁脾虛、肝郁氣滯、肝郁血瘀、濕邪困脾、肝腎陰虛、脾腎陽虛為主。同時(shí)，馬德權(quán)[3]也認(rèn)為NAFLD病位在肝，與脾、胃、腎有關(guān)，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎為主，標(biāo)實(shí)為氣滯、痰濕、血瘀。西醫(yī)學(xué)者公認(rèn)Day和James提出的“二次打擊學(xué)說”[4]。

1.1 虎杖根莖水提物（蓼科虎杖屬）及姜黃素（姜科姜黃屬）

許志剛等[5]在對NAFLD中醫(yī)研究中證實(shí)單用虎杖水提取物對NAFLD大鼠進(jìn)行干預(yù)，可使肝細(xì)胞和血清的TC、TG、GLU含量均顯著低于對照組，認(rèn)為虎杖水提物具有調(diào)整NAFLD大鼠糖脂代謝紊亂的作用。周峰等[6]研究表明姜黃素在改善NAFLD方面有特殊功效，其具有改善飲食果糖誘導(dǎo)NAFLD的功能；同時(shí)，姜黃素還能夠逆轉(zhuǎn)飲食果糖誘導(dǎo)大鼠體內(nèi)瘦素抵抗和胰島素抵抗，降低血漿和肝臟中TG和TC的含量；并能夠修復(fù)肝臟中受損的瘦素信號(hào)途徑，減少SCD-1基因表達(dá)，增加PPAR-α基因表達(dá)，抑制脂肪肝的發(fā)展。張瑜等[7]以姜黃素給小鼠灌胃（每日100、200和300 mg/kg），發(fā)現(xiàn)姜黃素各劑量組肝臟濕重和肝指數(shù)下降，血清TG和TC均明顯降低。推斷姜黃素對脂肪肝具有一定的劑量依賴性防治作用，調(diào)節(jié)血脂和抗脂質(zhì)過氧化是其可能治療機(jī)制。因此，虎杖水提物可調(diào)整NAFLD大鼠糖脂代謝紊亂的作用；而姜黃素則有較強(qiáng)的抗脂肪肝作用，來干預(yù)脂代謝紊亂以改善NAFLD的潛在靶點(diǎn)；二者有異曲同工之處。

1.2 甜菜堿（藜科甜菜屬）及澤瀉屬

李雪萍等[8]發(fā)現(xiàn)甜菜堿為脂肪代謝提供甲基，其主要作用可能是：（1）參與磷脂合成，促進(jìn)肝脂肪轉(zhuǎn)移；（2）參與磷脂酰膽堿的合成，影響血液脂蛋白濃度；（3）提高肌肉和肝臟中肉堿含量促進(jìn)脂肪酸β-氧化。由此得出，甜菜堿能有效改善轉(zhuǎn)氨酶水平及肝細(xì)胞脂肪變性、壞死性炎癥、纖維化。故其被稱為“生命甲基化劑”，被用于動(dòng)物及臨床改善NAFLD的研究中。此外，徐中南等[9]應(yīng)用甜菜堿對NAFLD大鼠模型治療后，發(fā)現(xiàn)甜菜堿對大鼠NAFLD有較好的治療作用，其作用機(jī)制可能在于抗脂質(zhì)過氧化等作用。洪學(xué)智[10]選用健康雄性SD大鼠，根據(jù)體重隨機(jī)分為非諾貝特組（每日以100 mg/kg），和澤瀉高、中、低劑量組（每日600、300、150 mg/kg），以不同方式灌胃、高脂喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)澤瀉對于NAFLD的大鼠有一定治療作用，澤瀉提取物抑制轉(zhuǎn)氨酶升高以及肝臟腫大，對于高脂飲食造成的肝臟損傷有一定保護(hù)作用。同時(shí)，張曉峰等[11]為探討澤瀉聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療NAFLD的臨床療效進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用澤瀉治療的患者不僅甘油三酯下降較為明顯，癥狀消失率也明顯增高，且可以提高臨床療效，這一療效的提高可能與澤瀉的調(diào)節(jié)血脂代謝有關(guān)。

1.3 豹皮樟總黃酮及烏藥葉總黃酮

劉洪峰等[12]對NAFLD大鼠灌胃給藥后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豹皮樟總黃酮能降低模型大鼠ALT、AST、MDA和TNF-α的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的含量，肝組織TNF-α mRNA表達(dá)下降?？梢缘贸霰ふ量傸S酮能明顯減輕肝臟的病理損傷程度，有效防治NAFLD。同時(shí)，王媛媛[13]也證實(shí)豹皮樟總黃酮對酒精性脂肪肝具有較好防治作用。此外，顧莉蘊(yùn)等[14]發(fā)現(xiàn)烏藥葉總黃酮有抗氧化作用，并對四氯化碳導(dǎo)致的小鼠肝損傷起保護(hù)作用。何道同等[15]也發(fā)現(xiàn)烏藥葉總黃酮濃度的增加，使HepG2細(xì)胞中脂滴形成明顯減少；表明烏藥葉總黃酮有較明顯的降血脂作用，可改善肝細(xì)胞脂肪變性，對NAFLD有較好的治療作用?？傊?，黃酮類成分的抗氧化作用和降血脂作用有一定的關(guān)聯(lián)，且能明顯減輕肝臟的病理損傷程度，有效防治NAFLD。

2 蒙藥對治療NAFLD的作用

蒙醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥中重要的組成部分，傳統(tǒng)蒙醫(yī)藥的“三根調(diào)節(jié)法”認(rèn)為“脂肪過剩病”主要是由于調(diào)節(jié)人體生理平衡的“赫依”、“希拉”、“巴達(dá)干”（稱之為“三根”）功能失調(diào)，導(dǎo)致飲食未消化，肝臟內(nèi)脂肪聚集的一種消化系統(tǒng)慢性疾病。張麗紅[16]認(rèn)為將NAFLD進(jìn)行蒙醫(yī)辨證法治療，可顯著改善患者的肝功能，臨床效果確切。同時(shí)，牧丹等[17]依據(jù)蒙醫(yī)對NAFLD的病因、病理機(jī)制以及“赫依”、“希拉”、“巴達(dá)干”等辨證理論的認(rèn)識(shí)，闡述了對NAFLD療效頗佳的藥物有利肝石榴八味散、地格達(dá)-4等，為探索NAFLD的治療作更深一步的研究。

2.1 利肝石榴八味散

陳劉等[18]用高脂飲食喂養(yǎng)SD大鼠建立NAFLD模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利肝石榴八味散可顯著降低NAFLD大鼠的血清TG、LDL-C、FFA、AST水平（P<0.01）；并能顯著降低NAFLD大鼠肝臟組織中TG、TC、MDA含量（P<0.05），水平升高SOD（P<0.01）；利肝石榴八味散可顯著促進(jìn)HepG2細(xì)胞脂肪酸氧化（P<0.05）。在NAFLD大鼠肝臟組織和HepG2細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，利肝石榴八味散能上調(diào)PPARα、PPARβ基因表達(dá)（P<0.05）。筆者認(rèn)為，該藥物可減輕氧化應(yīng)激、減輕脂質(zhì)過氧化、減少炎癥反應(yīng)，改善肝功能、抑制肝細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療NAFLD的作用。

2.2 地格達(dá)-4

又名“肋柱花四味湯散”，由肋柱花、黃連、梔子、瞿麥四味藥組成，具有清“希拉”（熱）、涼血、清糟歸精之功效，蒙醫(yī)臨床中用于治療NAFLD已取得了確切療效。田會(huì)萍等[19]采用脂肪乳灌胃法建立NAFLD大鼠模型，觀察蒙藥地格達(dá)-4對 NAFLD大鼠血脂、肝功能、抗氧化能力以及胰島素抵抗的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒙藥地格達(dá)-4可顯著降低NAFLD模型大鼠血清總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、游離脂肪酸（FFA）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、空腹胰島素（FINS）、空腹胰島素抵抗指數(shù)（fasting insulin resistance index，F(xiàn)IRI）水平，降低肝組織TG、TC和丙二醛（MDA）水平。綜上可得，蒙藥地格達(dá)-4治療NAFLD的作用可能與降血脂、改善肝功能、抗氧化作用以及改善胰島素抵抗有關(guān)。

3 藏藥對治療NAFLD的作用

3.1 柳茶提取物

其為薔薇科草藥。王晶宇等[20]用高脂飲食復(fù)制NAFLD大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，柳茶干預(yù)組肝細(xì)胞損傷減輕，肝功能改善，CATmRNA表達(dá)顯著增加，GSH-PX2 mRNA表達(dá)有不同程度增加，由此可以的得出藏藥柳茶提取物對NAFLD大鼠肝臟損傷具有保護(hù)作用；可能與上調(diào)肝臟抗氧化酶GSH-PX2、CAT mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)其抗脂質(zhì)過氧化能力有關(guān)。此外，馬曉燕等[21]也證實(shí)了傳統(tǒng)藏藥柳茶提取物可上調(diào)脂肪代謝關(guān)鍵酶PPARa、ACOmRNA水平，促進(jìn)PPARa蛋白合成，增強(qiáng)NAFLD大鼠肝臟脂肪酸氧化，改善肝功能。以上可得藏藥柳茶提取對治療NAFLD具有顯著效果。

3.2 沙棘又名醋柳

是藥食兼用的功能性植物，在中國被廣泛用為藏藥、蒙藥和中藥。李迎春等[22]通過試驗(yàn)得出沙棘可改善NAFLD患者的血脂，ALT和肝脾CT比值水平，且不會(huì)導(dǎo)致腎功能和血糖代謝異常。因此，認(rèn)為沙棘可用于NAFLD患者的治療，尤其適用于伴肝臟功能損害的NAFLD患者，具有明顯降低血脂，改善TG在肝臟的蓄積及肝臟微循環(huán)及減輕肝纖維化等作用。另外，沙棘總黃酮有直接捕獲超氧自由基和羥自由基作用，可以起到降低血黏度，軟化血管，改善血液循環(huán)，降低低密度等作用。因此，其不但對NAFLD的治療功不可沒，而且有益于人體的心腦血管系統(tǒng)，值得臨床推廣。

綜上所述，國內(nèi)外大量文獻(xiàn)證明天然藥物用于NAFLD的臨床治療是合理的，眾多學(xué)者投身于NAFLD的治療進(jìn)展研究中，并取得了豐碩成果。但是，對于該疾病治療的全面認(rèn)識(shí)仍存有不足之處。例如，（1）迄今為止，人們對該病的病因機(jī)制認(rèn)識(shí)相似，尚缺乏藥物及理論創(chuàng)新，需要加強(qiáng)發(fā)病機(jī)制等基礎(chǔ)研究，加強(qiáng)多學(xué)科的協(xié)作，進(jìn)一步加深對疾病的認(rèn)識(shí)，尋找新的治療靶點(diǎn)。（2）由于，每種治療手段之間都不是完全獨(dú)立的，其作用點(diǎn)也不是單一的；所以，中醫(yī)證型分類標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一，以利于NAFLD的明確診斷與治療。（3）由于科研設(shè)計(jì)不規(guī)范，使得NAFLD在臨床治療與科研工作中，缺乏大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為明確的理論依據(jù)。（4）最后，需要結(jié)合現(xiàn)代客觀指標(biāo)，提高臨床有效率及治愈率，加強(qiáng)人們對天然藥物治療NAFLD的認(rèn)識(shí)和認(rèn)可，使天然藥物在治療NAFLD方面得到更好應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-12-28）