鉑催化吲哚丙炔酯合成咔唑類化合物*

石 赟，張寧，王德偉

(蘭州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

芳環(huán)和雜環(huán)化合物在有機(jī)合成和藥物合成中占有主導(dǎo)性地位。因而如何高效地設(shè)計和合成此類化合物始終是有機(jī)化學(xué)工作者所面臨的挑戰(zhàn)之一。咔唑類化合物作為重要的含氮雜環(huán)化合物，是煤焦油中經(jīng)濟(jì)價值最高的成分之一。此結(jié)構(gòu)在具有生物活性的雜環(huán)化合物合成中具有重要的作用。2009年，Benjamin J Stokes小組以二聯(lián)芳基疊氮為原料，在Rh2(Ⅱ)的催化作用下合成咔唑類化合物[1]。2014年，Kazutaka Takamatsu小組又以二氨基聯(lián)苯為原料，通過Cu(OAc)2催化分子內(nèi)C—H/N—H偶聯(lián)來合成咔唑[2]。2015年，Michael J James小組以3-炔醇吲哚為原料，以Ag(Ⅰ)為催化劑成功合成了咔唑類化合物[3]。

作者以N-甲基-3-吲哚丙炔酯為反應(yīng)底物，討論這類反應(yīng)的可能性。考察了不同過渡金屬催化劑對反應(yīng)的影響，并探討了反應(yīng)溶劑、溫度、反應(yīng)時間對該反應(yīng)分離產(chǎn)率的影響。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氫氧化鉀、二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺、無水乙醚、四氫呋喃、甲苯、苯甲醚、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷：分析純，利安隆博華(天津)醫(yī)藥化學(xué)有限公司；吡啶：分析純，上海中泰化學(xué)試劑有限公司。

實驗中未經(jīng)說明的藥品和溶劑均為市售分析純試劑，所有反應(yīng)均用薄層硅膠板(GF254)進(jìn)行TLC監(jiān)測跟蹤，產(chǎn)物利用硅膠柱純化(200～300 μm)，部分硅膠柱需要用三乙胺壓洗，所用洗脫劑為工業(yè)乙酸乙酯與工業(yè)石油醚(沸程60～90 ℃)的混合液。

1H NMR和13C NMR使用AM-400核磁共振波譜儀：溶劑選用CDCl3，內(nèi)標(biāo)為TMS，德國Bruker公司；質(zhì)譜使用[70eV(EI)]質(zhì)譜儀：ZAB-HS，英國VG公司。

1.2 吲哚丙炔酯的制備

1.2.1 氮保護(hù)基吲哚的制備

在50 mL的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的吲哚(5.0 mmol，0.586 g)和KOH(10.0 mmol，0.560 g)，然后加入20 mL的DMSO，攪拌，再加入碘甲烷(10.0 mmol，1.420 g)，室溫下反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，用20 mL水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)品柱色譜分離，得0.69 g黃褐色固體，產(chǎn)率100%[4]，反應(yīng)方程式如下。

1.2.2 N-甲基-3-吲哚甲醛的制備

在100 mL的具支燒瓶中加入無水甲苯(10 mL)，在氬氣條件下滴加N,N-二甲基甲酰胺(4 mmol，0.330 g)。冷卻至0～-5 ℃，緩慢滴加三氯氧磷(0.5 mL)，滴畢，在室溫下攪拌30 min，將N-甲基吲哚(5 mmol)溶于4 mL無水甲苯中，在惰氣條件下緩慢滴加。然后在室溫下反應(yīng)3 h，加入4 mol/L NaOH溶液60 mL，加熱回流，TLC檢測，冷至室溫，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，粗產(chǎn)品柱色譜分離，得0.443 2 g的黃褐色固體，產(chǎn)率59%[5]，反應(yīng)方程式如下。

1.2.3 N-甲基-3-吲哚丙炔醇的制備

氬氣保護(hù)下，在50 mL的具支燒瓶中加入鎂粉(5 mmol，0.120 g)和二氯化汞(0.05 mmol，0.014 g)，加入無水乙醚做溶劑(5 mL)，攪拌，緩慢滴加炔丙基溴(5 mmol，0.595 g)溶于無水乙醚(3 mL)的溶液，室溫下反應(yīng)1 h，直至反應(yīng)液由黃色變?yōu)榛疑?。在冰鹽浴條件下，把N-甲基-3-吲哚甲醛(2.5 mmol，0.403 g)溶于無水四氫呋喃(3 mL)，在氬氣下緩慢加入燒瓶中，反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和氯化銨溶液將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，快速柱色譜分離，即可得3-吲哚炔醇，黃色液體，產(chǎn)率62%[6]，反應(yīng)方程式如下。

1.2.4 N-甲基-3-吲哚丙炔酯的制備

在冰浴下，N-甲基-3-吲哚丙炔醇(1.5 mmol，0.302 g)，吡啶(0.4 mL)和4-二甲氨基吡啶(0.33 mmol，40mg)加入50 mL圓底燒瓶中，緩慢加入醋酸酐(0.32 mL)，反應(yīng)6 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，柱色譜分離即可得3-吲哚丙炔酯，產(chǎn)率91%[6]，反應(yīng)方程式如下。

1.3 N-甲基咔唑的制備合成

在10 mL的反應(yīng)管中，依次加入稱量好的N-甲基-3-吲哚丙炔酯(0.072 3 g,0.3 mmol)，催化劑PtCl2[n(PtCl2)∶n(N-甲基-3-吲哚丙炔酯)=10%]，然后加入甲苯溶液(4 mL)，置于120 ℃的油浴中，維持此溫度，攪拌反應(yīng)4 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)程。當(dāng)反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫，用水淬滅，倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯溶液萃取3次，然后合并有機(jī)相，用飽和的NaCl溶液洗滌反萃有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，柱色譜分離即可得到N-甲基咔唑。

2 結(jié)果與討論

在實驗的初始階段，構(gòu)建合成了化合物N-甲基-3-吲哚丙炔酯(1a)，以其為底物討論P(yáng)t催化吲哚丙炔酯反應(yīng)的可能性，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，反應(yīng)方程式如下。

2.1 催化劑種類和溶劑對分離產(chǎn)率的影響

實驗以1a為例進(jìn)行了催化劑和溶劑的選擇。考慮到空白實驗的重要性，先進(jìn)行了空白實驗操作，在不添加任何催化劑的條件進(jìn)行了實驗，然后又選用了Pt(MeCN)2Cl2、 PtCl2、PtBr2、PtCl4和PtI4等不同的Pt催化劑[n(Pt催化劑)∶n(1 a) =10%]來進(jìn)行嘗試。對于大多數(shù)有機(jī)反應(yīng)來說，溶劑的選擇也非常重要，所以實驗分別選用了甲苯、苯甲醚、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(MeCN)、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)等不同溶劑進(jìn)行反應(yīng)，以尋找具有最佳效果的溶劑，結(jié)果見表1。

研究發(fā)現(xiàn)在不添加催化劑的條件下沒有產(chǎn)物生成，但加入Pt的催化劑均有產(chǎn)物生成，說明Pt催化劑都能催化這類環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生，其中PtCl2的催化效率最高，產(chǎn)率可達(dá)到67%。選擇溶劑的實驗表明，各種不同溶劑甲苯、苯甲醚、DCE、MeCN、1,4-二氧六環(huán)、DCM等對反應(yīng)都有影響。而且，在PtCl2的催化下，這幾種溶劑也都能使底物發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，用甲苯作溶劑時反應(yīng)進(jìn)行得最好。

表1 催化劑種類以及溶劑對分離產(chǎn)率的影響1)

1) 反應(yīng)條件：1a(0.3 mmol)，n(Pt催化劑)∶n(1a) =10%，溶劑4 mL，溫度120 ℃，反應(yīng)時間4 h。

2.2 溫度與時間對分離產(chǎn)率的影響

隨著所用催化劑、溶劑的確定，需要對反應(yīng)溫度與時間進(jìn)行優(yōu)化，所以進(jìn)行了以PtCl2為催化劑、甲苯為溶劑，采用不同的溫度與時間的實驗，以尋找具有最佳效果的反應(yīng)溫度與時間，實驗結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度與時間對分離產(chǎn)率的影響

從表2可以看出，反應(yīng)的最佳溫度為120 ℃，低于120 ℃，產(chǎn)物的收率明顯降低。而最適宜的反應(yīng)時間為4 h，反應(yīng)時間減短，產(chǎn)率有所降低，反應(yīng)時間增長，產(chǎn)率并沒有增加。

2.3 底物的拓展

經(jīng)過對催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度和時間的篩選，確定了n(PtCl2)∶n(1a) =10%，甲苯作溶劑，120 ℃條件下反應(yīng)4 h，所生成的環(huán)化產(chǎn)物的產(chǎn)率最高可達(dá)67%，反應(yīng)方程式如下。在得出最優(yōu)反應(yīng)條件之后，對該環(huán)化反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了探討，結(jié)果見表3。

表3 底物的拓展1)

序號底物Ⅰ產(chǎn)物 Ⅱ產(chǎn)率/%1671a2a2<51b[5-7]2b3801c[5-6,8]2c4621d[4-6]2d5721e[5-6,8]2e6641f[4-6]2f7461g[4-6]2g

1) 反應(yīng)條件：底物Ⅰ0.3 mmol，n(Pt催化劑)∶n(底物Ⅰ) =10%，溶劑4 mL，反應(yīng)溫度120 ℃，反應(yīng)時間4 h。

表3合成了7個吲哚丙炔酯類化合物來拓展底物，發(fā)現(xiàn)吲哚上不同的取代基，吲哚N上不同的保護(hù)基團(tuán)，都會對反應(yīng)的產(chǎn)率產(chǎn)生一定的影響。吲哚上取代基的影響相對較小，而吲哚N上不同保護(hù)基團(tuán)對反應(yīng)影響較大，且發(fā)現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的吸電子性越強(qiáng)，成環(huán)反應(yīng)越容易進(jìn)行、產(chǎn)率越高。

2.4 反應(yīng)機(jī)理的推測

在查閱了一定的文獻(xiàn)資料[9-10]，并對其進(jìn)行分析研究后，結(jié)合實驗研究結(jié)果，通過相關(guān)的對照實驗，提出了PtCl2參與的可能反應(yīng)機(jī)理。首先是乙酰基的羰基進(jìn)攻經(jīng)金屬鉑活化過的炔基，形成反應(yīng)中間體Ⅲ，接著羰基氧上的電子向炔基轉(zhuǎn)移，形成環(huán)狀過渡態(tài)金屬卡賓中間體Ⅳ，隨后炔基烯丙位的C—O斷裂，電子重新排布，進(jìn)一步與吲哚2位環(huán)化形成六元環(huán)，最后脫除一分子乙酸得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)方程式如下。

圖1 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié) 論

實現(xiàn)了用吲哚丙炔酯在PtCl2催化條件下分子內(nèi)成環(huán)生成咔唑的反應(yīng)，以氯化鉑為催化劑，甲苯做溶劑，120 ℃下反應(yīng)4 h,可以達(dá)到67%的產(chǎn)率。反應(yīng)過程簡單，后處理方便，且底物適用性較好，是一種新的合成咔唑衍生物的實驗方法，為其在藥物、材料等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的合成思路。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1] BENJAMIN J STOKES,BRANKICA JOVANOVIC,DONG HUIJUN,et al.Rh2(Ⅱ)-catalyzed synthesis of carbazoles from biaryl azides[J].J Org Chem,2009,74 (8)：3225-3228.

[2] KAZUTAKA TAKAMATSU,KOJI HIRANO,et al.Synthesis of carbazoles by copper-catalyzed intramolecular C—H/N—H coupling[J].Org Lett,2014,16 (11)：2892-2895.

[3] MICHAEL J JAMES,ROSA E CLUBLEY,KLEOPAS Y PALATE,et al.Silver(Ⅰ)-catalyzed dearomatization of alkyne-tethered indoles:divergent synthesis of spirocyclic indolenines and carbazoles[J].Org Lett,2015,17(17)：4372-4375.

[4] ZHANG L,PENG C,ZHAO D,et al.Cu(Ⅱ)-catalyzed C—H (SP3) oxidation and C—N cleavage:base-switched methylenation and formylation using tetramethylethylenediamine as a carbon source[J].Chem Commun,2012,48：5928-5930.

[5] BAGHER AMIR-HEIDARI,JENNY THIRLWAY,JASON MICKLEFIELD.Stereochemical course of tryptophan dehydrogenation during biosynthesis of the calcium-dependent lipopeptide antibiotics[J].Org Lett,2007,9(8)：1513-1516.

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[7] KEIGO KAMATA,JUN KASAI,KAZUYA YAMAGUCH，et al.Efficient heterogeneous oxidation of alkylarenes with molecular oxygen[J].Org Lett,2004,6(20)：3577-3580.

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[9] SANDRO CACCHI,GIANCARLO FABRIZI,et al.Palladium-catalyzed synthesis of 2-(aminomethyl) indoles from 3-(o-trifluoroacetamidoaryl)-1-propargylic alcohols and amines[J].J Org Chem,2014,79(1)：401-407.

[10] ILARIA AMBROGIO,SANDRO CACCHI,GIANCARLO FABRIZI.Palladium-catalyzed synthesis of 2-(aminomethyl)indoles from ethyl 3-(o-trifluoroacetamidophenyl)-1-propargyl carbonate[J].Org Lett,2006,8(10)：2083-2086.

Abstract： Carbazole compounds were synthesized by indole propargylic esters in the presence of PtCl2in toluene at 120 ℃ for 4 h.The chemical structures of these obtained compounds were characterized by MS,1H NMR and13C NMR.Based on the study of the reaction mechanism and influencing factors,we found that the N of indole bearing stronger electron-withdrawing groups participated well in the cyclization reaction.

Keywords： Indole propargylic esters；Carbazole；Transition metal catalysis；Cyclization reaction