女性腸易激綜合征患者核磁共振腦功能成像研究初探

沈曉伶　宋毓飛　張謝

[摘要] 目的 通過核磁共振腦功能成像觀察女性腸易激綜合征患者（irritable bowel syndrome，IBS）及正常人在直腸刺激時(shí)腦內(nèi)活動(dòng)區(qū)表現(xiàn)的差異，探究腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制。 方法 根據(jù)綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表對(duì)2013年6月～2014年9月間20例女性IBS患者進(jìn)行精神心理評(píng)估并分組，同時(shí)將入選的20例女性IBS患者和9例健康對(duì)照組分別應(yīng)用血氧水平依賴性功能性磁共振成像技術(shù)，給予直腸氣囊擴(kuò)張刺激試驗(yàn)，記錄腦內(nèi)激活情況。 結(jié)果 在直腸刺激為40 mL時(shí)，正常組激活的腦數(shù)點(diǎn)為4個(gè)，IBS焦慮組為2個(gè)，IBS非焦慮組為10個(gè)；在直腸刺激為80 mL時(shí)，正常組激活的腦數(shù)點(diǎn)為3個(gè)，IBS焦慮組為22個(gè)，IBS非焦慮組無有效激活；在直腸刺激為120 mL時(shí)，正常組無有效激活，IBS焦慮組為2個(gè)，IBS非焦慮組為2個(gè)。故IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強(qiáng)度并不成正比，但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時(shí)腦內(nèi)激活情況明顯強(qiáng)于對(duì)照組及非焦慮組。 結(jié)論 核磁共振腦功能成像可以客觀記錄IBS患者在接受刺激時(shí)腦內(nèi)的激活變化情況，其結(jié)果與心理測試基本同步，焦慮/抑郁的IBS患者可能在接受心理治療后可獲得更大的收益。

[關(guān)鍵詞] 腸易激綜合征；核磁共振腦功能成像技術(shù)；焦慮抑郁量表

[中圖分類號(hào)] R574；R445.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）16-0096-05

[Abstract] Objective To study the brain activity zone of the woman with irritable bowel syndrome（IBS） and normal controls by functional magnetic resonance imaging and explore the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Methods 20 female IBS patients from Jun 2013 and Sep 2014 were recruited for this study. The IBS patients were accepted psychological assessments and classify according to the Hospital Anxiety and Depression Scale （HADS）. While enrolled 20 female IBS patients and 9 healthy controls were applied blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging（f-MRI）， giving rectal balloon distention test， recorded brain activation. Results When rectal irritation as 40 mL，normal activation of brain several points to 4， IBS anxiety group point 2， IBS non-anxiety group point 10； when rectal irritation as 80 mL， normal activation of brain several points 3， IBS anxiety group point 22， IBS non-anxiety group without a valid activation； when the rectal irritation to 120 mL， normal group without a valid activation， IBS anxiety group point 2， IBS without anxiety group point 2. Therefore IBS group and normal brain activation and stimulation intensity given not proportional， but anxiety IBS group given 80 mL， 120 mL stimulus when the brain activation was significantly stronger than in the control group and non-anxiety group. Conclusion The brain activation changes of the IBS patients could be recorded objectively by the fMRI and consistent with the psychological tests. IBS patients with anxiety or depression may obtain greater benefit when they received psychological treatment.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Functional magnetic resonance imaging； Hospital anxiety and depression scale

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性胃腸病，病程長，臨床上尤以女性多見。以往認(rèn)為多數(shù)IBS患者存在精神、心理異常，精神因素影響病程，但往往缺乏有效的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究旨在通過應(yīng)用臨床心理評(píng)估并結(jié)合核磁共振腦功能成像技術(shù)（functional magnetic resonance imaging，fMRI）觀察女性患者及正常人在直腸刺激時(shí)腦內(nèi)活動(dòng)區(qū)的表現(xiàn)，從根本上進(jìn)一步探究IBS的發(fā)病機(jī)制，用于指導(dǎo)臨床，評(píng)價(jià)心理因素在其發(fā)病中的意義及特殊心理治療的反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象：2013年6月～2014年9月本院門診及住院部確診的IBS腹瀉型[根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)對(duì)IBS的分型： IBS腹瀉型（IBS-D）稀/水便>25%]女性患者20例，最小年齡17歲，最大年齡69歲，平均43歲。其中病程<5年9例，≥5年11例。選擇健康女性志愿者9例，最小年齡25歲，最大者年齡58歲，平均年齡48歲。本文選取的以上研究對(duì)象均遵循自愿原則，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表（The Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD）對(duì)所有入選的IBS患者進(jìn)行精神心理評(píng)估打分并進(jìn)行分組：分為焦慮/抑郁組和非焦慮/抑郁組。以9分為分組標(biāo)準(zhǔn)：即將A或D≥9分的劃為焦慮/抑郁組。

1.2.2 方法 將入選的IBS患者和健康對(duì)照組分別應(yīng)用血氧水平依賴性功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）技術(shù)，給予目前研究IBS患者內(nèi)臟高敏感性公認(rèn)的直腸氣囊擴(kuò)張刺激試驗(yàn)。具體過程如下：（1）受試時(shí)保持室內(nèi)安靜、溫暖，光線以暗淡為適宜，盡可能使受試者感到舒適，于檢查前15 d停用治療IBS藥物，檢查前空腹，避免食物、藥物對(duì)測試結(jié)果的影響。同時(shí)使受試者了解該檢測的安全性，消除受試者的恐懼心理。（2）受試者排空直腸，取左側(cè)臥位，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)屈曲90°，全身放松，將符合試驗(yàn)要求的導(dǎo)管和未充氣的氣囊經(jīng)潤滑劑潤滑后由肛門插入距離肛門約10 cm的直腸。（3）進(jìn)行fMRI檢查，刺激方式采取“基線-刺激”的試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑o息30 s，刺激30 s，氣囊擴(kuò)張刺激持續(xù)30 s，作為一個(gè)周期，反復(fù)刺激3個(gè)周期作為一個(gè)序列，靜息時(shí)排空氣囊內(nèi)氣體。第1個(gè)序列中以40 mL拉丁方順序排列作為3個(gè)周期中刺激的容積量，第2個(gè)序列以80 mL拉丁方順序刺激，第3個(gè)序列以120 mL拉丁方順序刺激。受試者共完成3個(gè)序列，每個(gè)序列用時(shí)3 min，手工注氣5 s內(nèi)完成，以減少注氣刺激對(duì)fMRl信號(hào)的干擾。所有圖像通過SPM8軟件進(jìn)行圖像后處理及統(tǒng)計(jì)計(jì)算。獲得感興趣區(qū)域（region of interest，RoI）的面積差異，定量分析信號(hào)強(qiáng)度及定位。

1.2.3 fMRI圖像采集和后處理 應(yīng)用GE Discovery MR750 3T MRI系統(tǒng)和八通道頭顱線圈（美國GE Heahhcare公司）。結(jié)構(gòu)像為3D-Bravo序列。包括Fast、Irp、ZIPSl2、ZIP2、Asset、軸向切面，模式3D。翻轉(zhuǎn)角15°，矩陣128×128，視野24 cm，層厚1，2 mm連續(xù)。掃描時(shí)間為2 min 58 s，范圍全腦。功能像為EPI序列，包括EPI、Asset、fMRI。掃描基線為前后聯(lián)合斜切，模式2D；EPI重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）3000 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°。矩陣128×128，激勵(lì)1次。層厚5 mm，無間距，視野24 cm，掃描時(shí)間為3 min，范圍全腦。

所有原始圖像轉(zhuǎn)換為DICOM圖像，經(jīng)過分區(qū)及圖像轉(zhuǎn)換后進(jìn)入SPM8軟件分析程序，通過時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、結(jié)構(gòu)-功能圖像對(duì)齊、空間位置標(biāo)準(zhǔn)化和空間過濾。

完成圖像處理后，采用one sample t檢驗(yàn)（FDR P<0.05，簇大小≥10體素）進(jìn)行組分析，通過xjview插件獲得每個(gè)組激活圖、激活的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)及其激活體素的數(shù)目、激活簇內(nèi)強(qiáng)度最大值的坐標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 IBS組和正常組精神心理評(píng)估比較

IBS組心理測試評(píng)分為17、10、6、3、5、3、11、13、3、4、22、19、23、26、5、7、15、2、8、4，均數(shù)（10.30±3.59）。而正常組心理測試評(píng)分為2、7、3、4、4、5、5、3、4，均數(shù)（4.11±1.45）。正常組與IBS組心理測試有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.40，P=0.02）。同時(shí)，IBS<5年的心理測試評(píng)分10、3、3、11、13、3、5、2、8，均數(shù)（6.44±2.13）；IBS≥5年，心理測試評(píng)分為17、6、5、4、22、19、23、26、7、15、4，均數(shù)（13.45±4.45）。IBS≥5與<5比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.27，P=0.04）。

2.2 IBS組和正常組的腦功能成像研究比較

根據(jù)相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)坐標(biāo)，女性IBS患者心理測試為非焦慮/抑郁組在直腸注氣40 mL時(shí)激活的腦功能區(qū)主要有：緣上回、左側(cè)小腦后葉、羅蘭氏島蓋、島蓋部額下回、左腦頂下緣角回，見表1。女性IBS患者心理測試為非焦慮/抑郁組在直腸注氣120 mL時(shí)激活的腦功能區(qū)主要為：右側(cè)顳葉、羅蘭氏島蓋，見表2。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣40 mL時(shí)主要激活的腦功能區(qū)為：腦白質(zhì)、右腦眶部額下回，見表3。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣80 mL時(shí)主要激活的腦功能區(qū)為：右側(cè)小腦4、5區(qū)、右側(cè)殼核、右側(cè)顳中回、腦白質(zhì)、右側(cè)舌葉、左側(cè)丘腦、右腦枕中回、右側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核、枕中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左腦內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回，見表4。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣120 mL時(shí)主要激活的腦功能區(qū)為：左側(cè)顳葉、額內(nèi)側(cè)回，見表5。正常女性對(duì)照組在直腸刺激40 mL，主要激活的腦功能區(qū)為：右側(cè)梭狀回，右側(cè)島葉，右側(cè)顳上回，見表6。正常女性對(duì)照組在直腸刺激80 mL，主要激活的腦功能區(qū)為：腦白質(zhì)、左側(cè)枕中回，見表7。

總結(jié)：在直腸刺激為40 mL時(shí)，正常組激活的腦數(shù)點(diǎn)為4個(gè)，IBS焦慮組為2個(gè)，非焦慮組為10個(gè)；在直腸刺激為80 mL時(shí)正常組激活的腦數(shù)點(diǎn)為3個(gè)，IBS焦慮組為22個(gè)，非焦慮組無有效激活，在直腸刺激為120 mL時(shí)，正常組無有效激活，IBS焦慮組為2個(gè)，非焦慮組為2個(gè)。故IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強(qiáng)度并不成正比，但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時(shí)腦內(nèi)激活情況明顯強(qiáng)于對(duì)照組及非焦慮組。見表8。

3討論

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種極為常見的功能性胃腸病，雖然IBS不是一種威脅生命的疾病，但它發(fā)病率高、病程長、藥物治療效果差，而且部分患者的臨床癥狀比較重，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為IBS是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[1]，仍處于探索階段的疾病。Alexa Orand等[2]研究認(rèn)為某些特定受體可能跟IBS的發(fā)病或疾病加重有關(guān)。因此加強(qiáng)有關(guān)IBS的發(fā)病機(jī)制的研究，對(duì)于提高IBS患者的生活質(zhì)量及避免大量醫(yī)療資源浪費(fèi)是極其必要的。

神經(jīng)胃腸病學(xué)研究的發(fā)展為IBS發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路，已經(jīng)明確：胃腸道是人體內(nèi)唯一一個(gè)由中樞神經(jīng)（CNS）、腸神經(jīng)（ENS）和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)。ENS是獨(dú)立于CNS以外的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，它合成和釋放多種腦腸肽（如5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等），這些腦腸肽同時(shí)也存在于CNS中。CNS、ENS和腦腸肽形成了一個(gè)龐大的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，組成了大腦的感情認(rèn)知中心與腸道功能內(nèi)臟傳感器的一種雙向連接模式。這種胃腸道與CNS之間相互聯(lián)系、相互作用，并在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)就被稱為腦-腸軸。加強(qiáng)對(duì)腦-腸軸的研究有助于從根本上進(jìn)一步探究IBS的發(fā)病機(jī)制，并可用于指導(dǎo)臨床，有助于確定患者的特征，評(píng)價(jià)心理因素在其發(fā)病中的意義及并預(yù)測其對(duì)特殊心理治療的反應(yīng)。

由于無法在人體中直接評(píng)價(jià)腦-腸軸的功能，所以目前我們對(duì)腦-腸軸的認(rèn)識(shí)還不十分清楚，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在IBS中作用的研究也顯得非常困難。磁共振技術(shù)（magnetic resonance imaging，MRI）的發(fā)展使得其在IBS研究中的作用越來越明顯。L Marciani[3]等通過MRI觀察聚乙二醇對(duì)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的影響。SE Pritchard等[4]通過進(jìn)食后的胃腸道MRI數(shù)據(jù)得知腹瀉型IBS患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)較正常組快。Benjamin M Ellingson等[5]甚至通過彌散張量成像研究IBS患者腦內(nèi)顯微結(jié)構(gòu)的變化推測IBS患者存在長期的腦內(nèi)顯微結(jié)構(gòu)的變化，尤其是在跟感覺相關(guān)的區(qū)域以及丘腦皮質(zhì)區(qū)域較正常人存在差異。而近年來，核磁共振腦功能成像技術(shù)（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的出現(xiàn)填補(bǔ)了科學(xué)家對(duì)腦-腸軸的認(rèn)識(shí)的空白[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的大腦皮質(zhì)的活動(dòng)性與內(nèi)臟感覺IBS癥狀呈現(xiàn)同步改變的現(xiàn)象[7]。各種類型IBS患者對(duì)胃腸道充盈擴(kuò)張、腸肌收縮等生理現(xiàn)象極為敏感，較易感到疼痛痛閾下降，內(nèi)臟敏感性的異常增強(qiáng)可能是IBS的重要病理生理機(jī)制之一。而各種社會(huì)心理因素介導(dǎo)的中樞作用更能影響痛閾。國外有學(xué)者通過功能性腦功能成像研究了動(dòng)物中甚至IBS患者的內(nèi)臟高敏感性，而國內(nèi)此方面研究不多。食管、胃遠(yuǎn)端和直腸是此類研究IBS患者內(nèi)臟高敏感性公認(rèn)的常用的胃腸道的刺激部位。Johnson AC等[8]用腦功能成像研究了大老鼠的杏仁核對(duì)于內(nèi)臟刺激的反應(yīng)，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上驗(yàn)證了用腦功能成像來研究IBS患者在腹痛和焦慮時(shí)杏仁核活動(dòng)的改變的臨床觀察是可行的。Zhu等[9]團(tuán)隊(duì)則通過幼鼠IBS模型中fMRI的變化的研究，發(fā)現(xiàn)IBS模型組較正常對(duì)照組對(duì)直腸球囊刺激的敏感性更高，而IBS模型中主要被激活的腦功能區(qū)域包括島葉、前額皮質(zhì)、和丘腦。Elsenbruch S等[10]用腦功能成像對(duì)IBS患者的內(nèi)臟高敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，在直腸刺激試驗(yàn)中IBS患者反應(yīng)較對(duì)照組更為強(qiáng)烈，而這種反應(yīng)與患者本身的主觀感覺有關(guān)，而非直腸的壓力有關(guān)。而Seminowicz DA等[11] 與Blankstein U等[12]的研究同樣發(fā)現(xiàn)IBS患者存在著腦灰質(zhì)認(rèn)識(shí)功能及下丘腦異常。但對(duì)其中許多細(xì)節(jié)尚無定論。近年來，此類研究顯得越來越細(xì)致。Schmid J等[13]用腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)IBS與UC及正常健康者之間對(duì)安慰劑反應(yīng)存在明顯不同。Aizawa E等[14]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者相對(duì)于正常對(duì)照者對(duì)于刺激在島葉活動(dòng)增強(qiáng)，背外側(cè)前額葉皮層活動(dòng)減少。而Lee HF等[15]則發(fā)現(xiàn)IBS患者在島葉、扣帶束皮質(zhì)、腹外側(cè)前額葉皮層活動(dòng)增強(qiáng)。甚至已經(jīng)有學(xué)者通過fMRI來評(píng)價(jià)某些特殊治療對(duì)于IBS療效：Yi Zhu等[16]用直腸球囊擴(kuò)展的刺激方法，通過功能性腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)艾灸可以改善腹瀉型IBS的癥狀。而Ma XP等[17]也是通過腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)針灸對(duì)IBS同樣有一定作用。本次研究中我們以腦成像數(shù)據(jù)為支撐，基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析實(shí)現(xiàn)了在大尺度上對(duì)于大腦的整體定量分析，克服了傳統(tǒng)改變研究僅關(guān)注少數(shù)幾個(gè)腦區(qū)的缺點(diǎn)。本次研究中我們發(fā)現(xiàn)IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強(qiáng)度并不成正比，推測是否與性別、樣本數(shù)等因素有關(guān)。但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時(shí)腦內(nèi)激活情況明顯強(qiáng)于對(duì)照組及非焦慮組。故此我們推測焦慮/抑郁的IBS患者可能在接受心理治療后可獲得更大的收益。Mats BO Lowén等[18]研究也發(fā)現(xiàn)催眠和良好的教育可以通過不同機(jī)制可以對(duì)內(nèi)臟刺激敏感性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Jennifer Labus等[19]研究結(jié)果與我們相近，同樣發(fā)現(xiàn)女性IBS患者存在腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的變化。我們此次試驗(yàn)僅對(duì)女性腸易激綜合征的腦功能成像研究與傳統(tǒng)的心理測試的比較進(jìn)行了初探索，并未涉及性別的差異的研究，但通過文獻(xiàn)查閱我們得知有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)IBS患者存在一定的性別差異，故其推測不管性激素是否是IBS的主要病因之一，其與IBS的癥狀發(fā)生有一定相關(guān)性，同時(shí)也認(rèn)為目前對(duì)于這類的研究卻是及其有限的，有賴于進(jìn)一步深入研究。Jui-Yang Hong等[21]研究發(fā)現(xiàn)女性IBS患者較男性患者的島葉激活更為嚴(yán)重，而男性患者相對(duì)在運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活更為活躍。故推測功能性腦功能成像在研究性別相關(guān)的IBS患者的差距方面有一定價(jià)值。Jui-Yang Hong等[22]同時(shí)也發(fā)現(xiàn)不同性別的慢性腹痛患者的前腦功能變化存在差異，提示前腦在功能性疾病中發(fā)揮重要作用。Jennifer S Labus等[23]研究則發(fā)現(xiàn)男性IBS患者在皮質(zhì)變化較女性患者明顯。故下一步我們將著力進(jìn)行IBS不同性別組間的研究以及不同IBS亞型間區(qū)別的研究。

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（收稿日期：2016-01-07）