抗雄激素分子靶向治療前列腺癌藥物的新進(jìn)展

劉昭輝, 吳登龍

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科,上海 200065)

·綜 述·

抗雄激素分子靶向治療前列腺癌藥物的新進(jìn)展

劉昭輝, 吳登龍

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科,上海 200065)

前列腺癌作為男性泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，已經(jīng)嚴(yán)重威脅我國(guó)男性健康。藥物治療作為轉(zhuǎn)移性或局部晚期前列腺癌主要的治療手段，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后顯得尤為重要。目前針對(duì)雄激素軸線進(jìn)行的分子靶向治療的新療法，更加精確地針對(duì)雄激素或雄激素受體發(fā)揮作用，為延長(zhǎng)患者存活率提供了可能?，F(xiàn)就目前抗雄激素分子靶向治療前列腺癌相關(guān)研究現(xiàn)狀及藥物做一綜述。

抗雄激素;雄激素受體;分子靶向治療;前列腺癌;腫瘤

我國(guó)前列腺癌(prostatic cancer，PCa)的發(fā)病率相比西方發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)較低，但隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、社會(huì)老齡化的加劇及診斷技術(shù)的提高，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。目前，前列腺癌的治療方法通常包括前列腺切除術(shù)、放射治療及內(nèi)分泌治療。多數(shù)患者在明確診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移或發(fā)展為局部晚期的前列腺癌，且絕大部分患者后期均轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。由激素依賴(lài)性前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC主要原因有: ① 雄激素受體 (androgen receptor,AR) 過(guò)表達(dá); ②AR基因突變使受體高敏或配體結(jié)合域的特異性降低而致雄激素非依賴(lài)性;③ 參與雄激素合成的關(guān)鍵酶(如CYP17)表達(dá)水平上調(diào)致使局部雄激素濃度過(guò)高等。根據(jù)PCa的特性，內(nèi)分泌治療受到廣泛關(guān)注。分子靶向治療是以分子水平對(duì)于雄激素軸線的靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性治療?，F(xiàn)就主要針對(duì)雄激素合成的關(guān)鍵酶及AR分子靶點(diǎn)的相關(guān)藥物治療前列腺癌的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 醋酸阿比特龍

目前研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞以細(xì)胞分泌的形式可以自己合成雄激素，進(jìn)而發(fā)展成為難治性的前列腺癌。轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者后期絕大部分都發(fā)展成為難治性的CRPC。

CYP17(17α-羥化酶17,20裂解酶)是雄激素生物合成過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵酶，能催化2 條重要途徑——17α-羥化酶能夠轉(zhuǎn)化孕烯醇酮為17α-羥基孕烯醇酮或17α-羥孕酮，而17， 20-裂解酶能夠催化17α-羥基孕烯醇酮為脫氫表雄酮(DHEA)，也能使17α-羥孕酮轉(zhuǎn)化為Δ4-AD[1]。CYP17 抑制劑能夠顯著抑制17， 20-裂解酶的活性，使孕酮不能順利轉(zhuǎn)變成DHEA，從而阻斷后續(xù)二氫睪酮(DHT) 的生成[2]。

醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體，阿比特龍是細(xì)胞色素氧化酶CYP17 的高選擇性強(qiáng)效抑制劑，其抑制作用是不可逆的，比非選擇性抑制劑酮康唑強(qiáng)10 ～ 30倍。阿比特龍能明顯抑制CYP17 中C17、C20-裂解酶和17α-羥化酶的活性，分別抑制孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮(DHEA)或雄烯二酮，兩者是睪酮的前體物質(zhì)，通過(guò)抑制此兩種物質(zhì)的轉(zhuǎn)化從而降低雄激素水平。因此腫瘤內(nèi)的CYP17(17α-羥化酶17,20裂解酶)活性的加強(qiáng)加快了CRPC的進(jìn)展。阿比特龍通過(guò)抑制CYP17活性前體降低血液睪丸激素水平[3]。其對(duì)睪丸、前列腺和腎上腺組織中的雄激素均有抑制作用，但不影響腎上腺的功能。對(duì)于前列腺癌患者，醋酸阿比特龍的雄激素去勢(shì)作用比手術(shù)去勢(shì)或用促性腺激素釋放激素GnRH類(lèi)似物更有效。

醋酸阿比特龍(阿比特龍前體)作為一個(gè)單獨(dú)的藥劑其臨床活性是顯著的，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中， CRPC患者(無(wú)論先前有無(wú)酮康唑治療)中有55%表現(xiàn)出血清PSA水平顯著下降(50%或以上)[4]；一項(xiàng)入組21例CRPC患者的Ⅰ期臨床研究中，醋酸阿比特龍200～2 000 mg。給藥后所有患者血清睪酮和雄激素水平均下降[5]；在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，當(dāng)醋酸阿比特龍與低劑量糖皮質(zhì)激素(如強(qiáng)的松)合用時(shí)，引起血清PSA的顯著下降(50%或以上)，在以多西紫杉醇為基礎(chǔ)化療失敗的進(jìn)展轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，有36%的患者出現(xiàn)血清PSA顯著下降[6]；在第三階段研究中，共涉及1 195例患者，醋酸阿比特龍加潑尼松(797例)與安慰劑加潑尼松(398例)相比，延長(zhǎng)了以多西紫杉醇為基礎(chǔ)化療的進(jìn)展轉(zhuǎn)移性CRPC患者的總體生存率。醋酸阿比特龍加潑尼松組的總體生存期的中位數(shù)為14.8個(gè)月，對(duì)照組為10.9個(gè)月[7]。根據(jù)第三階段的試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局已與2011年批準(zhǔn)醋酸阿比特龍(ZYTIGA，美洲獅生物技術(shù))與強(qiáng)的松聯(lián)合用于治療已經(jīng)使用多西紫杉醇為基礎(chǔ)化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。

2 Orteronel

Orteronel，也被稱(chēng)為T(mén)AK-700，也是一種CYP17抑制劑。Orteronel和阿比特龍的不同之處在于orteronel的抑制作用更具有選擇性，它對(duì)于17，20-裂解酶的抑制作用大于17-羥化酶[8]。Orteronel對(duì)裂解酶的抑制作用強(qiáng)，對(duì)皮質(zhì)醇的抑制作用不明顯。可以降低由于皮質(zhì)激素分泌減少而導(dǎo)致的促腎上腺皮質(zhì)激素升高及之后的鹽皮質(zhì)激素的過(guò)度分泌，有利于鹽皮質(zhì)激素降低或維持正常水平，對(duì)于CRPC的患者來(lái)說(shuō)這是非常有益處的。但遺憾的是2013年7月，武田公司(Takeda)公布了ELM-PC5 III期臨床研究(C21005)的中期分析數(shù)據(jù)，該研究在化療期間或化療后的CRPC患者中開(kāi)展，將orteronel+潑尼松(prednisone)與安慰劑+潑尼松進(jìn)行了對(duì)比。中期分析表明，與對(duì)照相比，orteronel+潑尼松可能無(wú)法達(dá)到改善總生存期 (HR0.894,P=0.226)，宣告實(shí)驗(yàn)失敗，于2014年6月武田公司已自愿終止orteronel用于前列腺癌治療的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

3 Enzalutamide

Enzalutamide( MDV3100)是第二代的雄激素受體抑制劑，與雄激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合至雄激素受體，抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位、DNA 編碼、以及配體受體激活因子的合成[9]。與天然雄激素受體的配體雙氫睪酮、比卡魯胺相比,MDV3100對(duì)雄激素受體的親和力為雙氫睪酮的1/2～1/3,而比卡魯胺對(duì)雄激素受體的親和力卻僅為MDV3100的1/5～1/8[10]。MDV3100不會(huì)誘導(dǎo)雄激素受體靶基因表達(dá)從而表現(xiàn)出激動(dòng)劑作用。MDV3100還能抑制一種變異雄激素受體蛋白的轉(zhuǎn)錄活性(這種蛋白是從對(duì)比卡魯胺抵抗的患者分離得到的)。MDV3100可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中核苷酸多聚酶的解體,而比卡魯胺則不具有此效果。在CRPC的小鼠模型中,MDV3100治療組顯示出腫瘤體積的明顯縮小,并且這種縮小與藥物的劑量呈正相關(guān)。相比較,比卡魯胺組則沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤體積的回歸。在一項(xiàng)有22例受試者的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)中,雄激素受體的結(jié)合力也接受了評(píng)估。PET-CT 掃描發(fā)現(xiàn),在60～480 mg劑量組的22例受試者腫瘤部位給予16β-[18F]-氟-DHT(FDHT)和2-[18F]-氟-2-脫氧-D-葡萄(FDG)后，腫瘤對(duì)FDHT的攝取減少20%～100%，表明本品在腫瘤組織中存在干擾并排擠雄激素的作用[11]。Enzalutamide和阿比特龍之間存在著交叉耐藥性，當(dāng)患者接受過(guò)阿比特龍治療后，再用Enzalutamide進(jìn)行治療，其治療效果反應(yīng)率有所下降。這種現(xiàn)象普遍存在，但是影響極小。在大量患者的臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)連續(xù)治療還是可以得到顯著的獲益[12]。

4 ARN-509

ARN-509作為AR的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，與Enzalutamide相比較(在小鼠模型中)，ARN-509對(duì)腫瘤癥狀的緩解更加持久，并且對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有更好的抑制效果[13]。ARN-509抑制AR核轉(zhuǎn)位、調(diào)停雄激素的基因表達(dá)和DNA轉(zhuǎn)錄[14]。對(duì)于前列腺癌患者尤其是CRPC的患者ARN-509效果更加顯著。由于ARN-509與enzalutamide相比其藥效較強(qiáng)，較小的劑量就可以達(dá)到同樣的治療效果。因此，在治療效果相同的條件下，ARN-509可以將副作用控制到最小[14]。在第一階段的實(shí)驗(yàn)中，ARN-509在安全測(cè)試、PSA水平等方面都表現(xiàn)良好，現(xiàn)已進(jìn)入第二階段的實(shí)驗(yàn)[15]。在第一階段的實(shí)驗(yàn)中，ARN-509表現(xiàn)出與MDV3100相似的毒副作用。最常見(jiàn)的副作用是疲勞。然而與enzalutamide不同的是，迄今為止并無(wú)癲癇發(fā)作的報(bào)告[16]。作為新一代的AR靶向藥物，ARN-509的測(cè)試結(jié)果令人鼓舞。

5 地加瑞克 (Degarelix)

另外還可根據(jù)下丘腦-垂體-睪丸性腺軸治療前列腺癌。其作用機(jī)制包括促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)激動(dòng)劑與GnRH 拮抗劑。GnRH 激動(dòng)劑與GnRH 結(jié)構(gòu)類(lèi)似, 開(kāi)始給予激動(dòng)劑時(shí), 可刺激下丘腦-垂體-睪丸性腺軸, 增加黃體生成素(luteinizing hormone, LH), 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)及睪丸酮的合成及分泌, 不同于下丘腦以脈沖的方式分泌GnRH, 在持續(xù)給予GnRH 激動(dòng)劑時(shí),可消耗垂體的GnRH 受體數(shù)量, 從而抑制促性腺激素分泌。在受體逐漸消耗過(guò)程中, LH 水平下降, 而FSH水平輕度下降, 長(zhǎng)期用GnRH激動(dòng)劑, 使LH水平持續(xù)下降, 從而抑制睪丸生成睪丸酮,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。GnRH 拮抗劑作用機(jī)制與GnRH 激動(dòng)劑完全不同, 它們與GnRH 受體有高度親和力, 能與受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合但不激活GnRH 受體, 從而阻止內(nèi)源性GnRH 與受體結(jié)合, 數(shù)小時(shí)內(nèi)即可引起促性腺激素LH 分泌下降,抑制睪丸生成睪丸酮。因此GnRH 拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸并抑制睪丸酮生成及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng), 而不需經(jīng)過(guò)激動(dòng)劑那樣最初的垂體刺激階段, 在停藥后垂體功能即可恢復(fù)[17]。

Degarelix作為GnRH拮抗劑，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,不同劑量的Degarelix( A組160 mg、B組80 mg))與leuprorelin (C組亮丙瑞林715 mg 肌內(nèi)注射)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在用藥3、14 d，A、B兩組睪丸酮水平明顯低于C組。但在給藥28 d后A、B兩組在維持睪丸酮水平0.5 ng/mL, 并不比C組優(yōu)越[18]。但Degarelix并沒(méi)有全身變態(tài)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生[18]。

與GnRH激動(dòng)劑相比，Degarelix不會(huì)導(dǎo)致治療開(kāi)始時(shí)的LH及睪丸激素激增 (testosterone surge，TS)，而TS在治療初期會(huì)加速腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)而影響患者總的生存率; GnRH激動(dòng)劑還會(huì)因?yàn)長(zhǎng)H及睪丸酮水平的升高在治療前期導(dǎo)致尿路梗阻、骨痛加重、脊髓壓迫引起麻痹等一些不良反應(yīng)[19]。Degarelix在給藥3 d后就能迅速抑制睪丸酮水平并長(zhǎng)期維持在0.5 ng/mL, 出現(xiàn)的不良反應(yīng)都與雄激素被剝奪相關(guān), 比如熱潮紅、注射部位紅腫疼痛、疲勞、體重增加、尿路感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉等, 患者對(duì)Degarelix有良好的耐受性[18]。

PCa是嚴(yán)重威脅男性生命的惡性腫瘤之一。對(duì)其作用機(jī)制的深入研究可降低PCa的死亡率，為找出更加有效的治療方法開(kāi)辟道路。AR信號(hào)通路在轉(zhuǎn)移性PCa中起關(guān)鍵作用，因此，多種對(duì)于AR信號(hào)通路的抑制研究可以增加改善患者預(yù)后的可能性。雖然本文的重點(diǎn)是說(shuō)明AR靶向藥物的單獨(dú)作用，但新興的研究表明，治療藥物的聯(lián)合使用更加有益。藥物的協(xié)同作用不僅可以增強(qiáng)單個(gè)藥物的療效，并且可以協(xié)同預(yù)防惡性腫瘤的復(fù)發(fā)、可以減少單獨(dú)使用的副作用。隨著人們對(duì)AR在PCa中作用機(jī)制的不斷了解，針對(duì)性的阻滯腫瘤細(xì)胞中AR將成為可能，分子靶向治療將為PCa患者帶來(lái)更好的治療效果。

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(編輯 王 瑋)

2014-05-28

2014-11-17

吳登龍，主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師.E-mail: wudenglong@163.com.

劉昭輝 (1987-),男 (蒙古族),碩士研究生在讀. 研究方向：泌尿系腫瘤.E-mail: hui3579lina@163.com

R737.25

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-02-020