寄生性蠕蟲絲氨酸蛋白酶抑制劑研究進展

蓋文燕，王君瑋，付寶權(quán)

（1.中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所 家畜疫病病原生物學國家重點實驗室，農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)公共衛(wèi)生重點開放實驗室，甘肅省動物寄生蟲病重點實驗室，甘肅蘭州 730046；2.中國動物衛(wèi)生與流行病學中心，山東青島 266032）

寄生性蠕蟲絲氨酸蛋白酶抑制劑研究進展

蓋文燕1，2，王君瑋2，付寶權(quán)1

（1.中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所 家畜疫病病原生物學國家重點實驗室，農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)公共衛(wèi)生重點開放實驗室，甘肅省動物寄生蟲病重點實驗室，甘肅蘭州 730046；2.中國動物衛(wèi)生與流行病學中心，山東青島 266032）

絲氨酸蛋白酶抑制劑（Serpin）是一種蛋白水解酶，廣泛存在于生物體中。本文論述了絲氨酸蛋白酶抑制劑的分類、結(jié)構(gòu)、功能及在寄生性蠕蟲中的研究進展。指出通過對Serpin的研究，有望使其作為寄生性蠕蟲病診斷和疫苗的候選分子，為寄生性蠕蟲病防治奠定基礎(chǔ)。

寄生性蠕蟲；絲氨酸蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑，也稱蛋白酶抑制物。到目前為止，自然界中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四類蛋白酶抑制劑，分別是絲氨酸蛋白酶抑制劑、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和天冬氨酸蛋白酶抑制劑。絲氨酸蛋白酶抑制劑（serine protease inhibitor，簡稱Serpin）是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一類蛋白酶，它廣泛存在于多細胞動物和植物界中。在植物、動物、病毒和微生物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種Serpin，所有的Serpin都一個共同的保守結(jié)構(gòu)—螺旋狀反應位點（RSL），目標蛋白酶通過裂解RSL內(nèi)部P1和P1′殘基的肽鍵，使RSL被裂解[1]。Serpin參與到許多基本的生理學反應中，如血液凝固、（血）纖維蛋白溶解作用、炎癥、信號級聯(lián)放大、免疫應答、腫瘤抑制和荷爾蒙的傳導[2]。寄生性蠕蟲的Serpin通過抑制宿主絲氨酸蛋白酶活性，使寄生性蠕蟲免受宿主體內(nèi)蛋白水解酶類的降解作用，從而逃避宿主的防御機制，有利于寄生性蠕蟲在宿主體內(nèi)存活。近年來寄生性蠕蟲Serpin研究廣泛的受到重視，本文就Serpin的分類、作用機制以及寄生性蠕蟲Serpin的研究進展進行簡要綜述。

1 分類

Serpin超家族由40多個來源不同的成員組成，其中大多數(shù)的成員都是單鏈的糖蛋白，相對分子量

（Mr）為40 kDa～100 kDa，在羧基末端有一個反應位點[3]。根據(jù)Serpin與蛋白水解酶作用方式的不同，可將Serpin分為可逆的抑制劑和不可逆的抑制劑，MEROPS抑制劑家族是不可逆的抑制劑，Kunitz抑制劑家族和Kaza抑制劑家族是可逆的抑制劑；根據(jù)絲氨酸蛋白酶抑制劑存在部位的不同，可將Serpin分為細胞內(nèi)絲氨酸蛋白酶抑制劑和細胞外絲氨酸蛋白酶抑制劑兩種。

2 作用機制

Serpin超家族是一個保守結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)家族，有序列相似性。所有Serpin家族的成員都有一個由9個α螺旋和3個β折疊片組成的三級結(jié)構(gòu)[4]。Serpin序列可分為基序、螺旋狀反應位點（RSL）和信號序列三部分。RSL暴露在Serpin表面，位于Serpin序列的C末端附近，是Serpin的一個保守的功能性區(qū)。RSL有一個易裂開的結(jié)合物，這個結(jié)合物可以作為誘餌去捕獲目標蛋白水解酶，當結(jié)合物捕獲到目標蛋白水解酶后，Serpin通過誘導作用使蛋白水解酶的構(gòu)象發(fā)生變化，從而使捕獲到的目標蛋白水解酶的活性受到抑制[5]。當?shù)鞍姿饷笍腞SL中裂解下來的時候，整個活性中心和蛋白水解酶一起經(jīng)由絲氨酸活性位點穿過Serpin分子，在整個過程中蛋白水解酶構(gòu)象發(fā)生了變化，并且是非常容易降解的。螺旋狀反應位點（RSL）自身的氨基酸序列都具有高度的變異性[6]，RSL的高度變異性是Serpin一個顯著地特征，這種氨基酸的差異性為抑制因子從根本上選擇蛋白水解酶的特異性提供了可能[7]。

在寄生性蠕蟲感染宿主的過程中，宿主體內(nèi)的分泌的蛋白水解酶類增多，分解的蛋白水解酶類集中降解侵入宿主體內(nèi)的寄生性蠕蟲，而寄生性蠕蟲的Serpin通過抑制宿主絲氨酸蛋白水解酶的活性，使寄生性蠕蟲免受宿主蛋白水解酶的降解作用，從而逃避宿主的防御機制，有利于寄生性蠕蟲在宿主體內(nèi)存活。因此Serpin在宿主和寄生性蠕蟲之間的相互作用中起著重要的作用。

3 研究進展

3.1 線蟲

線蟲有兩種絲氨酸蛋白酶抑制劑：一類是經(jīng)典的絲氨酸蛋白酶抑制劑（Serpin），Mr為40 kDa～100 kDa；另一種新型的絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，以小的絲氨酸蛋白酶抑制因子（Smapin）來命名，Mr只有6.4 kDa。

馬來絲蟲（Brugia malayi）Serpin在線蟲中是最早被發(fā)現(xiàn)的絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族。Yenbutr等[8]首次克隆到馬來絲蟲的Serpin基因BmY8，其融合蛋白Bmserpin的Mr為44.0 kDa。氨基酸序列與其它物種的Serpin有22%～30%的同源性，高度保守的氨基酸位點序列的相似性為35%～39%，這種特殊位點氨基酸的高度保守性可能是Serpin三級結(jié)構(gòu)和功能所必須的[9-10]。大部分的Serpin活性位點都在高度保守的丙氨酸下游10個氨基酸處，而Bmserpin的高度保守的丙氨酸在349位點處。Bmserpin在馬來絲蟲感染階段幼蟲的表達量是成蟲和微絲蚴表達量的10～16倍。馬來絲蟲的幼蟲通過抑制XII因子和絲氨酸蛋白酶的功能，來抑制內(nèi)源性凝血，從而抑制早期血栓的形成，這種抑制活性在馬來絲蟲粗提物和微絲蚴（Mf）中也存在。Bmserpin可以抑制人嗜中性粒細胞中的絲氨酸蛋白酶，有利于馬來絲蟲逃避宿主的免疫防御功能。Zang等[7]從馬來絲蟲cDNA文庫中篩選到了馬來絲蟲的Serpin基因Bm-spn-2，Mr為47.5 kDa。Bm-spn-2只在微絲蚴（Mf）表達，它的第22位氨基酸的羧基端含有保守的Serpin信號序列。Bm-spn-2是目前已知的93種絲氨酸蛋白酶抑制中分子量最大的一種Serpin。

與馬來絲蟲一樣，旋毛蟲的Serpin有期特異性表達的特性，Nagano等[11]用旋毛蟲感染兩月后的小鼠血清免疫篩選旋毛蟲肌幼蟲cDNA文庫，獲得Serpin的陽性克隆Ts11-1，其融合蛋白的Mr為42.4 kDa。其氨基酸序列與馬來絲蟲Serpin的相似性約為30%，活性區(qū)域相似性約為50%?？怪亟MTs11-1抗體可以識別新生幼蟲和感染18天后的肌幼蟲粗提物，分別獲得Mr為42 kDa和37 kDa的蛋白條帶，識別成蟲（Ad6）有微弱的反應，但是不能識別感染30天后的肌幼蟲。在新生幼蟲和

感染18天后的肌幼蟲，Ts11-1的轉(zhuǎn)錄水平較強，在成蟲和感染30天后的肌幼蟲轉(zhuǎn)錄水平較弱，可以推斷旋毛蟲Serpin只在肌幼蟲的早期被合成。Ts11-1融合蛋白可以對胰蛋白酶活性進行劑量依賴性抑制，抑制效果比SigmaT9253還要好。吳秀萍等[12]也克隆到了旋毛蟲Serpin基因片段，其融合蛋白與旋毛蟲感染60天的豬血清反應，與感染26天的豬血清幾乎不反應。Serpin在新生幼蟲、感染后35天的肌幼蟲、1-6日齡的成蟲都有轉(zhuǎn)錄。并且在旋毛蟲感染宿主35天（肌幼蟲期）Serpin蛋白大量表達。

回旋鉤尾絲蟲（Onchocerca volvulus）的Serpin也是期特異性表達，F(xiàn)ord等[13]從回旋鉤尾絲蟲三期幼蟲的cDNA表達文庫中篩選出Serpin基因Ov-SPI-1。Ov-SPI-1與Ov-SPI-2一起構(gòu)成了線蟲新的Serpin家族Ov-SPI。Ov-SPI與豬蛔蟲新型絲氨酸蛋白酶抑制劑（Smapin）有相似性功能，它們都能保護寄生蟲免受宿主腸道內(nèi)蛋白水解酶的侵蝕。其融合蛋白具有Serpin超家族的特性，能抑制絲氨酸蛋白酶、特殊的彈性蛋白、糜蛋白和組織蛋白G的活性。Ov-SPI-1具有期特異性的表達，主要集中在三期幼蟲角質(zhì)層的基底層；成蟲的Ov-SPI蛋白集中在精子和卵殼的周圍，這有助于胚胎的發(fā)育。Ov-SPI在回旋鉤尾絲蟲的蛻皮、胚胎的發(fā)育和生殖發(fā)育過程及在終末宿主體內(nèi)的定居均發(fā)揮著重要的作用。

錫蘭鉤蟲中（Ancylostoma ceylanicum）存在著一種Kunitz型的Serpin，它與疾病的致病機理有關(guān)。Milstone等[14]從錫蘭鉤蟲成蟲中獲得Serpin基因AceKI-1。其有線蟲特有的前導序列，Mr為7.9 kDa，pI為6.79。融合蛋白rAceKI-1是一種緊密結(jié)合的抑制劑，可以抑制糜蛋白酶、胰彈性蛋白酶、中性白細胞彈性蛋白酶和胰蛋白酶的活性。在錫蘭鉤蟲成蟲的可溶性蛋白和排泄分泌物可以檢測到rAceKI-1抑制活性存在，但是在感染第3階段的幼蟲檢測不到抑制活性。天然的AceKI蛋白分布于成蟲的角質(zhì)層中，AceKI-1能有效的抑制哺乳動物腸內(nèi)蛋白水解酶，因此AceKI-1在寄生蟲入侵和鉤蟲性貧血的發(fā)病機理中均發(fā)揮著重要的作用。同時融合蛋白rAceKI能部分的消除由錫蘭鉤蟲引起的營養(yǎng)不良和生長延遲，說明rAceKI在疾病的致病機理中發(fā)揮的作用。

透明毛圓線蟲（Trichostronglus vitrinus）感染階段的粗提物中克隆到了絲氨酸蛋白酶抑制劑基因Serpin[15]，它主要存在于第四階段的幼蟲和成蟲的ES產(chǎn)物中。其融合蛋白能很好的抑制宿主體內(nèi)的絲氨酸蛋白酶的活性，也能抑制宿主體內(nèi)肥大細胞中蛋白酶的活性。Serpin可以調(diào)節(jié)感染階段絲氨酸蛋白酶的活性；也可以通過抑制宿主炎癥細胞釋放的絲氨酸蛋白酶的活性而調(diào)節(jié)宿主的免疫反應。

捻轉(zhuǎn)血矛線蟲（Haemonchus contortus）的絲氨酸蛋白酶抑制劑hc-serpin，融合蛋白rHc-Serpin的Mr為40.3 kDa，PI為8.5[16]。在穩(wěn)定的PH和溫度的條件下，rHc-Serpin可以有效的抑制胰蛋白酶和抗凝血酶的活性。rHc-Serpin可以被自然感染的山羊血清特異性的識別。hc-serpin主要存在于捻轉(zhuǎn)血矛線蟲在成蟲胃腸道的上皮細胞。

線蟲中還有一種新型的絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，它少于100個氨基酸殘基，Mr為6.4 kDa。這種絲氨酸蛋白酶抑制劑與Serpin家族沒有結(jié)構(gòu)的相似性，以小絲氨酸蛋白酶抑制劑（Smapin）來命名。線蟲還有一種新型的絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，它少于100個氨基酸殘基，Mr為6.4 kDa。在蛋白水平上，Smapin有10個半胱氨酸殘基，它們相互作用形成的二硫鍵構(gòu)成了蛋白質(zhì)的核心，這種特殊的結(jié)構(gòu)促進了Smapin與蛋白水解酶的相互作用。目前主要在豬鞭蟲（Trichuris suis）中發(fā)現(xiàn)了Smapin的存在，Rhoads等[17]從豬鞭蟲的成蟲中分離到了糜蛋白酶抑制劑的基因TsTCI，它與蜜蜂幼蟲血淋巴中的糜蛋白酶抑制劑（AmCI）有同源性。其融合蛋白Mr為6.6 kDa，主要抑制胰蛋白酶和靡蛋白酶的活性，不能抑制彈性蛋白酶﹑凝血酶和凝血因子Xa等的活性。TsTCI序列的N端活性區(qū)域與蜜蜂血淋巴蛋白酶抑制因子有36%的同源性，與該家族的其它成員沒有序列的同源性，與豬蛔蟲、單一異尖線蟲、犬鉤口線蟲的Serpin和AmCI

在反應活性區(qū)域均有相似性。豬蛔蟲聚集于酶豐富的消化道，而豬鞭蟲主要集中在哺乳動物消化酶量少的盲腸和結(jié)腸，可能與TsTCI這種絲氨酸蛋白酶抑制劑有關(guān)。同時從豬鞭蟲成蟲中獲得另外一種Smapin基因TsCEI[18]，其融合蛋白的Mr為6.4kDa，TsCEI與TsTCI有48%的序列相似性，與蜜蜂血淋巴蛋白酶抑制因子有36%的同源性，其與歐洲蟾蜍的胰蛋白酶抑制因子或凝血酶抑制因子﹑單一異尖線蟲的彈性蛋白酶抑制劑、蛔蟲的糜蛋白酶抑制劑和胰蛋白酶抑制劑均有序列的相似性。TsCEI主要通過調(diào)節(jié)腸粘膜的肥大細胞的蛋白水解酶和宿主的免疫反應，從而利于在宿主體內(nèi)寄生。

3.2 吸蟲

吸蟲中也存在Serpin，Mr為40 kDa～100 kDa，但是目前其功能尚不清楚。Blanton等[19]通過免疫篩選從埃及血吸蟲cDNA文庫中篩選出絲氨酸蛋白酶抑制劑基因serpin，融合蛋白的Mr為46.2 kDa，其天然抗原是一種糖蛋白，位于成蟲的體表，Mr為54 kDa～58 kDa。序列對比發(fā)現(xiàn)其蛋白在活性區(qū)域有苯丙氨酸的存在，目前其功能還不清楚。Huang等[20]也從埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium）中分離到Serpin，在Serpin的活性中心有抗胰蛋白酶的殘基。與已知的Serpin超家族的成員不同，埃及血吸蟲的Serpin是一種膜嵌合形蛋白，它存在于寄生蟲的體表。

曼氏血吸蟲（Schistosoma mansoni）有Serpin的存在，Ghendler等[21]從曼氏血吸蟲成蟲中克隆到絲氨酸蛋白酶抑制劑基因Smpi56，其融合蛋白的Mr為56.0 kDa。Smpi56能抑制抑肽酶和嗜中性粒細胞中的彈性蛋白酶的活性，不能抑制木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、凝血酶、糜蛋白酶、蛋白酶K、尿激酶和乙酰膽堿酯酶的活性。目前Smpi56的生物學功能尚不清楚，但是其彈性蛋白酶的抑制活性卻被檢測到，曼氏血吸蟲可以利用Smpi56使自身免受嗜中性粒細胞的活化。

已報道從衛(wèi)氏并殖吸蟲（Paragonimus westermani）的cDNA文庫中篩選到絲氨酸蛋白酶抑制劑基因PwSERPIN[22]，其融合蛋白rPwSERPIN的 Mr大約為43 kDa，PwSERPIN有絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族基本的結(jié)構(gòu)基序，與先前報道的其它寄生性蠕蟲的Serpin序列相似性為16.5～29.6%。它能有效地抑制豬胰蛋白酶、牛胰凝乳蛋白酶和人凝血酶等酶的活性，對人的嗜中性的組織蛋白酶G、人的彈性酶和豬的彈性酶的抑制能力很低。它主要存在于寄生蟲可溶性的提取物中，在排泄分泌物中（ESP）和不可溶性分泌物中不存在。PwSERPIN是胞內(nèi)的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它在調(diào)節(jié)寄生蟲胞內(nèi)絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性發(fā)揮著重要的作用。

最近從華支睪吸蟲（Clonorchis sinensis）后囊蚴時期的CDNA文庫中篩選到一種新的絲氨酸蛋白酶抑制劑CsSERPIN[23]，與其它寄生性蠕蟲的Serpin有很高的序列相似性。其開放讀碼框編碼382個氨基酸，融合蛋白rCsproSERPIN的Mr為42.2 kDa。CsSERPIN的轉(zhuǎn)錄本在華支睪吸蟲后囊蚴時期的表達量明顯高于成蟲時期。

3.3 絳蟲

絳蟲的Serpin為典型的細胞內(nèi)絲氨酸蛋白酶抑制劑，目前絳蟲中只發(fā)現(xiàn)一種Serpin。多房棘球絳蟲（Echinococcus multilocular）中分離到Serpin基因是扁形動物門中第一個發(fā)現(xiàn)的絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族[24]，其氨基酸序列沒有N末端的糖基化位點。Serpin融合蛋白有絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性，可以抑制哺乳動物腸道內(nèi)胰蛋白酶和胰彈性蛋白酶兩種消化酶的活性。

4 展望

Serpin在寄生性蠕蟲中廣泛存在，在調(diào)節(jié)內(nèi)源性蛋白酶和外源性蛋白酶中均發(fā)揮著重要的作用。目前在線蟲、吸蟲和絳蟲中均有Serpin的存在，它們大多數(shù)都是非經(jīng)典的Kazal抑制劑家族。在線蟲中發(fā)現(xiàn)了一種新型的絲氨酸蛋白酶抑制劑（Smapin），它的Mr只有6.4 kDa，經(jīng)典的Serpin的Mr為40 kDa～100 kDa，兩者的分子量存在很大的差異，但是在功能方面Smapin與Serpin的差異性卻很小，因此還需要繼續(xù)進行相關(guān)方面的研究。寄生性蠕蟲Serpin通過抑制宿主絲氨酸蛋白酶活性，使寄生性蠕蟲免受宿主蛋白酶的降解作用，從

而逃避宿主的防御機制，有利于寄生性蠕蟲在宿主體內(nèi)存活。Serpin可以干擾宿主的保護機制，可以被免疫系統(tǒng)識別，從而引起宿主抗體應答。另外Serpin也控制內(nèi)源性蛋白酶參與寄生蟲的生殖和發(fā)育過程中。因此通過對Serpin研究，有望使其作為寄生性蠕蟲病診斷和疫苗的候選分子，為寄生性蠕蟲病防治奠定基礎(chǔ)。

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Research Progress on Serine Proteinase Inhibitor（Serpin）in Parasitic Helminth

Gai Wenyan1，2，Wang Junwei2， Fu Baoquan1*
（State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology；Key Laboratory of Veterinary Public Health of Ministry of Agriculture；Key Laboratory of Veterinary Parasitology of Gansu Province；Chinese Academy of Agricultural Sciences，Lanzhou，Gansu 730046；China Animal Health and Epidemiology Center，Qingdao，Shandong 266032）

Serine proteinase inhibitor，also called Serpin belongs to a proteinase enzymes distributed ubiquitously in organisms. The construction，function of Serpins and the research progress on Serpins in parasitic helminthes were briefly reviewed in this article，pointing out that Serpin could be the candidate molecule in parasitic helminth diagnostics and vaccine.

parasitic helminth；serine proteinase inhibitor（Serpin）

R978.6

A

1005-944X（2015）03-0057-05

國家“十一五”科技支撐計劃項目（2007BAD40B03）；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項（0032007012）；甘肅省科技重大專項（0702NKDA039）；教育部留學回國人員科研啟動基金資助項目

付寶權(quán)