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    D-絲氨酸與學習記憶關(guān)系的研究進展

    2022-12-03 06:53:26王艷
    沈陽醫(yī)學院學報 2022年6期
    關(guān)鍵詞:絲氨酸海馬神經(jīng)元

    王艷

    (沈陽醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學教研室,遼寧 沈陽 110034)

    突觸是學習記憶的神經(jīng)基礎(chǔ),長時程增強(long-term potentiation,LTP)是學習記憶在突觸水平上的重要研究模型[1]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,LTP的形成與離子型谷氨酸(gluta?mate,Glu)受體N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-Daspartate receptor,NMDAR)的激活密切相關(guān),該受體具有高度的鈣滲透性,當被激活后可引起其偶聯(lián)的鈣通道開放,鈣離子大量內(nèi)流,從而激活下游信號轉(zhuǎn)導通路,誘導LTP[2]。NMDAR的激活不僅需Glu,還必需其共激動劑D-絲氨酸的參與,D-絲氨酸與NMDAR的甘氨酸結(jié)合位點結(jié)合后,Glu才能開放NMDAR偶聯(lián)的離子通道,發(fā)揮其生物學作用[3]。研究顯示,降解D-絲氨酸可阻斷LTP的產(chǎn)生,而給予D-絲氨酸能夠明顯改善LTP的誘導與維持[4]。此外,D-氨基酸氧化酶(D-amino acid oxidase,DAAO)對D-絲氨酸的特異性降解及D-絲氨酸合成酶絲氨酸消旋酶(serine racemase,SR)的基因缺失均可明顯改變NMDAR的激活[5-6]。D-絲氨酸被視為突觸NMDAR的主要內(nèi)源性協(xié)同激動劑,在大腦突觸可塑性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用,與學習記憶緊密相關(guān)。本文對D-絲氨酸與學習記憶關(guān)系的研究進展進行簡要綜述。

    1 D-絲氨酸在腦中的分布

    D-絲氨酸是哺乳動物腦中含量較高的D型氨基酸,Hashimoto等[7]首次報告D-絲氨酸在成年大鼠大腦中大量存在(0.27μmol/g濕重),約占大腦絲氨酸總量的1/4。D-絲氨酸在包括海馬體在內(nèi)的多個大腦區(qū)域中大量存在,在認知過程中涉及的大腦突觸可塑性機制中發(fā)揮重要作用。研究顯示,D-絲氨酸在大鼠大腦中的區(qū)域分布不均勻,大腦皮層中的濃度較高,小腦和腦干中的濃度較低[8]。Schell等[9]使用對D-絲氨酸具有高度特異性的抗體研究結(jié)果顯示,D-絲氨酸在大鼠前腦(皮層、紋狀體和前嗅球)中濃度較高,在中腦中濃度較低,在小腦中幾乎不存在。

    在細胞水平,內(nèi)源性D-絲氨酸與其合成酶SR分布一致,SR起初被認為主要集中在星形膠質(zhì)細胞(astrocyte,AST)[10]。近期的研究結(jié)果顯示,在生理狀態(tài)下,SR主要表達于神經(jīng)元,AST可合成少量D-絲氨酸,主要合成L-絲氨酸,L-絲氨酸轉(zhuǎn)運至神經(jīng)元后,在SR作用下轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸;而在病理狀態(tài)下,反應(yīng)性AST中的SR和D-絲氨酸水平會升高,從而會影響突觸間信號傳遞[11]。早期研究表明,D-絲氨酸由AST合成和釋放,由此D-絲氨酸被稱為“膠質(zhì)細胞源性遞質(zhì)”[12]。然而,最近的研究顯示,D-絲氨酸主要定位于神經(jīng)元[13]。Ehmsen等[14]用Srr-/-小鼠作為陰性對照以優(yōu)化D-絲氨酸的免疫染色,實驗觀察到超過80%的D-絲氨酸定位于皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元,與膠質(zhì)細胞相關(guān)的數(shù)量較少,D-絲氨酸染色出現(xiàn)在所有皮質(zhì)層和各區(qū)域海馬的錐體神經(jīng)元。除了錐體神經(jīng)元外,SR和D-絲氨酸還定位于GABA能神經(jīng)元[15]。

    2 D-絲氨酸的合成與氧化代謝

    研究顯示,SR是催化D-絲氨酸合成的主要酶,SR能夠特異催化L-絲氨酸轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸,SR水平的改變可影響D-絲氨酸功能[16]。在腦中,L-絲氨酸主要由3-磷酸甘油酸脫氫酶(3-phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH)在AST中合成,正常生理狀態(tài)下,一部分在AST中SR作用下生成少量D-絲氨酸,一部分穿梭至神經(jīng)元中進一步合成為D-絲氨酸[17]。SR具有雙向催化活性,可使D-絲氨酸和L-絲氨酸相互轉(zhuǎn)化,但由于SR對L-絲氨酸具有高度的選擇性,因此將L-絲氨酸消旋生成D-絲氨酸是SR主要的催化方向;SR除了具有消旋功能外,還能使L-絲氨酸或D-絲氨酸分解生成氨和丙酮酸鹽,SR在體內(nèi)受到多種因素的調(diào)控,5′-磷酸吡哆醛(PLP)是其中最主要的因素,Mg2+和三磷酸腺苷也是SR重要的輔助因子,二者可使D-絲氨酸合成速率提高5~10倍[18]。

    DAAO是一種以黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)為輔基的黃素蛋白酶,人體內(nèi)DAAO對D-絲氨酸具有高度選擇性,是D-絲氨酸代謝的關(guān)鍵酶。在腦中DAAO主要位于AST中[19],可將D-絲氨酸氧化降解生成羥基丙酮酸和氨,羥基丙酮酸可再由羥基丙酮酸還原酶催化生成D-甘油酸-3-磷酸,最后異生為葡萄糖。

    3 D-絲氨酸的轉(zhuǎn)運

    突觸間隙的D-絲氨酸由轉(zhuǎn)運體進行跨膜轉(zhuǎn)運攝取及清除,D-絲氨酸受2種轉(zhuǎn)運體調(diào)控,其一是Na+依賴型丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸-蘇氨酸轉(zhuǎn)運體 (alanine-serine-cysteine-threonine transporter,ASCT),主要為ASCT1和ASCT2;另一種為Na+非依賴型丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運體(alanineserine-cysteine transporter 1,Asc-1)。Shao等[20]用原代培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元和AST研究D-絲氨酸、Asc-1和ASCT-2轉(zhuǎn)運蛋白的表達,AST和神經(jīng)元中均可表達ASCT2,Asc-1只表達于神經(jīng)元,此外,D-絲氨酸的攝取可被ASCT2的特異性底物所阻斷,突觸間隙D-絲氨酸的攝取可由AST膜上ASCT2所介導。研究表明,ASCT1基因敲除小鼠培養(yǎng)的AST中D-絲氨酸和L-絲氨酸的轉(zhuǎn)運減少了80%~90%[21]。Asc-1是一種位于神經(jīng)元中的中性氨基酸轉(zhuǎn)運體,被證明主要在神經(jīng)元的樹突和胞體上表達,可以在與其他小的中性氨基酸交換的同時介導D-絲氨酸的雙向轉(zhuǎn)運[22]。ASCT1和ASCT2在腦中廣泛表達,但對D-絲氨酸的親和力較低,而Asc-1在腦中表達雖低,卻對D-絲氨酸有高度親和力,在調(diào)節(jié)大腦D-絲氨酸的水平中起重要作用[23]。

    4 D-絲氨酸與學習記憶

    研究表明,腦高級神經(jīng)活動是由相互作用的神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)的,AST是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的主要類型,已知在腦功能中發(fā)揮關(guān)鍵支持作用,有助于離子和神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài),維持血腦屏障,并為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和代謝支持;除此之外,AST還參與促進突觸形成及維護突觸的正常功能等[24]。突觸是神經(jīng)元間信息傳遞的關(guān)鍵環(huán)節(jié),其可塑性對學習記憶的形成至關(guān)重要。電鏡觀察發(fā)現(xiàn),海馬等腦區(qū)的突觸被AST的突起緊緊包繞,與突觸前、后膜形成三聯(lián)體結(jié)構(gòu)[25]。研究顯示,AST可以釋放Glu和D-絲氨酸等遞質(zhì)進入突觸間隙,D-絲氨酸等遞質(zhì)通過與突觸后膜上相應(yīng)受體結(jié)合調(diào)控突觸可塑性[26]。NMDAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理作用,是學習和記憶過程中的關(guān)鍵受體[27]。NMDAR的開放需要活化Glu和甘氨酸位點,研究顯示,D-絲氨酸是激活NMDAR甘氨酸結(jié)合位點的內(nèi)源性共激動劑,只有D-絲氨酸協(xié)同Glu開放了NMDAR偶聯(lián)的離子通道,才能調(diào)節(jié)突觸功能[28]。

    D-絲氨酸與突觸可塑性有關(guān),在大腦學習記憶形成中起著重要作用。Wong等[29]研究顯示了在CA1錐體神經(jīng)元中SR和D-絲氨酸的樹突和突觸后定位,此外,利用單神經(jīng)元SR基因缺失,結(jié)果顯示了突觸后SR在調(diào)節(jié)NMDAR功能中的作用,單神經(jīng)元SR基因缺失導致小鼠1個月齡時LTP的消除,外源性增加D-絲氨酸可以恢復LTP。動物實驗研究表明,給予D-絲氨酸可改善學習記憶功能,Stouffer等[30]研究顯示,腹腔注射給予D-絲氨酸雖未縮短大鼠水迷宮實驗的逃避潛伏期,但可延長在平臺區(qū)停留時間。Bo等[31]對鉛暴露大鼠給予D-絲氨酸后發(fā)現(xiàn)其縮短了大鼠從Morris水迷宮的逃避潛伏期,增加了大鼠穿過原平臺位置的次數(shù),并減輕了海馬神經(jīng)元對鉛暴露的病理損傷,恢復了因鉛暴露而降低的NR2A的表達水平。Han等[32]研究顯示,給予氟乙酸鈉可導致實驗大鼠水迷宮中的空間學習和記憶嚴重損害,此外,行為缺陷伴有腦切片海馬CA1區(qū)LTP誘導受損,外源性D-絲氨酸治療成功恢復了海馬LTP和學習記憶功能。海馬中含有高濃度的D-絲氨酸和高密度的NMDAR,由于海馬的LTP依賴于NMDAR的激活,而D-絲氨酸是NMDAR的內(nèi)源性配體,因此D-絲氨酸與LTP的誘導有關(guān)。研究顯示,SR缺失突變小鼠腦中D-絲氨酸水平明顯下降、NMDAR功能降低,同時影響了突觸可塑性[33]。小鼠海馬錐體神經(jīng)元SR基因缺失可導致細胞外D-絲氨酸濃度降低[34],以及CA3-CA1突觸的LTP受損[35]。

    作為D-絲氨酸合成的前體物質(zhì),L-絲氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用,缺乏L-絲氨酸會導致嚴重的神經(jīng)異常[36]。Le Douce等[37]研究顯示,小鼠海馬AST中L-絲氨酸合成途徑失活可降低NMDAR活性,而給予外源性L-絲氨酸可改善小鼠認知功能障礙。PHGDH是L-絲氨酸合成的關(guān)鍵酶,研究表明,PHGDH基因敲除小鼠大腦皮層和海馬中的L-絲氨酸和D-絲氨酸水平均顯著降低[38]。Yamasaki等[39]證明了L-絲氨酸合成途徑中的第一個關(guān)鍵步驟PHGDH僅在大腦的AST中表達。Ehmsen等[14]用L-絲氨酸和D-絲氨酸的免疫細胞化學染色研究了抑制AST中PHGDH表達的影響,結(jié)果顯示AST中的L-絲氨酸免疫反應(yīng)性明顯降低,神經(jīng)元中的D-絲氨酸水平明顯下降。Neame等[40]研究發(fā)現(xiàn)PHGDH抑制劑可使原代培養(yǎng)皮質(zhì)AST中L-絲氨酸的生成減少75%;在急性皮質(zhì)切片中,PHGDH抑制劑可將由葡萄糖合成的L-絲氨酸和D-絲氨酸降低70%~80%,表明大量D-絲氨酸源自通過PHGDH途徑產(chǎn)生的L-絲氨酸,PHGDH水平的變化通過影響D-絲氨酸的生成而影響學習記憶功能。

    研究表明,DAAO活性的增加可降低D-絲氨酸水平,繼而引起NMDAR功能低下[41],用純化的或重組的DAAO灌注皮質(zhì)或海馬腦片會導致NMDAR介導的LTP的抑制,這可以通過灌注外源性D-絲氨酸來恢復[42]。Mothet等[43]研究顯示,用純化的DAAO灌注培養(yǎng)的神經(jīng)元和腦切片可以抑制NMDAR激活,而用外源性D-絲氨酸灌流可逆轉(zhuǎn)NMDAR功能的喪失。Nagy等[44]研究結(jié)果顯示,抑制DAAO可增加大鼠海馬神經(jīng)元的自發(fā)放電和NMDA誘發(fā)的放電活動,提高認知功能。由于DAAO抑制劑可升高腦內(nèi)D-絲氨酸水平,從而促進NMDAR的活化,目前一些研究已在臨床前研究中聯(lián)合使用DAAO抑制劑和D-絲氨酸,這可能是增加腦中D-絲氨酸水平更為有效的手段,同時提示DAAO抑制劑在臨床上可用于與NMDAR相關(guān)的疾病,6-氯苯并[d]異噁唑-3-醇(CBIO)是一種高效的DAAO抑制劑,研究顯示,在閉合性頭部損傷小鼠模型中,單次CBIO治療(損傷后24 h)可顯著改善認知和運動功能,并減少損傷體積和炎癥反應(yīng),隨著海馬體積和海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的增加,提示該化合物具有神經(jīng)保護作用[45]。此外,苯甲酸鈉作為DAAO抑制劑已被證明具有良好的安全性,Howley等[46]研究表明,小鼠口服給藥給予苯甲酸鈉后,體內(nèi)DAAO酶占用率和小腦D-絲氨酸水平均明顯增加。

    Foster等[47]研究顯示,D-絲氨酸是中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白ASCT1和ASCT2的底物,在培養(yǎng)的大鼠海馬AST中由2種亞型轉(zhuǎn)運。Kaplan等[21]研究顯示,ASCT1基因敲除小鼠出現(xiàn)空間學習記憶能力下降,可能與ASCT1影響了D-絲氨酸水平有關(guān)。Asc-1也能夠調(diào)節(jié)D-絲氨酸的釋放,Asc-1對于NMDAR的激活和突觸可塑性是必需的,抑制Asc-1可減少D-絲氨酸的攝取和釋放,并抑制CA1中的LTP[48]。

    5 小結(jié)與展望

    NMDAR在突觸信號傳遞、LTP過程中起著關(guān)鍵作用,D-絲氨酸是激活NMDAR十分重要的內(nèi)源性激動劑,D-絲氨酸的水平可受SR、DAAO、ASCT及Asc-1水平的影響;此外,D-絲氨酸合成的前體物質(zhì)L-絲氨酸及其合成酶PHGDH的水平亦會影響D-絲氨酸水平,如果上述任一環(huán)節(jié)發(fā)生改變,均可引起D-絲氨酸水平異常,從而可能影響學習記憶能力,但是上述各環(huán)節(jié)中何種因素對D-絲氨酸水平起主要作用,以及相應(yīng)引起的突觸信號傳遞如何改變,需要視研究毒物、研究對象不同而進行分子水平機制的進一步深入研究和探討。

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