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    三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸含量的測(cè)定

    2014-03-08 05:54:02雨,張
    藥學(xué)研究 2014年9期
    關(guān)鍵詞:胞苷茚三酮量瓶

    蘇 雨,張 娜

    (濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司,山東濟(jì)南250200)

    三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸含量的測(cè)定

    蘇 雨,張 娜

    (濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司,山東濟(jì)南250200)

    目的建立一種三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸的含量測(cè)定方法。方法茚三酮分光光度法,檢測(cè)波長(zhǎng)567 nm。結(jié)果精氨酸在2~12μg·m L-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系,R2=0.998 2,標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為:A=0.078 8C+0.032 9。平均回收率98.96%(n=9),RSD為1.24%。結(jié)論此法結(jié)果準(zhǔn)確,簡(jiǎn)便快速,可用于三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸的測(cè)定。

    三磷酸胞苷二鈉注射液;精氨酸;茚三酮

    三磷酸胞苷二鈉為核苷酸衍生物,是一種應(yīng)用廣泛的輔酶類藥,具有調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗血管硬化的藥理作用。由于三磷酸胞苷二鈉分子內(nèi)含高能磷酸鍵,導(dǎo)致其對(duì)熱和水解都不穩(wěn)定。目前,市售產(chǎn)品主要有凍干粉針和注射劑兩個(gè)劑型,且都加入精氨酸或碳酸胍作為穩(wěn)定劑[1]。根據(jù)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注【2008】7號(hào))附件1的要求,注射劑應(yīng)采用符合注射用要求的輔料,但目前為止,沒(méi)有藥用級(jí)碳酸胍。精氨酸是《中國(guó)藥典》2010年版(二部)收載的常用氨基酸類藥,有注射級(jí)和口服級(jí),因此精氨酸將成為三磷酸胞苷二鈉注射用制劑穩(wěn)定劑的唯一選擇。注射用劑型輔料用量直接影響藥品的安全性和有效性,根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)注【2008】7號(hào)附件1對(duì)注射劑輔料的要求和已經(jīng)開(kāi)展的仿制藥一致性評(píng)價(jià)的要求(注射劑的一致性評(píng)價(jià)雖然尚未開(kāi)始但已安排在固體口服制劑之后進(jìn)行),需要對(duì)輔料用量進(jìn)行控制。精氨酸具有藥理活性,作為輔料使用更需要嚴(yán)格控制。因此建立三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸含量的測(cè)定方法有實(shí)踐意義。已報(bào)導(dǎo)及收載入《中國(guó)藥典》的精氨酸的測(cè)定方法包括HPLC法[2]、電位滴定法[3]和分光光度法[4,5]。HPLC法分為衍生化和非衍生化兩種,衍生化方法操作過(guò)程相對(duì)繁瑣,易引入操作誤差;非衍生化方法[2]檢測(cè)波長(zhǎng)較低(206 nm),易受色譜系統(tǒng)干擾。分光光度法是基于坂口反應(yīng)顯色,但顯色物質(zhì)不穩(wěn)定易褪色,所以可將顯色物質(zhì)萃取轉(zhuǎn)移至有機(jī)相中形成穩(wěn)定體系再測(cè),雖然能解決穩(wěn)定性的問(wèn)題但增加了操作步驟。輔料含量的測(cè)定方法應(yīng)針對(duì)具體品種針對(duì)性研究。本文采用基于茚三酮反應(yīng)的分光光度法測(cè)三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸的含量[6]。一方面,茚三酮反應(yīng)法是測(cè)定氨基酸的經(jīng)典方法,簡(jiǎn)便快捷、準(zhǔn)確度高;另一方面,三磷酸胞苷二鈉注射液中原料及其他輔料(pH調(diào)節(jié)劑)不干擾測(cè)定。

    1 儀器與試藥

    T6新世紀(jì)型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用分析儀器有限公司);精氨酸(湖北省潛江市四維氨基酸有限公司,批號(hào):20090801);三磷酸胞苷二鈉(杭州美亞藥業(yè)有限公司,批號(hào):120103);茚三酮(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):HG/T 3456-2000);其他試劑均為分析純,純化水為公司自制。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 溶液的配制和檢測(cè)方法

    2.1.1 溶液的配制 2%茚三酮試液(顯色劑):稱取茚三酮2.0 g置100 mL量瓶中,乙醇溶解并定容,得2%茚三酮試液。

    磷酸鹽緩沖液(pH 6.5及其他):配制0.05 mol ·L-1的KH2PO4水溶液用0.1 mol·L-1的NaOH水溶液調(diào)至pH為6.5以及其他目標(biāo)pH值。

    對(duì)照品溶液(0.2 mg·mL-1):準(zhǔn)確稱取精氨酸20 mg,加純化水溶解并定量稀釋至100 mL,得精氨酸對(duì)照品溶液。

    供試品溶液:按照注射液處方配制三磷酸胞苷二鈉溶液,取適量用純化水定量稀釋制成含精氨酸約0.2 mg·mL-1的供試品溶液。

    空白溶液:按照三磷酸胞苷二鈉注射液處方配制不含精氨酸的三磷酸胞苷二鈉溶液,并按照供試品溶液配制的稀釋步驟稀釋,得空白溶液。

    2.1.2 檢測(cè)方法 分別精密量取精氨酸對(duì)照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,各置50 mL量瓶中,各加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,再加入2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,置沸水浴中20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,以對(duì)照品溶液濃度值與相應(yīng)的吸光度值計(jì)算線性回歸方程。精密量取三磷酸胞苷二鈉注射液適量,用純化水定量稀釋制成含精氨酸約0.2 mg·mL-1的供試品溶液。精密量取供試品溶液2 mL,置50 mL量瓶中,同法操作并同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,計(jì)算精氨酸含量。

    2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 分別按“2.1.2”項(xiàng)下制備對(duì)照品顯色溶液和空白顯色溶液,以水為參比在400~790 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描[7],確定各溶液的吸收情況。配制過(guò)程及掃描結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 對(duì)照品顯色溶液、空白顯色溶液制備及掃描結(jié)果

    結(jié)果表明,對(duì)照品顯色溶液的最大吸收波長(zhǎng)為567 nm,空白顯色溶液無(wú)吸收。

    2.3 顯色時(shí)間的確定 精密量取對(duì)照品溶液各2 mL,置50 mL量瓶中,共6份,分別加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,再分別加入2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,沸水浴加熱,分別于不同時(shí)間取出,迅速冷卻至室溫,純化水定容,同法做空白,以純化水為參比,于567 nm測(cè)對(duì)照品顯色溶液和空白的吸光度,結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 不同顯色時(shí)間的吸光度

    結(jié)果表明,沸水浴條件下,在15~22 min之間對(duì)照品顯色溶液吸光度值穩(wěn)定且較高,22 min之后吸光度下降,空白的吸光度在實(shí)驗(yàn)的時(shí)間范圍內(nèi)穩(wěn)定,因此,可選擇沸水浴顯色時(shí)間20 min。

    2.4 顯色劑用量的確定 精密量取精氨酸對(duì)照品溶液各2 mL,置50 mL量瓶中,共5份,分別加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,再分別加入不同量2%茚三酮試液,搖勻,沸水浴加熱20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 顯色劑用量

    結(jié)果表明,加入1.5 mL顯色劑時(shí)吸光度A最大,說(shuō)明顯色充分,選擇顯色劑用量為1.5 mL。

    2.5 緩沖鹽pH和用量的確定 據(jù)理論推測(cè)和相關(guān)文獻(xiàn)[8]報(bào)道,茚三酮反應(yīng)的最佳酸堿度環(huán)境為弱酸性環(huán)境,強(qiáng)酸和強(qiáng)堿均不利于顯色產(chǎn)物的穩(wěn)定。本研究采用磷酸鹽緩沖對(duì)研究了不同pH對(duì)顯色反應(yīng)的影響。精密量取精氨酸對(duì)照品溶液各2 mL,置50 mL量瓶中,共5份,分別加入pH為6.5、6.6、6.7、6.8、7.0的磷酸鹽緩沖液6 mL,再分別加入2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,沸水浴加熱20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,結(jié)果見(jiàn)表4。

    三磷酸胞苷二鈉注射液pH偏堿性,需加入足量的緩沖鹽才能保證反應(yīng)體系維持在預(yù)定pH范圍,本文研究了pH為6.5的磷酸鹽緩沖液用量對(duì)顯色反應(yīng)的影響。操作同上,結(jié)果見(jiàn)表5。

    表4 不同pH對(duì)顯色反應(yīng)的影響

    結(jié)果表明pH為6.5,吸光度A最大,因此選擇pH 6.5的緩沖鹽進(jìn)行試驗(yàn);緩沖鹽用量6 mL時(shí)顯色最充分,所以選擇用量為6 mL。

    2.6 線性關(guān)系試驗(yàn) 分別精密量取精氨酸對(duì)照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,各置50 mL量瓶中,各加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,再加入2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,置沸水浴20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,結(jié)果如表6。

    表6 線性關(guān)系試驗(yàn)數(shù)據(jù)

    以對(duì)照品溶液濃度值與相應(yīng)的吸光度值計(jì)算線性回歸方程,得A=0.078 8C+0.032 9,相關(guān)系數(shù)(R2)為0.998 2。結(jié)果表明精氨酸濃度在2.0~12.0μg·mL-1的范圍內(nèi),濃度與吸光度呈良好的線性關(guān)系。

    2.7 儀器精密度試驗(yàn) 通過(guò)相應(yīng)試驗(yàn)考察儀器的精密度。精密量取精氨酸對(duì)照品溶液2 mL,置50 mL量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,加2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,沸水浴加熱20min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,同步做空白,以空白為參比,于567 nm處測(cè)吸光度,連續(xù)測(cè)定6次吸光度,結(jié)果如表7。

    表7 儀器精密度試驗(yàn)

    對(duì)照品顯色溶液平均吸光度為0.639,RSD為0.15%,表明儀器精密度良好。

    2.8 回收率試驗(yàn) 精密量取對(duì)照品溶液1.6 mL 3份,分別置50 mL量瓶中,各加空白溶液2 mL、加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL、2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,沸水浴加熱20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容,作為80%(6.4μg·mL-1)的供試品顯色溶液1、2、3,同步以空白溶液做空白,以空白為參比測(cè)吸光度;精密量取對(duì)照品溶液2.0 mL 3份,分別置50 mL量瓶中,同法操作測(cè)定3份100%(8μg·mL-1)的供試品顯色溶液的吸光度;精密量取對(duì)照品溶液2.4 mL 3份,分別置50 mL量瓶中,同法操作測(cè)定3份120%(9.6μg·mL-1)的供試品顯色溶液的吸光度。根據(jù)上述線性回歸方程計(jì)算供試品中精氨酸的測(cè)得量,計(jì)算回收率,數(shù)據(jù)見(jiàn)表8。

    表8 精氨酸含量測(cè)定回收率試驗(yàn)數(shù)據(jù)

    平均回收率為98.96%,RSD為1.24%,結(jié)果表明該方法測(cè)定三磷酸胞苷二鈉注射液中精氨酸回收率良好。

    2.9 重復(fù)性試驗(yàn) 精密量取三磷酸胞苷二鈉注射液(中試樣品,批號(hào):130903)適量用純化水定量稀釋制成含精氨酸約0.2 mg·mL-1的供試品溶液。取供試品溶液2 mL,置50 mL量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)6 mL,加2%茚三酮試液1.5 mL,搖勻,沸水浴加熱20 min,取出迅速冷卻至室溫,純化水定容。共測(cè)定6份樣品。同步做空白,以空白為參比,于567 nm測(cè)吸光度,結(jié)果見(jiàn)表9。

    表9 含量測(cè)定重復(fù)性試驗(yàn)

    測(cè)定結(jié)果RSD為1.84%,表明本方法重復(fù)性良好。

    3 討論

    本方法基于經(jīng)典的氨基酸檢測(cè)方法—茚三酮反應(yīng)法,此方法研究充分,穩(wěn)定可行,并且已被定為多種不同行業(yè)領(lǐng)域的法定方法。該方法對(duì)氨基酸類沒(méi)有專屬性,但本品中原料及其他輔料不含氨基酸結(jié)構(gòu),所以不影響精氨酸的檢測(cè)。制劑中輔料的檢查方法應(yīng)根據(jù)具體品種而具體研究,因此對(duì)于本品中精氨酸的檢查不需要用色譜來(lái)實(shí)現(xiàn)分離后再檢測(cè),本方法已能完全滿足對(duì)輔料控制的要求。

    [1]張存國(guó),孫平,胡方鋒.三磷酸胞苷二鈉注射液生產(chǎn)工藝篩選[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào),2013,35(8):27-32.

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    [3]王剛毅,趙長(zhǎng)纓,關(guān)一鳴.電位滴定法測(cè)定L-精氨酸的含量[J].黑龍江醫(yī)藥,1997,10(2):69.

    [4]蒙綺芳,賴碧清,周錫梁.L-精氨酸測(cè)定方法的研究[J].氨基酸和生物資源,1998,20(3):1-4.

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    Determ ination of arginine in Cytidine Disdoium Triphosphate Injection

    SU Yu,ZHANG Na
    (Jinan Limin Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jinan 250200,China)

    ObjectiveTo develop amethod for the determination of arginine in Cytidine Disdoium Triphosphate Injection.MethodsNinhydrin spectrophotometry based on ninhydrin reaction was studied at 567nm.ResultsThere was a good linear relationship in the range of2~12μg·mL-1for arginine(R2=0.998 2).The standard curve equation was A=0.078 8C+0.032 9.The average recovery was 98.96%with RSD of1.24%(n=9).ConclusionThemethod was accurate,simple and rapid,and it can be used for the determination of arginine in Cytidine Disdoium Triphosphate Injection.

    Cytidine Disdoium Triphosphate Injection;Arginine;Ninhydrin

    R927.2

    A

    2095-5375(2014)09-0522-004

    蘇雨,男,研究方向:制藥工藝及設(shè)備管理,E-mail:sulucky11017@163.com

    張娜,女,研究方向:藥物研發(fā),Tel:1861554855,E-mail:zhangwenna1130@126.com

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