4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶的制備工藝研究

孫新堂，魏 培，桑林濤，馬壽欣

（1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.濰坊市人民醫(yī)院藥劑科，山東濰坊261061）

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶的制備工藝研究

孫新堂1，魏 培1，桑林濤2，馬壽欣1

（1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.濰坊市人民醫(yī)院藥劑科，山東濰坊261061）

目的對(duì)4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。方法選擇甲苯作為反應(yīng)溶劑，氧氯化磷稍過量，反應(yīng)畢直接用氫氧化鈉中和，分層萃取，蒸出溶劑即得產(chǎn)品。結(jié)果通過對(duì)4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制備工藝的優(yōu)化，減少了氧氯化磷的用量，縮短反應(yīng)時(shí)間至2 h，降低反應(yīng)pH值至接近中性。結(jié)論本工藝有效地減少了對(duì)環(huán)境的污染，降低了生產(chǎn)成本，有利于提高經(jīng)濟(jì)效益。

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶；氧氯化磷用量；反應(yīng)時(shí)間；pH值

泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI），是消化性潰瘍病的一線治療藥［1，2］。上市后，因其抑酸作用強(qiáng)而持久、潰瘍愈合率高、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少的顯著優(yōu)勢(shì)，立刻成為治療與酸有關(guān)的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病的特效藥物［3］。與奧美拉唑和蘭索拉唑相比，對(duì)質(zhì)子泵具有更高的選擇性。2003年在美國(guó)銷售額達(dá)14.9億美元，是一個(gè)非常有前景的質(zhì)子泵抑制劑［4］。4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶是制備泮托拉唑鈉的重要中間體［5］。但因泮托拉唑鈉新近上市，4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制備工藝不完善，國(guó)內(nèi)針對(duì)制備工藝的研究也鮮有報(bào)道。

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶目前的制備工藝中氧氯化磷既做溶劑又做氯取代劑，使用量相對(duì)較大，反應(yīng)物3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮為固體物，直接滴加氧氯化磷，會(huì)導(dǎo)致局部過熱，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，并且不容易控溫。反應(yīng)完畢，過量的氧氯化磷還要回收，此試劑為強(qiáng)腐蝕性物質(zhì)，對(duì)設(shè)備容易造成腐蝕，污染環(huán)境。反復(fù)操作，更加大了腐蝕污染的機(jī)會(huì)，因此氧氯化磷最好不過量，在反應(yīng)釜中直接中和為好，同時(shí)現(xiàn)文獻(xiàn)中反應(yīng)時(shí)間為18 h，調(diào)節(jié)pH值為12，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，調(diào)節(jié)pH值的堿性過強(qiáng)［6～8］。

本研究通過對(duì)4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制備工藝的研究，對(duì)上述工藝中的缺陷進(jìn)行改進(jìn)，獲得一種可以在工業(yè)生產(chǎn)中推廣的優(yōu)化生產(chǎn)工藝。

1 儀器與材料

1.1 儀器 200 L反應(yīng)釜（江蘇班德瑞不銹鋼有限公司），100 L高位槽（太倉(cāng)市三耐化工設(shè)備有限公司）。

1.2 材料 3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮（濟(jì)南浩化實(shí)業(yè)有限公司，批號(hào)：20131022）；甲苯（青島錦鵬化工有限公司，批號(hào)：20130715）；POCl3（泰安迪諾化工有限公司，批號(hào)：20130623）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 反應(yīng)過程 如圖1。

圖1 4－氯－3－甲氧基吡啶的制備路線圖

2.2 投料 3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮：50 kg；甲苯：50 kg；POCl3：97 kg。

2.3 操作 甲苯將固體覆蓋后，攪拌，冷水浴滴加POCl3，開始慢滴加，一半后可快速加入，加完后，逐漸升溫，水溫70℃左右時(shí)，內(nèi)溫升至94℃，一直加熱至90℃，反應(yīng)2 h，然后滴加入水100 kg（前半慢，后快），滴加307 kg 30%NaOH，中和，調(diào)pH值至6，靜置分層，上層為產(chǎn)品甲苯液，水層再用甲苯萃取一次。合并，水洗甲苯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，離心，蒸出甲苯，即得產(chǎn)品。

3 討論

3.1 本研究選擇甲苯作為反應(yīng)溶劑，氧氯化磷稍過量，反應(yīng)畢直接用氫氧化鈉中和，分層萃取，蒸出溶劑即得產(chǎn)品。大大簡(jiǎn)化了操作，減少了強(qiáng)腐蝕性試劑氧氯化磷的使用，節(jié)約了成本，保護(hù)了環(huán)境。

3.2 反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)描述的18 h縮減為2 h，調(diào)節(jié)pH由12變?yōu)橹行?，大大減少了磷酸鹽的產(chǎn)生，操作簡(jiǎn)單方便，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，有利于提高經(jīng)濟(jì)效益，便于工業(yè)化推廣。

［1］胡曉紅，江啟鎮(zhèn).質(zhì)子泵抑制劑類新藥噴妥拉唑的藥理與臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).1999，16（1）：7－9.

［2］劉毅，王麗.泮托拉唑使用合理性分析［J］.中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2013，30（6）：3.

［3］宋成剛，李洪程，王耀朋，等.泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的處方工藝研究［J］.藥學(xué)研究，2014，33（5）：276－278.

［4］Fitton A，Wiseman L.Pantoprazole：A review of its pharmacological properties and therapeautic use in acid－related disorders［J］.Drugs，1996，51（3）：460－482.

［5］戴桂元，胡濤，王香善，等.2－巰基－5－二氟甲氧基－1H苯并咪唑的制備［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（8）：371－372.

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［7］劉德龍，劉蘊(yùn)，王蘇慧，等.2－氯甲基－3，4－二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備［J］.徐州師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，21（1）：42－45.

［8］李榮東，徐燕.2－氯甲基－3，4－二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31（10）：475－476.

Study on preparation technology of 4－Chloro－3－M ethoxy－2－M ethylpyridine N－Oxide

SUN Xin-tang1，WEIPei1，SANG Lin-tao2，MA Shou-xin1
（1.The Food and Drug Department of Science and Technology，Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College，Weifang 261061，China；2.The Pharmacy Department，Weifang City People′s Hospital，Weifang 261061，China）

ObjectiveTo optimize the preparation technology of 4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine NOxide′s.MethodsWe chose toluene as solvent，oxygen phosphorus chloride was a bit too much，ended the reaction with sodium hydroxide directly，then extracted hierarchically，evaporated the solvent for the production.ResultsThrough the optimization of4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine N－Oxide′s preparation technology，we reduced the amount of phosphorus oxychloride，shortened the reaction time to 2 h，cuted down the reaction pH close to neutral.ConclusionThe preparation technology reduced the pollution to the environment and the production cost effectively，and improves the economic benefits.

4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine N－Oxide；Amount of phosphorus oxychloride；Reaction time；pH

TQ460.31

A

2095－5375（2014）09－0552－002

孫新堂，男，講師，研究方向：藥物化學(xué)，E－mail：sdmysxt＠163.com