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    4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制備工藝研究

    2014-03-08 05:54:04孫新堂桑林濤馬壽欣
    藥學(xué)研究 2014年9期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)子泵甲氧基托拉

    孫新堂,魏 培,桑林濤,馬壽欣

    (1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系,山東濰坊261061;2.濰坊市人民醫(yī)院藥劑科,山東濰坊261061)

    4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制備工藝研究

    孫新堂1,魏 培1,桑林濤2,馬壽欣1

    (1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系,山東濰坊261061;2.濰坊市人民醫(yī)院藥劑科,山東濰坊261061)

    目的對(duì)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。方法選擇甲苯作為反應(yīng)溶劑,氧氯化磷稍過量,反應(yīng)畢直接用氫氧化鈉中和,分層萃取,蒸出溶劑即得產(chǎn)品。結(jié)果通過對(duì)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制備工藝的優(yōu)化,減少了氧氯化磷的用量,縮短反應(yīng)時(shí)間至2 h,降低反應(yīng)pH值至接近中性。結(jié)論本工藝有效地減少了對(duì)環(huán)境的污染,降低了生產(chǎn)成本,有利于提高經(jīng)濟(jì)效益。

    4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶;氧氯化磷用量;反應(yīng)時(shí)間;pH值

    泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后新一代質(zhì)子泵抑制劑(PPI),是消化性潰瘍病的一線治療藥[1,2]。上市后,因其抑酸作用強(qiáng)而持久、潰瘍愈合率高、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少的顯著優(yōu)勢(shì),立刻成為治療與酸有關(guān)的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病的特效藥物[3]。與奧美拉唑和蘭索拉唑相比,對(duì)質(zhì)子泵具有更高的選擇性。2003年在美國(guó)銷售額達(dá)14.9億美元,是一個(gè)非常有前景的質(zhì)子泵抑制劑[4]。4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶是制備泮托拉唑鈉的重要中間體[5]。但因泮托拉唑鈉新近上市,4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制備工藝不完善,國(guó)內(nèi)針對(duì)制備工藝的研究也鮮有報(bào)道。

    4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶目前的制備工藝中氧氯化磷既做溶劑又做氯取代劑,使用量相對(duì)較大,反應(yīng)物3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮為固體物,直接滴加氧氯化磷,會(huì)導(dǎo)致局部過熱,容易產(chǎn)生副產(chǎn)物,并且不容易控溫。反應(yīng)完畢,過量的氧氯化磷還要回收,此試劑為強(qiáng)腐蝕性物質(zhì),對(duì)設(shè)備容易造成腐蝕,污染環(huán)境。反復(fù)操作,更加大了腐蝕污染的機(jī)會(huì),因此氧氯化磷最好不過量,在反應(yīng)釜中直接中和為好,同時(shí)現(xiàn)文獻(xiàn)中反應(yīng)時(shí)間為18 h,調(diào)節(jié)pH值為12,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),調(diào)節(jié)pH值的堿性過強(qiáng)[6~8]。

    本研究通過對(duì)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制備工藝的研究,對(duì)上述工藝中的缺陷進(jìn)行改進(jìn),獲得一種可以在工業(yè)生產(chǎn)中推廣的優(yōu)化生產(chǎn)工藝。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 200 L反應(yīng)釜(江蘇班德瑞不銹鋼有限公司),100 L高位槽(太倉(cāng)市三耐化工設(shè)備有限公司)。

    1.2 材料 3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(濟(jì)南浩化實(shí)業(yè)有限公司,批號(hào):20131022);甲苯(青島錦鵬化工有限公司,批號(hào):20130715);POCl3(泰安迪諾化工有限公司,批號(hào):20130623);其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 反應(yīng)過程 如圖1。

    圖1 4-氯-3-甲氧基吡啶的制備路線圖

    2.2 投料 3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮:50 kg;甲苯:50 kg;POCl3:97 kg。

    2.3 操作 甲苯將固體覆蓋后,攪拌,冷水浴滴加POCl3,開始慢滴加,一半后可快速加入,加完后,逐漸升溫,水溫70℃左右時(shí),內(nèi)溫升至94℃,一直加熱至90℃,反應(yīng)2 h,然后滴加入水100 kg(前半慢,后快),滴加307 kg 30%NaOH,中和,調(diào)pH值至6,靜置分層,上層為產(chǎn)品甲苯液,水層再用甲苯萃取一次。合并,水洗甲苯層,無(wú)水硫酸鎂干燥,離心,蒸出甲苯,即得產(chǎn)品。

    3 討論

    3.1 本研究選擇甲苯作為反應(yīng)溶劑,氧氯化磷稍過量,反應(yīng)畢直接用氫氧化鈉中和,分層萃取,蒸出溶劑即得產(chǎn)品。大大簡(jiǎn)化了操作,減少了強(qiáng)腐蝕性試劑氧氯化磷的使用,節(jié)約了成本,保護(hù)了環(huán)境。

    3.2 反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)描述的18 h縮減為2 h,調(diào)節(jié)pH由12變?yōu)橹行?,大大減少了磷酸鹽的產(chǎn)生,操作簡(jiǎn)單方便,進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本,有利于提高經(jīng)濟(jì)效益,便于工業(yè)化推廣。

    [1]胡曉紅,江啟鎮(zhèn).質(zhì)子泵抑制劑類新藥噴妥拉唑的藥理與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).1999,16(1):7-9.

    [2]劉毅,王麗.泮托拉唑使用合理性分析[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2013,30(6):3.

    [3]宋成剛,李洪程,王耀朋,等.泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的處方工藝研究[J].藥學(xué)研究,2014,33(5):276-278.

    [4]Fitton A,Wiseman L.Pantoprazole:A review of its pharmacological properties and therapeautic use in acid-related disorders[J].Drugs,1996,51(3):460-482.

    [5]戴桂元,胡濤,王香善,等.2-巰基-5-二氟甲氧基-1H苯并咪唑的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(8):371-372.

    [6]Lang HJ,Weodmann K,Rippel R,etal.Substituted thienoimidazole derivatives,process for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors:EP,0304732 A2[P].1989-03-01.

    [7]劉德龍,劉蘊(yùn),王蘇慧,等.2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備[J].徐州師范大學(xué)學(xué)報(bào),2003,21(1):42-45.

    [8]李榮東,徐燕.2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31(10):475-476.

    Study on preparation technology of 4-Chloro-3-M ethoxy-2-M ethylpyridine N-Oxide

    SUN Xin-tang1,WEIPei1,SANG Lin-tao2,MA Shou-xin1
    (1.The Food and Drug Department of Science and Technology,Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College,Weifang 261061,China;2.The Pharmacy Department,Weifang City People′s Hospital,Weifang 261061,China)

    ObjectiveTo optimize the preparation technology of 4-Chloro-3-Methoxy-2-Methylpyridine NOxide′s.MethodsWe chose toluene as solvent,oxygen phosphorus chloride was a bit too much,ended the reaction with sodium hydroxide directly,then extracted hierarchically,evaporated the solvent for the production.ResultsThrough the optimization of4-Chloro-3-Methoxy-2-Methylpyridine N-Oxide′s preparation technology,we reduced the amount of phosphorus oxychloride,shortened the reaction time to 2 h,cuted down the reaction pH close to neutral.ConclusionThe preparation technology reduced the pollution to the environment and the production cost effectively,and improves the economic benefits.

    4-Chloro-3-Methoxy-2-Methylpyridine N-Oxide;Amount of phosphorus oxychloride;Reaction time;pH

    TQ460.31

    A

    2095-5375(2014)09-0552-002

    孫新堂,男,講師,研究方向:藥物化學(xué),E-mail:sdmysxt@163.com

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