微丸的研究進展

王 立，馬維陽，張文君

（哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江哈爾濱150076）

·綜 述·

微丸的研究進展

王 立，馬維陽，張文君

（哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江哈爾濱150076）

以微丸制劑為代表的多單元型給藥系統(tǒng)因其特有的優(yōu)越性，已成為緩控釋制劑的主要發(fā)展方向。本文主要對微丸的形成機理、分類、制備工藝以及壓片等相關(guān)方面作了較全面的介紹。

微丸；成型機理；制備工藝；壓片

微丸是直徑在0.5～1.5 mm范圍內(nèi)的多單元球形或類球形制劑，其流動性好、重量差異小，適合于復方制劑。載藥范圍寬可從1%～95%以上［1］，釋藥速率可通過速釋緩釋微丸混合進行調(diào)節(jié)。胃腸道內(nèi)廣泛分布，避免了局部藥物濃度過大，減小了對胃腸道的刺激。直徑小于2 mm的微丸可通過閉合的幽門，所以不受胃腸道的轉(zhuǎn)運及胃排空影響［2］。微丸可壓制成片，也可灌裝成膠囊，制成理想的控釋膠囊［3］。

由于微丸制劑自身的優(yōu)點受到了藥學研究者的青睞，并且已發(fā)展成為當今國際熱門的、極具發(fā)展?jié)摿Φ难芯款I(lǐng)域。所以本文在查閱大量中外文獻的基礎(chǔ)上，對微丸制劑進行了全面系統(tǒng)的介紹，為微丸制劑產(chǎn)業(yè)化研究提供理論基礎(chǔ)。

1 微丸形成機理

微丸的形成過程中，主要有4個階段分別是成核、聚結(jié)、層結(jié)和磨蝕轉(zhuǎn)移。微丸成核是依靠液橋作用將液體加入藥粉中形成丸核的過程，聚結(jié)是稍帶過量水分的液滴狀態(tài)的丸核隨機碰撞形成較大粒子的過程，層結(jié)即在成核體系中加入原粉使核成長的過程，磨蝕轉(zhuǎn)移過程是丸芯相互撞擊，藥物在相互碰撞的兩個丸心中轉(zhuǎn)移的過程［4］。

微丸在成型過程中受各種機械作用力的影響，因此微丸需要具有一定的機械強度來對抗這些作用力以保持其形狀不變。微丸的機械強度與溶出度、生物利用度等密切相關(guān)，而微丸的制備工藝會對其機械強度產(chǎn)生影響。例如擠出筒上面加上一個冷卻夾套，既降低擠出筒內(nèi)的溫度并且使擠出溫度保持在一定范圍內(nèi)，又可供給物料熱量使其具有一定的可塑性以降低溫度變化對微丸性質(zhì)的影響。此外黏合劑的種類、濃度、包衣料的性質(zhì)、輔料的配比等都會影響微丸的制備。

2 微丸的分類

2.1 速釋微丸 速釋微丸是藥物與一定量的崩解劑或表面活性劑混合，或用固體分散體與輔料直接制備，以加快微丸在體內(nèi)的崩解和藥物的溶出速度。如采用擠出滾圓法，制備含有尼美舒利固體分散體的速釋微丸制劑［5］。

2.2 緩控釋微丸 緩控釋微丸是藥物與阻滯劑混合制得，或先制成普通丸芯再包緩控釋衣膜。根據(jù)其組成結(jié)構(gòu)及釋藥機制的不同可分為3類。①骨架微丸：藥物通過微丸的骨架結(jié)構(gòu)與水形成黏稠的凝膠層，通過骨架溶蝕使藥物擴散，其釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度。以不溶性高分子聚合物為骨架的微丸進入體內(nèi)后，其釋放速度由凝膠層的溶蝕速度所決定。施路等［6］以聚丙烯酸樹脂RL30D和聚丙烯酸樹脂RS30D為包衣材料制的骨架型緩釋微丸；②膜控型微丸：通常由丸芯和外層聚合物衣膜組成，通過調(diào)節(jié)衣膜材料的種類、用量等來控制釋藥速率。膜控型微丸可定時、定位、定速釋放藥物，現(xiàn)已成為緩控釋微丸的主要研究方向。Youness等［7］用乙基纖維素和改良淀粉混合包衣制備了5－氨基水楊酸微丸，達到了結(jié)腸定位給藥的目的；③骨架膜控型微丸：采用骨架與膜控技術(shù)結(jié)合制丸在骨架微丸的基礎(chǔ)上進一步包衣，其可通過選擇骨架材料和衣膜材料控制藥物的釋放，從而獲得更好的緩釋效果［8］。

3 微丸的制備工藝

3.1 擠出滾圓法 擠出滾圓法是目前微丸制備中應(yīng)用最廣泛的技術(shù)之一，主要分為5個基本步驟，即混合、制軟材、擠出、滾圓和干燥。任君剛等［9］采用擠出滾圓法制備24 h的硝苯地平骨架緩釋微丸。Yadav等［10］以擠出滾圓法制備格列吡嗪MCC微丸，并對微丸進行雙層包衣，成功制備了多單元脈沖給藥制劑。

擠出滾圓法有如下優(yōu)點：通過調(diào)整輔料種類和用量以及微丸粒徑等參數(shù)，可得到較大載藥量（90%）的微丸［11］，產(chǎn)率較高，粒徑分布較窄（0.5～1.5 mm）。該法所制微丸圓整度、流動性較好，且脆碎度較低可直接進行填裝膠囊、包緩釋衣或壓制成片等。但擠出滾圓法制備微丸時，制備工藝如擠出速度、溫度、滾圓速度，以及處方組成等均會對微丸質(zhì)量造成影響。例如擠出速度過快會導致微丸表面呈鯊魚皮狀粗糙，使微丸在滾圓過程中發(fā)生破裂，擠出溫度過高則會影響軟材的含水量等［12］。

3.2 熱熔擠出法 熱熔擠出法自20世紀70年代首次引入藥劑領(lǐng)域，現(xiàn)已成為制備微丸的常見方法之一，常用單螺桿和雙螺桿式熔融擠出機。熱熔擠出法分為熱熔軟化、成型和固化3步，Young等［13］采用單螺桿擠出機制備了載有茶堿的緩釋微丸。

熱熔擠出法制備微丸時不需加水或其他溶劑因此不需要干燥過程，所以藥物不易發(fā)生表面遷移，且該方法操作簡便，節(jié)省空間，總成本較低，制得微丸的硬度高、穩(wěn)定性好［14］。但熱熔擠出法不適用于熱敏藥物，且若處方中載體材料熔點過高易造成藥物重結(jié)晶或降解，而熔點過低則會影響熔融和剪切過程［15］。

3.3 球形結(jié)聚法 球型結(jié)聚法是藥物在溶劑中聚結(jié)制備顆粒和微丸的方法，分為直接球形結(jié)聚法和結(jié)晶球形結(jié)聚法。直接球形結(jié)聚法是將直接混懸于一種溶劑的藥物微粒與另一種溶劑混合使其結(jié)聚成球的過程。結(jié)晶球形結(jié)聚法是藥物先溶解于一種溶劑中，再與另一種溶劑混合，并在此過程中發(fā)生結(jié)晶并結(jié)聚成球。其溶劑體系通常包括一種輔料和藥物的良溶劑、一種不良溶劑以及液體架橋劑。球形結(jié)聚法制備微丸的主要影響因素有3個：①應(yīng)根據(jù)藥物的溶解特性對溶劑體系進行篩選；②應(yīng)在高轉(zhuǎn)速下攪拌以防架橋劑分散不均勻，從而影響結(jié)聚顆粒的外觀粒徑；③體系溫度影響藥物和輔料的溶解性，從而影響結(jié)局顆粒的粒徑及外觀［16］。

球形結(jié)聚法制備微丸的優(yōu)點主要有：適用于熱敏性藥物，實驗材料與方法選擇范圍大，操作過程在液相中完成，避免藥物粉塵的污染，操作簡單、時間短，結(jié)晶和制粒等可一步完成。但是球形結(jié)聚法制備的微丸脆碎度高，且制備過程中有機試劑殘留難處理，使其在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用受限，目前還停留在實驗室研究階段。

3.4 冷凝制粒法 冷凝制粒法是一種新型簡便的骨架型微丸的制備工藝，其過程是將熔融的載體材料與藥物充分混合形成溶液或混懸液后，將混懸液噴入惰性液體中固化形成微丸。為使微丸在沉降或上浮的過程中充分冷卻，應(yīng)依據(jù)熔融混合物與惰性液體的密度決定熔融物從頂端或底端噴入至惰性液體中。Cheboyina等［17］以茶堿為模型藥物，使用十六烷基酯蠟、單硬脂酸甘油酯（GMS）、鯨蠟醇（CA）和黃蜂蠟等蠟質(zhì)載體材料，通過冷凝制粒法制備了微丸，并對處方進行了優(yōu)化。該法制得的微丸圓整度好和粒徑分布窄。但是冷凝制粒法所制得的微丸硬度較差，且目前工業(yè)上無成熟的相關(guān)工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備，因此該法無法實際應(yīng)用。

3.5 凍干制粒法 凍干制粒法是將含藥溶液、乳劑或混懸液迅速噴入－160℃的液氮中驟冷固化，再通過冷凍干燥除去水或有機溶劑［18］。凍干制粒法既可制備速釋微丸也可制備緩釋微丸，速釋微丸處方中的輔料包括填充劑和黏合劑。緩釋微丸除填充劑和黏合劑外還需添加阻滯材料，若阻滯材料為樹脂類材料，可制備出依賴離子強度釋放藥物的微丸。應(yīng)用凍干法制粒時所形成微丸的粒徑大小與液滴的表面張力大小成正比，因此可加入表面活性劑以降低表面張力。與冷凝制粒法相似，凍干制粒法所制微丸硬度較差，而且也沒有成熟的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備。

4 微丸壓片工藝研究進展

微粒等多單元制劑常被制備成與其有相同釋藥特性的獨立單元型的制劑。基本分為兩類：一類是將其制成膠囊劑，另一類是將其壓制成片劑。膠囊劑較片劑工藝簡單，市售藥品多屬于這種類型。但是膠囊順應(yīng)性較差，對于需要隨時調(diào)整劑量的藥物來說沒有片劑靈活，而且灌裝膠囊的生產(chǎn)成本和貯存成本高于片劑。因此膜控型緩、控釋微丸的壓片工藝研究對于微丸的發(fā)展和應(yīng)用很重要。但由于微丸壓片技術(shù)難度比較高，影響因素眾多，前期的研發(fā)成本比較高，所以國內(nèi)相關(guān)研究還比較不成熟。目前市售該種劑型較少，僅有酒石酸美托洛爾緩釋多單元片劑和奧美拉唑多單元微丸等。將微丸壓制成片可有效提高順應(yīng)性，隨時調(diào)整藥物劑量，提高緩控釋制劑的用藥安全性，因此具有一定的臨床意義，并在一定程度上豐富了口服緩控釋制劑的研究。

5 總結(jié)與展望

微丸作為多單元給藥系統(tǒng)在人體內(nèi)分散度高的特點，因此其在臨床應(yīng)用中具有兩個重要優(yōu)勢，即局部刺激小以及單個個別微丸的質(zhì)量破損不影響其整體釋藥及治療效果。近年來新型藥用高分子輔料的開發(fā)以及緩控釋制劑和速釋制劑等新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，促進了微丸制劑的開發(fā)與生產(chǎn)。但是我們與國際先進的微丸制備技術(shù)還存在著一定的差距，所以為使我們的工藝技術(shù)水平與國際接軌，作為制劑工作者我們還需對微丸制劑進行更加深入全面的研究，以縮短與發(fā)達制藥國家在此領(lǐng)域的差距。

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Research progress on pellets

WANG Li，MAWei-yang，ZHANGWen-jun
（Pharmaceutical Research Institute，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China）

Themulti－unitmodel system like pellets preparation has become themain development direction of controlled release formulations because of its unique advantages.In this paper，the authormade a comprehensive introduction of pellets，such as its formation mechanism，classification，preparation and tabletting.

Pellets；Formingmechanism；Preparation process；Tabletting

R944.9

A

2095－5375（2014）09－0528－003

哈爾濱商業(yè)大學研究生創(chuàng)新項目（No.YJSCX2014－337HSD）；黑龍江省教育廳科學技術(shù)研究項目（No.12541198）

王立，女，博士研究生，副教授，研究方向：藥物新劑型和新技術(shù)，E－mail：kurb521＠126.com

張文君，女，博士研究生，講師，研究方向：藥物新劑型和新技術(shù)，Tel：18746065251，E－mail：wenjun0501＠126.com