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    HPLC測定2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)

    2013-03-06 08:29:08李勇馮秀娥梁泰剛李青山
    關(guān)鍵詞:量瓶定容批號

    李勇,馮秀娥,梁泰剛,李青山

    (山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,太原 030001)

    HPLC測定2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)

    李勇,馮秀娥,梁泰剛,李青山*

    (山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,太原 030001)

    目的 建立HPLC測定海洋來源活性化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮原料藥(LM49)的含量及有關(guān)物質(zhì)的方法。方法 采用Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)色譜柱,甲醇-乙腈-水(磷酸調(diào)pH至3.0)(70∶10∶20)為流動相,檢測波長為261 nm,流速0.8 mL·min-1,柱溫25 ℃。結(jié)果 主峰能與雜質(zhì)峰達到良好分離,LM49在濃度1.0~100 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.999 9),最低檢測限為0.02 mg·L-1,平均回收率為99.8%(RSD=0.88%)。結(jié)論 本法簡便、快速、準確,可用于LM49原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)的測定。

    高效液相色譜法;2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮;有關(guān)物質(zhì);含量測定

    2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮(LM49)為課題組自主合成、具有全新結(jié)構(gòu)的海洋來源溴酚化合物,其對過氧化氫損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細胞有顯著的保護作用[1],提示該化合物對心腦血管疾病有較強的應(yīng)用開發(fā)前景。由于LM49為本課題組自主合成,目前還沒有建立含量測定和有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。原料藥的質(zhì)量標準建立與質(zhì)量控制是其后續(xù)系統(tǒng)研發(fā)工作的基礎(chǔ),為使LM49的質(zhì)量可控并為后續(xù)研究提供質(zhì)量穩(wěn)定的樣品,本實驗采用HPLC對LM49原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)的檢查進行了研究,結(jié)果表明,所建立的方法準確、專屬性強、靈敏度高、分離度好,可有效檢測原料藥中LM49的含量并對有關(guān)物質(zhì)進行控制。

    1 儀器與試藥

    Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司);BT25S型電子天平(德國Sartorius);LM49對照品(以鄰甲氧基苯甲酰氯與1,2-二甲氧基苯為起始原料自制,經(jīng)3次重結(jié)晶,面積歸一化法測定其純度≥99.85%);LM49供試品(自制,批號:20120302,20120511,20120723);甲醇、乙腈為色譜純;超純水(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0),其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm),流動相:甲醇-乙腈-水(70∶10∶20)(水用磷酸調(diào)pH至3.0),流速0.8 mL·min-1,檢測波長261 nm,柱溫25 ℃,進樣量20 μL。

    2.2 對照品溶液和供試品溶液的配制

    取室溫下減壓干燥至恒重的LM49對照品和LM49供試品(批號:20120511)各約5 mg,精密稱定,分別置50 mL量瓶中,加甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,即得100 mg·L-1的對照品貯備液和供試品貯備液,置于4 ℃冰箱中保存。

    2.3 檢測波長的確定

    精密量取5.0 mL對照品貯備液,用甲醇稀釋并定容至10 mL,配制成50 mg·L-1的溶液,進行DAD檢測,結(jié)果表明,在261 nm處有最大吸收,確定261 nm為檢測波長。

    2.4 系統(tǒng)適用性試驗

    按“2.1”項下色譜條件進樣測定,LM49的保留時間為7.48 min,理論板數(shù)按LM49計算不低于8 000,與相鄰雜質(zhì)的分離度>1.5,分離良好,峰形對稱,結(jié)果見圖1。

    圖1 系統(tǒng)適用性試驗相關(guān)HPLC色譜圖A-LM49對照品溶液;B-LM49供試品溶液;C-LM49對照品/原料/中間體混合溶液;1-LM49;3,4-原料;2-原料中的雜質(zhì);5,6-中間體Fig 1 HPLC chromatograms of system suitability of LM49 A-LM49 reference substance; B-LM49 test sample; C-LM49/raw materials/intermediates; 1-LM49; 3,4-raw materials; 2-impurity of raw material; 5,6-intermediates

    2.5 線性關(guān)系和方法學(xué)研究

    2.5.1 線性關(guān)系 分別精密量取對照品貯備液適量,用甲醇稀釋成濃度為1.0,5.0,25,50,75,100 mg·L-1的溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,以濃度(C)為橫坐標,色譜峰面積(A)為縱坐標,進行線性回歸,回歸方程為:A=37.546C-27.8,r=0.999 9。結(jié)果表明,本品在1.0~100 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.5.2 檢測限及定量限 精密量取對照品貯備液適量,逐級稀釋,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,記錄信噪比(S/N)為3,10的色譜圖。結(jié)果LM49的最低檢測濃度為0.02 mg·L-1,最低檢測限為0.4 ng;最低定量濃度為0.05 mg·L-1,最低定量限為1 ng。

    2.5.3 精密度 精密量取對照品貯備液適量,用甲醇稀釋至濃度為50 mg·L-1的對照品溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,1 d內(nèi)連續(xù)進樣6次,考察日內(nèi)精密度,RSD為0.67%;取上述溶液,每天進樣1次,連續(xù)測定5 d,考察日間精密度,RSD為1.08%。表明精密度良好。

    2.5.4 重復(fù)性 取同一批供試品(批號:20120511) 2.5 mg,共5份,精密稱定,置于50 mL量瓶中,分別用甲醇溶解并定容至刻度,搖勻。按“2.1”項下色譜條件,按含量測定方法測定,結(jié)果其平均含量為99.26%,RSD為0.51%,表明方法重復(fù)性良好。

    2.5.5 穩(wěn)定性 取濃度為50 mg·L-1(批號:20120511)的供試品溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,分別測定其在室溫下放置0,2,4,8,12,24 h及3 d后的峰面積,以峰面積考察溶液的穩(wěn)定性,RSD為1.46%,結(jié)果表明,室溫放置3 d的供試品溶液穩(wěn)定性良好。

    2.5.6 回收率 稱取減壓干燥至恒重的同一批供試品(批號:20120511)5.07 mg,用甲醇溶解并定容至50 mL量瓶中。精密量取供試品溶液1.0 mL于10 mL量瓶中,共9份。分別加入對照品溶液(100 mg·L-1)各0.6,1.0,1.4 mL,各3份,加甲醇稀釋至刻度,定容,搖勻,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,按“2.1”項下色譜條件測定,記錄峰面積,計算平均回收率,結(jié)果見表1。

    2.6 含量測定

    取本品3批,用甲醇配制成質(zhì)量濃度為100 mg·L-1的供試品液,另精密稱取LM49對照品5.0 mg,置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,配制成濃度為100 mg·L-1的對照品液,分別精密量取20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法計算含量[2]。結(jié)果批號為20120302,20120511,20120723的樣品含量分別為100.1%,99.3%,100.4%,RSD分別為0.56%,0.62%,0.44%。

    表1 LM49的回收率測定(n=9)Tab 1 The recovery determination of LM49 (n=9)

    2.7 專屬性試驗

    為考察HPLC的專屬性,根據(jù)合成工藝、化合物結(jié)構(gòu)特點及貯存條件,對LM49進行了酸、堿、氧化、高溫、強光照射等加速破壞實驗[3-6]。取LM49供試品(批號:20120511)適量,用甲醇制成100 mg·L-1的溶液,取樣2 mL,共5份。其中1份加2 mL 0.1 mol·L-1的鹽酸溶液,加熱回流2 h,冷卻至室溫,用0.1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和至中性;1份加2 mL 0.1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液,加熱回流2 h,冷卻至室溫,用0.1 mol·L-1的鹽酸中和至中性。其中1份加30%過氧化氫溶液0.5 mL,加熱回流1 h,冷卻至室溫。1份80 ℃加熱回流1 h。另外1份置于4 500 Lx照度下放置72 h。按“2.1”項下色譜條件進樣測定。結(jié)果見圖2。由加速破壞性實驗結(jié)果可知,所建HPLC方法能有效檢測出各破壞性實驗產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,且降解產(chǎn)物均能與主峰達到良好分離,表明對有關(guān)物質(zhì)檢查的專屬性良好。

    2.8 有關(guān)物質(zhì)的檢查

    精密稱取LM49樣品5.0 mg于50 mL量瓶中,加甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,作為供試溶液,精密量取供試溶液1.0 mL,置于100 mL量瓶中,加甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,作為對照液。精密量取對照液20 μL,注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測器的靈敏度,使主成分的色譜峰高約為滿量程的30%。再精密量取供試溶液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖至對照品主峰保留時間的2.5倍。量取供試溶液色譜圖中各雜質(zhì)峰的峰面積總和,用主成分自身對照法計算有關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果3批樣品的有關(guān)物質(zhì)含量分別為0.34%,0.45%和0.48%。

    3 討論

    LM49易溶于甲醇,因此選用不同配比的甲醇-水組成流動相,由于LM49含有酚羥基,呈弱酸性,考察了不同pH值對化合物色譜行為的影響,最終發(fā)現(xiàn)用磷酸調(diào)節(jié)水相的pH為3.0時,色譜峰形及分離度均較好,化合物保留時間適中。流動相中加入乙腈,使色譜峰的對稱性得到了進一步優(yōu)化,最終確定流動相的配比為甲醇-乙腈-水(70∶10∶20)(水用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)。

    本實驗為LM49建立了簡便、快速、準確、專屬的HPLC方法,為其質(zhì)量控制及有關(guān)物質(zhì)檢查提供了可靠的依據(jù)。

    REFERENCES

    [1] ZHAO W Y, FENG X E, BAN S R, et al. Synthesis and biological activity of halophenols as potent antioxidant and cytoprotective agents [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20(14): 4132-4134.

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    Determination of 2,5’-Dibromo-4,5,2’-trihydroxydiphenylmethanone and Its Related Substances by HPLC

    LI Yong, FENG Xiu’e, LIANG Taigang, LI Qingshan*(School of Pharmaceutical Sciences, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

    OBJECTIVE To establish an HPLC method for the determination of 2,5’-dibromo-4,5,2’-trihydroxydiphenylmethanone(LM49) and its related substances. METHODS HPLC method was carried on a column of Diamonsil C18column (250 mm × 4.6 mm, 5 μm) with the mobile phase of methanol-acetonitrile-water (adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid) (70∶10∶20) at the flow rate of 0.8 mL·min-1and the detection wavelength was set at 261 nm. The column temperature was 25 . ℃RESULTS LM49 was completely separated from the impurities. A good linearity(r=0.999 9) of LM49 was obtained at the concentration range of 1.0-100 mg·L-1. The minimal detection limit was 0.02 mg·L-1. The average recovery of method was 99.8%(RSD=0.88%). CONCLUSION The analytical method is simple, rapid, sensitive and accurate for the determination of LM49 and its related substances.

    HPLC; 2,5’-dibromo-4,5,2’-trihydroxydiphenylmethanone; related substances; content determination

    R917.101

    B

    1007-7693(2013)10-1104-04

    2012-12-21

    國家“863”計劃項目(2013AA092903);山西省自然科學(xué)基金(2013011060-2);山西醫(yī)科大學(xué)科技創(chuàng)新基金(01201116);山西醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金(B03201213)

    李勇,男,碩士 Tel: 15903460874 E-mail: yong5130@126.com*

    李青山,男,博士,博導(dǎo) Tel: (0351)4690322 E-mail: sxlqs2012@163.com

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