右美托咪定器官保護作用研究進展

劉先保，張春芳，詹鴻

(廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定器官保護作用研究進展

劉先保，張春芳，詹鴻*

(廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，廣泛應(yīng)用于重癥醫(yī)學科鎮(zhèn)靜，也廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，其在炎癥抑制、免疫調(diào)節(jié)、器官保護作用方面也顯示出明顯的優(yōu)勢。本文就右美托咪定近幾年的文獻，對其器官保護作用方面進行綜述。

右美托咪定；器官保護

右美托咪啶是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，作用于α2AR受體。α2AR受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織器官(血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等)[1-3]。和其他鎮(zhèn)靜劑相比，右美托咪定具有潛在的鎮(zhèn)痛作用[4]；可通過作用于藍斑α2受體誘導類似于生理睡眠作用，并且沒有呼吸抑制作用[5-7]；具有降低交感神經(jīng)張力，抑制去甲腎上腺素釋放，減少圍手術(shù)期多種刺激引起的高血壓反應(yīng)[8]，主要用于臨床ICU中的鎮(zhèn)靜催眠，也有報道右美托咪啶用于神經(jīng)外科、泌尿外科、體外循環(huán)以及產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛等[9-13]麻醉中。但大部分臨床醫(yī)生還不是很熟悉右美托咪定的作用特點以及右美托咪定對器官組織的作用特點，筆者查閱國內(nèi)外基礎(chǔ)研究及臨床報道文獻，對右美托咪定在器官保護方面的作用進行綜述。

1 右美托咪定腎臟保護作用研究進展

右美托咪定在腎臟缺血再灌注研究有不少文獻報道，保護腎臟作用的機制可能有α2cAR參與，但目前仍然不是十分清楚。Gu等[11]報道，右美托咪定預(yù)處理對腎臟局部缺血性損傷有細胞保護作用，能夠改善管狀結(jié)構(gòu)和功能，同時預(yù)處理能夠降低腎臟缺血再灌注損傷血漿中HMGB-1濃度，降低管狀細胞TLR4的表達。右美托咪定不僅有長期細胞功能保護作用，還能增加腎臟切除患者的生存期。Fabio等[14]建立腎臟缺血再灌注模型，切除右腎，左腎動脈結(jié)扎45 min，應(yīng)用氯胺酮會加劇大鼠腎功能惡化，應(yīng)用右美托咪定雖不能改善腎臟功能作用，但能改善血肌酐結(jié)果。Bayram等[15]在經(jīng)皮腎鈥激光碎石手術(shù)術(shù)中靜脈注射右美托咪定，發(fā)現(xiàn)其不能改善術(shù)后早期CrCl，NGAL和胱抑素C水平，但能夠降低腎素水平。所以右美托咪定在腎臟保護作用，還有一定爭議，需要更多的研究去證實。

2 右美托咪定腦保護作用研究進展

臨床醫(yī)療過程中會經(jīng)常碰到因失血性休克、缺血缺氧或藥物等造成的腦損傷或者造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。如何避免神經(jīng)發(fā)育及損傷問題，一直是眾多學者研究的熱點和難點。不少研究者通過建立腦損傷或腦梗死等動物模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定在腦神經(jīng)系統(tǒng)保護方面有一定優(yōu)勢。目前右美托咪定在腦神經(jīng)保護研究方面已經(jīng)成為眾多學者關(guān)注的焦點。

右美托咪定對藥物誘導的腦神經(jīng)損傷有一定的保護作用，Robert等[16]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對異氟謎誘導的海馬、丘腦和皮質(zhì)損傷有一定抑制作用，并呈劑量依賴性，但這種神經(jīng)保護作用可被阿替美唑減弱。正常麻醉劑量異氟醚不影響短期記憶的獲得，但能誘導長期記憶損害。右美托咪定能夠抑制異氟醚大腦發(fā)育損傷作用，并能夠抑制異氟謎誘導的體外海馬切片培養(yǎng)的Caspase-3表達，從而提供神經(jīng)保護作用。Jukka等[17]研究了右美托咪定在局灶性腦缺血大鼠模型中神經(jīng)保護作用。與對照組比較，右美托咪定降低了73%的皮質(zhì)梗死面積，43%的髓質(zhì)梗死面積。盡管右美托咪定有輕微增加血糖濃度和降低血壓作用，但能夠降低梗死面積，神經(jīng)保護效果優(yōu)于谷氨酸拮抗劑(CGS-19775)，腎臟毒性安全性也高于α氨基3-羥基5-甲基4-異唑丙酸鹽(alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionate，AMPA)受體的拮抗劑(NBQX)。Andrea等[18]研究了缺失α2受體亞型小鼠，建立圍生期神經(jīng)興奮毒素腦損傷模型動物模型，用來闡明右美托咪定對該模型神經(jīng)保護的優(yōu)勢。使用產(chǎn)后5 d的野性小鼠和缺失α2A-KO或者α2C-KO受體小鼠進行實驗，隨機分配接受腹腔注射右美托咪定或者磷酸鹽水，腹腔注射30 min后，顱內(nèi)注射谷氨酸拮抗劑鵝膏蕈氨酸鹽，模擬圍生期人類低氧造成皮質(zhì)壞死和白質(zhì)病變，產(chǎn)后10 d病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和白質(zhì)有明顯的病變。右美托咪定預(yù)處理使野性小鼠皮質(zhì)病灶大小減少44%，缺失α2C-KO亞型小鼠皮質(zhì)病灶大小減少49%，同時右美托咪定預(yù)處理野性小鼠白質(zhì)損傷減少71%，缺失α2C-KO亞型小鼠白質(zhì)損傷減少75%。然而，右美托咪定不能減少α2A-KO缺失小鼠興奮毒素導致的皮質(zhì)損傷，反而增加白質(zhì)病變。右美托咪定神經(jīng)保護作用在α2A-KO缺失的小鼠中完全失去效果，意味著這種神經(jīng)保護作用是通過α2A受體亞型起作用的。Philip[19]在一例病例報告中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對癥治療異環(huán)磷酰胺誘導的神經(jīng)毒性可能非常有優(yōu)勢，在小兒中可能更有效，是這類人群有效治療的選擇藥物之一。如果使用右美托咪定，患者可能需要轉(zhuǎn)入ICU嚴密監(jiān)測生命體征。當患者述說不適時，可以考慮使用輔助治療藥物苯二氮類藥物減輕不適。

右美托咪定聯(lián)合其他藥物或其他方法能夠提高腦保護作用的效果，例如，Goyagi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定聯(lián)合利多卡因治療大鼠，其神經(jīng)缺陷分數(shù)在缺血后2 d和7 d后明顯降低，在CA1區(qū)域缺血性細胞也比較少見。但右美托咪定和利多卡因的應(yīng)用不能改變CA1區(qū)域缺血過程中谷氨酸濃度分布曲線和去甲腎上腺素濃度下的面積。Sato等[21]采用右美托咪定聯(lián)合低溫作用于腦缺血動物模型，結(jié)果顯示動物的生理和基礎(chǔ)代謝率沒有明顯變化；低溫組缺血前二氧化碳分壓比其他組高，右美托咪定正常體溫組和右美托咪定低體溫組缺血前和缺血后60 min血糖濃度比對照組和低溫組高，各組的腦缺血期間基礎(chǔ)代謝率相似；右美托咪定聯(lián)合低溫組神經(jīng)缺陷分數(shù)比對照組低；右美托咪定聯(lián)合正常體溫組、低體溫組和右美托咪定聯(lián)合低體溫組右海馬CA1神經(jīng)元生存率比對照組高；低體溫組和聯(lián)合組尾狀切片缺血半球組織病理學分數(shù)與對照組相比明顯降低。右美托咪定聯(lián)合低溫能改善短期神經(jīng)病學結(jié)果，但聯(lián)合方法與任何單獨方法的神經(jīng)保護作用相似。

Olcay等[22]研究評價了右美托咪定在氧化/抗氧化劑系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用，檢測了左海馬組織的MDA、NO的水平和SOD、CAT的活性表達,檢測了血漿的TNF-α濃度水平。TUNNEL方法計數(shù)右海馬組織病理標本凋亡神經(jīng)元數(shù)量。和對照組大鼠比較，注射生理鹽水組海馬組織MDA、NO水平明顯增加。右美托咪定組和生理鹽水組比較，海馬組織MDA、NO水平明顯降低， SOD、CAT活性增加，血漿TNF-α水平明顯降低，凋亡神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。因此，右美托咪定對短暫全腦缺血再灌注損傷后的大鼠海馬和齒狀回有神經(jīng)保護作用。

Sanders等[23]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定以劑量依賴方式增加離體皮質(zhì)神經(jīng)元生存率，對抗渥曼青霉素或孢菌素導致的凋亡。特別是0.1～100 μmol·L-1的右美托咪定能夠劑量依賴性的能夠劑量依賴性降低渥曼青霉素引起的凋亡。與對照組比較，右美托咪定干預(yù)后細胞生存率增加了71%～141%。同樣，0.1～100 μmol·L-1右美托咪定有減少孢菌素導致的凋亡作用，與對照組比較，右美托咪定增加了細胞生存率16%～32%。煙酸己可堿和碘化丙啶染色證實了孢菌素這一結(jié)果。當所有細胞核標記煙酸己可堿，細胞核明亮染色是神經(jīng)元死亡特征，即被證實碘化丙啶標記染色的特定細胞死亡。在體內(nèi)試驗中所有新生鼠存活，異氟醚導致整個皮質(zhì)神經(jīng)凋亡。作者曬衣使25 μg·kg-1的右美托咪定不導致神經(jīng)凋亡，但是減少了皮質(zhì)異氟醚誘導Caspase-3表達。但是右美托咪定劑量增加并不能進一步改善這種保護作用。0.75%異氟醚暴露下，Western blots檢測生存蛋白pERK1，pERK2和Bcl-2表達減少，使用25 μg·kg-1右美托咪定增加了pERK1，pERK2和Bcl-2表達，結(jié)果提示，pERK2和Bcl-2表達，提示暴露異氟醚中的右美托咪定是通過pERK1/2和Bcl-2維持營養(yǎng)細胞信號傳導。

3 右美托咪定肺保護作用研究進展

右美托咪定對肺損傷有一定保護作用，具體機制目前還不是很清楚，筆者研究發(fā)現(xiàn)[24]，建立產(chǎn)后出血致MODS動物模型后，應(yīng)用不同濃度劑量右美托咪定干預(yù)，抑制了炎癥釋放，IL-4和IFN-γ明顯降低，病理檢查發(fā)現(xiàn)肺部水腫也明顯降低，肺泡損傷減少。另有李杰等[25]研究，右美托咪定對LPS聯(lián)合IFN-γ刺激所致肺巨噬細胞活性損傷具有一定的保護效應(yīng)，右美托咪定明顯降低了NR8383細胞iNOS表達量，此效應(yīng)可能是通過α2腎上腺素受體介導。Chih[26]也有類似的研究，右美托咪定聯(lián)合氯胺酮應(yīng)用減弱了內(nèi)毒素血癥大鼠機械通氣致肺損傷肺部炎癥反應(yīng)。右美托咪定聯(lián)合氯胺酮降低BALF小鼠總細胞數(shù)和MIP-2 、IL-β濃度，但總蛋白濃度沒有明顯改變。右美托咪定聯(lián)合氯胺酮降低肺部干/濕重量比，PMNs /腺泡率、MPO活性，降低PGE2、NO和COX-2濃度，能夠減少肺部炎癥反應(yīng)。

4 右美托咪定肝臟保護作用研究進展

目前右美托咪定用于肝保護研究并不多，可能也是通過抑制炎癥因子釋放作用，保護肝組織免受損傷，這一點在Atakan等[27]研究中得到證實，他們用內(nèi)毒素誘導建立膿毒血癥大鼠模型，在肝組織中，中央靜脈充血，肝竇擴張和門管區(qū)炎癥。這些參數(shù)在右美托咪定干預(yù)膿毒血癥組表現(xiàn)輕微，較模型組有明顯差異。右美托咪定在實驗?zāi)摱狙Y大鼠有肝組織保護作用，所以有研究者認為，右美托咪定在治療和膿毒血癥或者其他相關(guān)局部和系統(tǒng)炎癥的疾病致肝功能異?；颊叻矫?，不僅有鎮(zhèn)靜作用，還可能有器官保護作用。

5 右美托咪定心臟保護作用研究進展

右美托咪定對心臟是否產(chǎn)生影響，究竟是保護還是損傷，目前文獻報道尚有爭議，但右美托咪定有穩(wěn)定血流動力學作用是得到證實的。Soichiro等[28]評估右美托咪定在缺血再灌注后應(yīng)用是否有心臟保護作用，主要發(fā)現(xiàn)：①右美托咪定在再灌注開始時立即應(yīng)用，不影響血流動力學和冠脈血流量，即使增加右美托咪定濃度也不影響血流動力學和冠脈血流量。②針對他們假設(shè)，應(yīng)用右美托咪定增加了心肌梗死面積。③右美托咪定和可樂定聯(lián)合應(yīng)用減少了單純右美托咪定誘導的梗死面積。Volkan等[29]研究提示右美托咪定預(yù)處理延長了布比卡因大鼠心臟毒性發(fā)作時間。右右美托咪定預(yù)處理降低了心率和平均動脈壓，右美托咪定預(yù)處理明顯延長了平均動脈壓減少25%，50%和75%的時間,也明顯延長了心率減少25%和50%的時間。右美托咪定明顯降低平均動脈壓，為了闡明這種平均動脈壓降低情況，將來研究可能還要評估單獨使用右美托咪定和聯(lián)合正性肌力例如多巴酚丁胺在布比卡因心臟毒性的作用。

綜上所述，右美托咪定不僅廣泛應(yīng)用于臨床麻醉鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中，一些基礎(chǔ)研究顯示，在腦、腎、肝、肺等器官組織中具有抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少器官組織損傷，保護組織器官作用。人體實驗研究右美托咪定器官保護作用并不多見，有待進一步研究?？傊?，右美托咪定是臨床鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛有效藥物，具有潛在的減少器官組織損傷作用，值得選擇和推廣。

REFERENCES

[1] ASLAN A, CEMEK M, ESER O, et al. Does dexmedetomidine reduce secondary damage after spinal cord injury? An experimental study [J]. Eur Spine J, 2009, 18(3): 336-344.

[2] FAIRBANKS C A, KITTO K F, NGUYEN H O, et al. Clonidine and dexmedetomidine produce antinociceptive synergy in mouse spinal cord [J]. Anesthesiology, 2009, 110(3): 638-647.

[3] PARIS A, TONNER P K. Dexmedetomidine in anaesthesia [J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2005, 18(4): 412-418.

[4] GUO T Z, JIANG J Y, BUTTERMANN A E, et al. Dexmedetomidine injection into the locus ceruleus produces antinociception [J]. Anesthesiology, 1996, 84(4): 873-881

[5] VENN R M, HELL J, GROUNDS R M. Respiratory effects of dexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care [J]. Crit Care, 2000, 4(5): 302-308.

[6] VENN R M, BRADSHAW C J, SPENCER R, et al. Preliminary UK experience of dexmedetomidine, a novel agent for postoperative sedation in the intensive care unit [J]. Anaesthesia, 1999, 54(12): 1136-1142.

[7] HUUPPONEN E, MAKSIMOW A, LAPINLAMPI P, et al. Electroencephalogram spindle activity during dexmedetomidine sedation and physiological sleep [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2008, 52(2): 289-294.

[8] CORMACK J R, ORME R M, COSTELLO T G. The role of α2-agonists in neurosurgery [J]. J Clin Neurosci, 2005, 12(4): 375-378.

[9] SOICHIRO M, TAKASUMI K, AKIRA S, et al. Deterioration of myocardial injury due to dexmedetomidine administration after myocardial ischaemia [J]. Resuscitation, 2010, 8(12): 1714-1717.

[10] JOHN C, MARY K. Brain tissue oxygenation during dexmedetomidine administration in surgical patients with neurovascular injuries [J]. J Neurosurg Anesthesiol, 2010, 22(4): 336-341.

[11] GU J, SUN P, ZHAO H, et al. Dexmedetomidine provides renoprotection against ischemia-reperfusion injury in mice [J]. Critical Care, 2011, 15(3): 153-161.

[12] WAGN C H,WANG S L, SONG J F. The effects of combined dexmedetomidine with morphine in epidural analgesia after cesarean section [J]. Guangdong Med(廣東醫(yī)學), 2011, 32(15): 2044-2046.

[13] YANG Y P. The application of dezocine combined dexmedetomidine in labor analgesia [J]. Hebei Med(河北醫(yī)學), 2011, 17(7): 906-909.

[14] FABIO G C, PEDRO T G, ROSA M V, et al. Dexmedetomidine and S(+)-ketamine in ischemia and reperfusion injury in the rat kidney [J]. Acta Cirúrgica Brasileira, 2011, 26(3): 202-206.

[15] BAYRAM A, ESMAOGLU A, AKIN A, et al. The effects of intraoperative infusion of dexmedetomidine on early renal function after percutaneous nephrolithotomy [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2011, 55(5): 539-544.

[16] SANDERS R D, XU J, SHU Y, et al. Dexmedetomidine Attenuates Isoflurane-induced Neurocognitive Impairment in Neonatal Rats [J]. Anesthesiology, 2009, 110(5): 1077-1085.

[17] JUKKA J, KIRSI P, JARI K. Neuroprotection by the a2-adrenoceptor agonist, dexmedetomidine, in rat focal cerebral ischemia [J]. Eur J Pharmacol,1999, 372(1): 31-36.

[18] PARIS A, MANTZ J, TONNER P H, et al. The effects of dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated by the α2A-adrenoceptor subtype [J]. Anesth Anal , 2006, 102(2): 456-461.

[19] PHILIP A, TARA M, SHERRY B, et al. Successful treatment of ifosfamide neurotoxicity with dexmedetomidine [J]. J Oncol Pharm Practice, 2010, 16(4): 262-265.

[20] GOYAGI T, NISHIKAWA T, TOBE Y, et al. The combined neuroprotective effects of lidocaine and dexmedetomidine after transient forebrain ischemia in rats [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2009, 53(9): 1176-1183.

[21] SATO K, KIMURA T, NISHIKAWA T, et al. Neuroprotective effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incomplete cerebral ischemia in rats [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2010, 54(3): 377-382.

[22] ESER O, FIDAN H, SAHIN O, et al. The influence of dexmedetomidine on ischemic rat hippocampus [J]. Brain Res, 2008(1218): 250-256.

[23] SANDERS R D, SUN P, PATEL S, et al. Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection: impact on anaestheticinduced neuroapoptosis in the rat developing brain [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2010, 54(6): 710-716.

[24] LIU X B, ZHAN H, ZHANG C F, et al. The effects of dexmedetomidine on lung immune and lung protection in postpartum hemorrhage induced multiple organ dysfunction syndrome [J]. Guangdong Med(廣東醫(yī)學), 2012, 33(8): 1053-1056.

[25] LI J, WU Q, XU X B. The effects of dexmedetomidine on the protective inflammatory damage in pulmonary macrophage [J]. Guangdong Med(廣東醫(yī)學), 2010, 31(16): 2059-2061.

[26] YANG C L, CHEN C H, TSAI P S, et al. Protective effects of dexmedetomidine-ketamine combination against ventilatorinduced lung injury in endotoxemia rats [J]. J Surg Res, 2011, 167(2): 273-281.

[27] ATAKAN S, DILEK M ,UFUK U, et al. The effect of dexmedetomidine on liver histopathology in a rat sepsis model: an experimental pilot study [J]. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg, 2010, 16(2): 108-112.

[28] SOICHIRO M, TAKASUMI K, AKIRA K, et al.Deterioration of myocardial injury due to dexmedetomidine administration after myocardial ischaemia [J]. Resuscitation, 2010, 81(12): 1714-1717.

[29] HANCI V, KARAKAYA K, YURTLU S, et al. Effects of dexmedetomidine pretreatment on bupivacaine cardiotoxicity in rats [J]. Reg Anesth Pain Med, 2009, 34(6): 565-568.

Research Progress of Dexmedetomidine in Organ Protection

LIU Xianbao, ZHANG Chunfang, ZHAN Hong*
(Department of Anesthesiology, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150, China)

Dexmedetomidine, a new kind of high selective α2adrenergic receptor agonist, is widely used in calm in severe medicine department, also widely used in perioperative calm and analgesic, and shows obvious advantages in analgesic, inflammatory inhibition, immune regulation and organ protection. This paper summarized the effects in the organ protection aspects for dexmedetomidine according to the literature in recent years.

dexmedetomidine; organ protection

R969.3

A

1007-7693(2013)10-1148-04

2012-12-30

廣東省科技廳項目(2012B020700007)

劉先保，男，碩士，主治醫(yī)師 Tel: (020)89212354 E-mail: 457163589@qq.com*

詹鴻，男，碩導 Tel: (020)89212354 E-mail: 29896926@qq.com