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    RP-HPLC法同時測定利明滴眼液中維生素C和維生素B1的含量

    2012-12-03 03:35:16何笑榮姜文清霍秀穎崔嘉芯鄒定衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部北京00730溫州醫(yī)學院浙江溫州35035
    中國藥房 2012年17期
    關鍵詞:硫代硫酸鈉量瓶滴眼液

    何笑榮,姜文清,霍秀穎,崔嘉芯,鄒定(.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部,北京00730;.溫州醫(yī)學院,浙江溫州35035)

    利明滴眼液是《北京醫(yī)療制劑規(guī)程》[1]收載的制劑品種,該制劑具有增強眼部局部代謝的作用,可輔助治療早期白內障。目前,該制劑由于含維生素C和維生素B1等共10余種主、輔料,成分復雜,因此,對該制劑尚無理想有效的控制方法。雖然有文獻[2]報道采用高效液相色譜(HPLC)法測定復方碘化鉀滴眼劑中維生素C和維生素B1含量的方法,流動相系統(tǒng)以梯度洗脫方式,但這種方法在醫(yī)院制劑的檢測中易受到儀器條件限制;且該文獻的流動相中水相的比例從100%到92%,對大多數普通的C18色譜柱而言100%水相系統(tǒng)會縮短色譜柱壽命。為此,筆者考慮維生素C具有易氧化的結構特點,采用在流動相系統(tǒng)中加0.1%硫代硫酸鈉為穩(wěn)定劑,并控制流動相pH在相對穩(wěn)定的范圍內,建立了反相高效液相色譜(RPHPLC)法同時測定利明滴眼液中維生素C和維生素B1制劑的含量方法。經方法學驗證,此方法重復性好、專屬性強,適合醫(yī)院制劑利明滴眼液的質量控制。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    2695型HPLC儀、2996型二極管陣列檢測器(DAD)、Empower數據處理系統(tǒng)(美國Waters公司);XP-205電子天平(瑞士梅特勒-托利多公司);SPX-250 IC微電腦人工氣候箱(上海博訊實業(yè)有限公司);Milli-Q純水器(美國Millipore公司)。

    1.2 試藥

    維生素B1對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100390-200502,純度:100%);維生素C對照品(美國Fluka公司,批號:45002115,純度:>99.5%);利明滴眼液(衛(wèi)生部北京醫(yī)院,批號:20101125、20110228、20110301,規(guī)格:每支10 mL,含量:維生素B1:1 mg·mL-1,維生素C:3 mg·mL-1);甲醇為色譜純,磷酸氫二銨、磷酸、鹽酸、氫氧化鈉、過氧化氫、硫代硫酸鈉均為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Alltima C18(250mm×4.6mm,5 μm);流動相:甲醇-30mmol·L-1磷酸二氫銨溶液(5∶95,用磷酸調pH值至3.2),流速:0.6 mL·min-1;檢測波長:246 nm;柱溫:25℃;進樣量:10 μL。

    2.2 溶液的制備(避光操作)

    2.2.1 維生素C對照品溶液。取維生素C對照品約10 mg,精密稱定,置于25 mL量瓶中,加0.1%硫代硫酸鈉-流動相(1∶1)溶液(以下簡稱溶劑)溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.2 維生素B1對照品溶液。取105℃干燥2 h的維生素B1對照品約10mg,精密稱定,其余按“2.2.1”項下方法操作,即得。

    2.2.3 硫代硫酸鈉溶液。取硫代硫酸鈉約0.5 g,精密稱定,置于25 mL量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.4 供試品溶液。精密量取利明滴眼液1 mL置于25 mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,即得(臨用現配)。

    2.2.5 陰性樣品溶液。按處方(碘化鉀3 g,碘化鈉0.5 g,氯化鈣0.6 g,維生素B11 g,維生素C 3 g,硼酸11 g,硼砂1.9 g,甲基纖維素1.5 g,硫代硫酸鈉0.5 g,羥苯乙酯0.3 g,無菌用水加至1000 mL)比例稱取除維生素C和維生素B1外的輔料適量,將其中羥苯乙酯置于100 mL三角燒瓶中,加適量的去離子水,加熱煮沸至羥苯乙酯完全溶解,放冷,將甲基纖維素撒入該溶液中放置至完全溶解,加入除維生素C和維生素B1外的其余成分,加水至100 mL,搖勻制得陰性樣品。余下操作同“2.2.4”項下方法制備陰性樣品溶液。

    2.3 系統(tǒng)適用性試驗

    分別取陰性樣品溶液、維生素C和維生素B1對照品溶液、硫代硫酸鈉溶液、供試品溶液各10μL,注入色譜儀,記錄色譜圖;結果,維生素B1、維生素C和硫代硫酸鈉的保留時間分別為5.32、6.15、3.88 min,色譜峰的分離度均大于1.5,理論板數按維生素B1主峰計算大于5000,詳見圖1。

    圖1 系統(tǒng)適用性試驗色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram of system suitability test

    2.4 專屬性試驗

    分別精取利明滴眼液2 mL,共5份,其中3份分別置于10 mL量瓶中,分別加入0.1 mol·L-1鹽酸2 mL、0.1 mol·L-1氫氧化鈉2 mL和3%過氧化氫溶液5滴,放置8 h后,分別用等量的酸或堿中和。另取2份置于10 mL試管中,分別在沸水浴中加熱2 h和10000 lx照度下光照8 h。將各破壞性試驗溶液分別轉移至10 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻。取以上溶液各10 μL,分別進樣,記錄色譜圖。結果表明,各降解產物峰與主峰均能達到完全分離,維生素C和維生素B1的測定不受輔料和降解產物的干擾,維生素C和維生素B1主峰經二級管陣列檢測器(DAD)均檢測為單一純峰,詳見圖2。

    2.5 線性關系考察(避光操作)

    取維生素C約75 mg和維生素B1對照品約25 mg,分別精密稱定,置于不同的25 mL量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得貯備液。將貯備液用溶劑依次分別稀釋制成每1 mL中含維生素C為7.5、15、30、60、120、240、360 μg·mL-1,維生素B1為11.92、23.84、39.73、79.46、158.91、198.64 μg·mL-1的系列濃度溶液。分別進樣10 μL,記錄色譜圖。以濃度(X,μg·mL-1)為橫坐標,峰面積(Y)為縱坐標,進行線性回歸,得維生素C及維生素B1的回歸方程分別為:Y=48991 X+54372(r=0.9996),Y=32894 X+50335(r=0.9998),結果表明,維生素C和維生素B1的檢測濃度線性范圍分別為7.5~360 μg·mL-1、11.92~198.64 μg·mL-1。

    圖2 專屬性試驗色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms of specificity test

    2.6 精密度試驗

    分別制備維生素C和維生素B1低、中、高3種濃度的對照溶液,其中前者濃度分別為30、120、240 μg·mL-1,后者濃度分別為20、80、160 μg·mL-1,連續(xù)進樣6次,測定維生素C和維生素B1峰面積,以峰面積的RSD計算其日內精密度;將上述溶液置于冰箱中避光保存,分別在0、1、2、3、4、5 d測定維生素C和維生素B1的峰面積。結果維生素C各濃度的日內RSD分別為1.30%、0.23%、0.43%,日間RSD分別為1.86%、1.97%、1.63%;維生素B1日內RSD分別為1.45%、0.27%、0.45%,日間RSD分別為1.38%、1.90%、1.76%,表明方法精密度良好。

    2.7 重復性試驗

    取同一批號樣品(批號:20110301)6份,按“2.2.4”項下方法制備成供試品溶液,進樣測定,結果6份樣品中維生素C和維生素B1含量平均值分別為2.24、1.02 mg·mL-1(n=6),RSD分別為1.62%、1.62%。

    2.8 穩(wěn)定性試驗

    分別精密量取利明滴眼液1、1、2 mL置于50、25、25 mL量瓶中(低、中、高濃度),用溶劑稀釋至刻度,在室溫和低溫(4℃)下避光放置,分別于0、4、8、12、24 h進樣,記錄色譜圖,計算峰面積RSD。結果,樣品在加穩(wěn)定劑后常溫和低溫條件下均穩(wěn)定,常溫條件下低、中、高濃度維生素C和維生素B1的RSD分別為0.63%、0.91%、1.01%和1.12%、1.02%、0.77%;低溫條件下二者RSD分別為0.63%、0.48%、0.38%和0.26%、0.58%、0.36%,表明樣品溶液在24 h內基本穩(wěn)定。同樣條件不加穩(wěn)定劑低溫放置24 h,低濃度的維生素C含量的RSD為4.45%,大于2%,提示加硫代硫酸鈉能增加維生素C的穩(wěn)定性。

    2.9 加樣回收率試驗

    取“2.5”項下已知含量的樣品,精密量取10 mL置于50 mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻備用。分別精密量取120 μg·mL-1維生素C對照溶液2.5 mL、360 μg·mL-1維生素C對照溶液3 mL和6 mL置于3個10 mL量瓶中,分別精密加入2 mL上述稀釋溶液,稀釋至刻度,搖勻,得加入對照品低、中、高3種濃度(30、108、216 μg·mL-1)的樣品溶液;同法用200 μg·mL-1維生素B1對照溶液,制備加入對照品低、中、高3種濃度(40、80、160 μg·mL-1)的樣品溶液。在上述色譜條件下進樣測定,計算維生素C和維生素B1的加樣回收率,結果見表1。

    表1 加樣回收率試驗結果(n=3)Tab 1 Results of recovery test(n=3)

    2.10 檢測限試驗(避光操作)

    分別精密稱取維生素C和維生素B1適量,用溶劑逐步稀釋,在維生素C和維生素B1濃度分別為0.75、1.1925 mg·L-1時,其信噪比(S/N)≥3,即二者檢測限分別為7.5、11.9 ng。

    2.11 樣品含量測定(避光操作)

    精密稱取維生素C和維生素B1對照品適量,用溶劑溶解并稀釋成每1 mL中分別約含維生素C 120μg、維生素B140μg的溶液,作為對照溶液;取利明滴眼液3批,按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液,進樣測定,以外標法計算維生素C和維生素B1的含量,結果見表2。

    表2 3批樣品含量測定結果(mg·mL-1)Tab 2 Results of the content determination of 3 batches of samples(mg·mL-1)

    3 討論

    目前國內、外文獻報道,維生素C含量測定方法有HPLC、紫外(UV)法等[3~5],維生素B1有離子對色譜法、分光光度法[6,7]等。而《中國藥典》2010年版二部[8]收載的維生素C制劑和維生素B1含量測定方法,由于本品處方中其他成分的干擾均不適宜本制劑。

    文獻[5]報道維生素C極易氧化,在水溶液中極易被氧化(可逆)成去氫抗壞血酸,氧化的速度由pH值和氧的濃度決定,還可進一步水解成不可逆的降解產物二酮古洛酸和草酸,金屬離子如銅、鐵、鈣等可加速其氧化。本品經酸破壞、堿破壞、高溫、光照、氧化破壞的結果顯示,維生素C和維生素B1在酸性環(huán)境較為穩(wěn)定,在堿性環(huán)境、加熱及光照條件下穩(wěn)定性較差,尤其對氧化劑不穩(wěn)定。維生素C在pH4.0最易氧化,在pH3.0和pH6.0時最穩(wěn)定,故分析測定時盡量控制在pH3左右,制劑成品pH控制在6左右[5]。本品含量測定結果發(fā)現維生素C的含量偏低,維生素B1含量正常,可能與利明滴眼液在制備過程和放置過程中部分維生素C發(fā)生分解有關,提示本品應在低溫、避光、處方中加還原劑的條件下貯存則相對穩(wěn)定。

    穩(wěn)定性試驗結果顯示,在樣品溶液稀釋過程中,溶媒中加0.1%硫代硫酸鈉溶液能明顯改善樣品中維生素C的穩(wěn)定性,樣品溶液室溫與冷藏放置24 h的穩(wěn)定性結果基本一致;樣品與維生素C和維生素B1對照品溶液的穩(wěn)定性試驗結果顯示,2種維生素對照品溶液比樣品溶液穩(wěn)定,分析可能與處方中含有的金屬離子鈣離子加速維生素C的氧化有關。

    本試驗的色譜條件選擇是根據維生素C結構上有暴露的羥基,易與C18色譜柱上未被鍵合的硅醇基團發(fā)生相互作用,且金屬離子加速維生素C的氧化的特點,流動相優(yōu)先選擇甲醇與磷酸二氫銨配伍。前期試驗分別考察了10、20、25、30、40、50 mmol·L-1等不同濃度的磷酸二氫銨溶液(pH 3.5)與甲醇配比時,維生素C、維生素B1與樣品中各成分的分離效果。結果隨離子濃度的升高其分離度增加,當大于30 mmol·L-1時,分離度降低,最終確定磷酸二氫銨的濃度為30mmol·L-1。將30 mmol·L-1磷酸二氫銨溶液分別調節(jié)成2.5、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0不同pH的溶液,考察不同pH對分離度的影響,結果確定30 mmol·L-1磷酸二氫銨的最佳pH值為3.2,其分離度為5.7,峰的對稱因子在0.95~1.05之間,峰的理論板數在上述條件下相對較高。

    從DAD檢測得到的紫外吸收光譜可見,維生素C和維生素B1分別在244、246 nm波長有最大吸收,由于利明滴眼液的處方中維生素B1的含量小于維生素C的含量,故選擇246 nm為檢測波長。

    本試驗先后采用了3種色譜柱即Alltima C18(250 mm×4.6 mm,5μm)、Alltima C18(150mm×4.6mm,5μm)和Agilent ZORBAX SB C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)進行考察,結果均可達到分離度要求,可見此色譜條件對色譜柱無明顯選擇性。

    本試驗所建立的RP-HPLC法,可同時測定利明滴眼液中維生素C和維生素B1的含量,方法簡便、靈敏、準確,經過方法學考察驗證,可以用于該制劑的質量控制。

    [1]北京市衛(wèi)生局.醫(yī)療單位制劑規(guī)程[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1984:270.

    [2]何梅鳳,吳 偉,唐細蘭,等.高效液相色譜法測定復方碘化鉀滴眼液中維生素的含量[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2007,27(11):1619.

    [3]成志強,孫成均,黎源倩.反相高效液相色譜法同時測定食品和多維片中8種水溶性維生素[J].分析化學,2001,29(9):1068.

    [4]Tee ES,Khor SC.Simultaneous determination of B-vitamins and ascorbic acid in multi-vitamin preparations by reversed-phase HPLC[J].Mal J Nutr,1996,2(2):176.

    [5]張 爽,張 華,趙思奇.維生素C穩(wěn)定性紫外分光光度測定法的建立[J].黑龍江醫(yī)藥,2008,21(1):26.

    [6]Markopoulou CK,Kagkadis KA,Koundourellis JE.An optimized method for the simultaneous determination of vitamins B1,B6,B12in multivitamin tablets by high performance liquid chromatography[J].J Pharm Biomed Anal,2002,30(4):1403.

    [7]劉樹恒.間接光度法測定藥物中維生素B1[J].理化檢驗-化學分冊,2010,46(5):557.

    [8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:896、901.

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