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    RP-HPLC法測定重酒石酸氫可酮原料藥中有關(guān)物質(zhì)的含量

    2012-12-03 03:35:16李詩草李宏名馬玉潔中國醫(yī)藥集團(tuán)四川抗菌素工業(yè)研究所成都610051
    中國藥房 2012年17期
    關(guān)鍵詞:酒石酸純度雜質(zhì)

    李詩草,李宏名,楊 紅,馬玉潔,蒲 剛(中國醫(yī)藥集團(tuán)四川抗菌素工業(yè)研究所,成都 610051)

    氫可酮為半合成的麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳藥物,臨床應(yīng)用的上市品均為氫可酮的復(fù)方制劑,如氨酚氫可酮片、復(fù)方重酒石酸氫可酮/布洛芬片等。目前,重酒石酸氫可酮尚未載入《中國藥典》2010年版,《美國藥典》(USP)及《歐洲藥典》(EP)均有本品收載,但現(xiàn)行版USP 32[1]本品項下無有關(guān)物質(zhì)檢查,而現(xiàn)行版EP 6.0[2]本品標(biāo)準(zhǔn)中列入了有關(guān)物質(zhì)檢查項,方法為梯度洗脫反相高效液相色譜(RP-HPLC)法。本研究依據(jù)EP 6.0的有關(guān)物質(zhì)檢查方法,再結(jié)合實際生產(chǎn)工藝路線和產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果,建立了有效可控的檢查重酒石酸氫可酮中有關(guān)物質(zhì)的方法。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    1200型HPLC儀(美國Agilent公司);HPLC系統(tǒng),包括LC-20 AB泵、SPD-20 A檢測器、SIL-20 AC自動進(jìn)樣器、LC solution色譜工作站(日本Shimadzu公司);XS205型十萬分之一分析天平(瑞士Mettler公司);PHS-3 C型酸度計(天津大學(xué)精密儀器廠)。

    1.2 試藥

    重酒石酸氫可酮原料藥(四川抗菌素工業(yè)研究所與國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司廊坊分公司共同制備,批號:070601、070602、070603,純度:98.8%、99.6%、98.9%);雜質(zhì)A嗎啡對照品(批號:171201-200822,純度:99.8%)、雜質(zhì)B酒石酸雙氫可待因?qū)φ掌罚ㄅ枺?71252-200401,純度:100.0%)、雜質(zhì)I蒂巴因?qū)φ掌罚ㄅ枺?71216-200403,純度:100.0%)均來自中國食品藥品檢定研究院;雜質(zhì)C磷酸可待因?qū)φ掌罚▏幖瘓F(tuán)工業(yè)有限公司廊坊分公司,批號:LK100303,純度:99.4%);雜質(zhì)D鹽酸羥考酮對照品(北京華素制藥股份有限公司,批號:0908261,純度:99.3%);雜質(zhì)E可待因酮對照品(德國LGC Gmbh公司,批號:04.02.09.19,純度:99.0%,供實驗室使用);雜質(zhì)F甲基可待因?qū)φ掌罚W洲藥品質(zhì)量管理局,批號:3.1,純度:99.0%,供實驗室使用);雜質(zhì)H二苯甲酮對照品(天津市博迪化工有限公司,化學(xué)純);重酒石酸氫可酮對照品(四川抗菌素工業(yè)研究所,批號:021201,純度:99.5%);酒石酸(L(+),天津開發(fā)區(qū)海光化學(xué)制藥廠,批號:031102,純度:>99.5%);乙腈為色譜純,水為自制純化水,其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Inertsil ODS-2(150 mm× 4.6 mm,5μm);流動相:A為辛烷磺酸鈉1.08 g,加水約950 mL,用磷酸調(diào)節(jié)pH值2.0,加水稀釋至1000mL,B為乙腈,梯度洗脫,流速:1.5mL·min-1;檢測波長:283 nm;柱溫:40℃;進(jìn)樣量:10μL。梯度洗脫程序見表1。

    表1 HPLC梯度洗脫程序Tab 1 HPLC gradient elution procedure

    2.2 溶液制備

    取本品適量,加流動相A溶解并稀釋制成10.0 mg·mL-1的溶液,作為供試品溶液。分別取重酒石酸氫可酮對照品和鹽酸羥考酮對照品(雜質(zhì)D)約5 mg,置于5 mL量瓶中,加流動相A溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為系統(tǒng)適用性試驗溶液(a)。精密量取1 mL供試品溶液,置于100 mL量瓶中,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,再精密量取1 mL,置于10 mL量瓶中,用流動相A稀釋至刻度,作為對照溶液(b)。取二苯甲酮對照品(雜質(zhì)H)約20 mg,置于50 mL量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,精密量取1 mL,置于20 mL量瓶中,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液(c)。取各有關(guān)物質(zhì)對照品A、B、C、D、E、F、H、I與重酒石酸氫可酮對照品制成濃度分別約為0.2 mg·mL-1的混合溶液,作為對照溶液(d)。取酒石酸適量,用流動相A溶解并稀釋制成每1 mL中含3.0 mg的溶液,作為空白溶液。

    2.3 有關(guān)物質(zhì)測定

    取系統(tǒng)適用性試驗溶液(a)10μL進(jìn)樣,記錄色譜圖,羥考酮與氫可酮色譜峰之間的分離度應(yīng)大于3.0。取對照溶液(d)10μL進(jìn)樣,記錄色譜圖,各有關(guān)物質(zhì)與氫可酮的相對保留時間為:嗎啡(雜質(zhì)A,0.32)、雙氫可待因(雜質(zhì)B,0.57)、可待因(雜質(zhì)C,0.61)、羥考酮(雜質(zhì)D,0.84)、可待因酮(雜質(zhì)E,1.1)、甲基可待因(雜質(zhì)F,1.5)、二苯甲酮(雜質(zhì)H,3.1)、蒂巴因(雜質(zhì)I,2.1)。

    取對照溶液(b)10μL進(jìn)樣,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,精密量取供試品溶液與對照溶液(b)、(c)和空白溶液各10μL,分別進(jìn)樣,記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中,除與空白溶液相同位置的色譜峰外,如有與雜質(zhì)相對保留時間一致的色譜峰,雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、H、I的峰面積不得大于對照溶液(b)中氫可酮峰面積的2倍(0.2%),雜質(zhì)I峰面積乘以0.2的校正因子后其值不得大于對照溶液(b)中氫可酮的峰面積(0.1%),雜質(zhì)H的峰面積不得大于對照溶液(c)中二苯甲酮峰面積的0.5倍(0.1%),單個未知雜質(zhì)的峰面積不得大于對照溶液(b)中氫可酮的峰面積(0.1%),各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照溶液(b)中氫可酮峰面積的10倍(1%),供試品溶液中任何小于對照溶液(b)中氫可酮峰面積0.5倍以下的雜質(zhì)小峰可忽略不計(0.05%)。

    2.4 專屬性試驗

    2.4.1 本品與有關(guān)物質(zhì)的分離。照“2.2”、“2.3”項下方法試驗,氫可酮與8個有關(guān)物質(zhì)混合分離的情況見圖1。

    圖1 分離試驗高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms of separation tests

    圖1 結(jié)果表明,氫可酮與羥考酮分離度為3.25,符合EP要求分離度不得小于3的規(guī)定,8個有關(guān)物質(zhì)與氫可酮完全分離,各雜質(zhì)峰的相對保留時間與EP方法基本一致。

    2.4.2 破壞性試驗。(1)酸破壞。取本品(批號:070601)20 mg置于10 mL量瓶中,加1 mol·L-1鹽酸溶液2 mL,于熱水浴中加熱5 h,冷卻后,用1 mol·L-1氫氧化鈉中和,用流動相A稀釋至刻度,搖勻。(2)堿破壞。取本品(批號:070601)20 mg置于10 mL量瓶中,加1 mol·L-1氫氧化鈉溶液2 mL,于熱水浴中加熱5 h,冷卻后,用1 mol·L-1鹽酸中和,用流動相A稀釋至刻度,搖勻。(3)氧化破壞。取本品(批號:070601)20 mg置于10 mL量瓶中,加3%過氧化氫溶液12mL,室溫26℃放置5h。(4)光照破壞。取經(jīng)4500 lx強(qiáng)光連續(xù)10 d照射后的樣品(批號:070601)適量,用流動相A溶解并稀釋制成每1mL中含2.0mg的溶液。(5)高溫破壞。取本品(批號:070601)經(jīng)120℃烘烤3 h處理后,呈熔融狀,取適量,用流動相A制成約10 mg·mL-1溶液。

    分別精密量取上述溶液10 μL進(jìn)樣,記錄色譜圖,結(jié)果重酒石酸氫可酮經(jīng)各種條件破壞,產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰均能有效分離,表明方法的專屬性強(qiáng),詳見圖2。

    圖2 專屬性試驗高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms for the specificity tests

    2.5 線性關(guān)系試驗

    取重酒石酸氫可酮適量,精密稱定,用流動相A溶解并稀釋成1.02、5.10、10.20、15.31、20.41μg·mL-1的系列溶液,進(jìn)樣分析。以氫可酮峰面積(y)對濃度(x)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程y=1.2208 x+0.0523(r=0.9997),結(jié)果表明,氫可酮檢測濃度線性范圍為1.02~20.41μg·mL-1。

    取雜質(zhì)I(蒂巴因)適量,精密稱定,用流動相A溶解并稀釋成0.51、1.02、5.08、10.17、15.25、20.34μg·mL-1的系列溶液,進(jìn)樣分析,同樣得回歸方程y=12.546 x-0.6004(r=0.9999),結(jié)果表明,蒂巴因檢測濃度線性范圍為0.51~20.34μg·mL-1。

    取雜質(zhì)H(二苯甲酮)適量,精密稱定,制備成0.10、0.50、1.00、5.00、10.00、20.00、30.00、40.00μg·mL-1的系列溶液,進(jìn)樣分析,同樣得回歸方程y=10.151 x+3.577(r=1.0000),結(jié)果表明,二苯甲酮檢測濃度線性范圍為0.10~40.00μg·mL-1。

    2.6 檢測限和定量限試驗

    分別將氫可酮、蒂巴因、二苯甲酮的對照品溶液逐步稀釋后進(jìn)行測定,信噪比按3∶1計,得氫可酮、蒂巴因、二苯甲酮檢測限分別為0.05、0.005、0.005μg;信噪比按10∶1計,三者定量限分別為0.15、0.015、0.015μg。

    2.7 對照溶液進(jìn)樣精密度試驗

    分別精密量取“2.2”項下的對照溶液(b)和對照溶液(c)連續(xù)進(jìn)樣6次,進(jìn)樣測定,記錄色譜圖,結(jié)果,氫可酮和二苯甲酮對照溶液峰面積的RSD分別為0.097%和1.54%,表明進(jìn)樣精密度良好。

    2.8 中間精密度試驗

    照“2.3”項下有關(guān)物質(zhì)測定方法,對同一樣品(批號:070601)在不同日期、不同儀器、不同操作人員進(jìn)行中間精密度試驗,結(jié)果,樣品中總雜質(zhì)平均含量為0.02%,RSD為4.0%。由于雜質(zhì)含量很低,所以相對標(biāo)準(zhǔn)偏差較大,但檢查方法的精密度完全能滿足本品有關(guān)物質(zhì)限度檢查的要求。

    2.9 雜質(zhì)漏檢與色譜峰純度的考察

    為測定主峰純度因子,對樣品及A、B、C、D、I、H雜質(zhì)混合溶液在190~400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行二極管陣列紫外掃描檢測。結(jié)果,主成分與有關(guān)物質(zhì)在190~330 nm波長范圍都有相似的紫外吸收譜,且末端吸收較大,在283 nm波長處都有特征吸收峰;在283 nm波長測定峰純度數(shù)據(jù)顯示,樣品測定中氫可酮保留時間為13.045min(批號:070601)的主峰純度因子為999.668(大于980),表明主峰為單峰,可推測方法基本無雜質(zhì)漏檢。

    2.10 耐用性試驗

    選用6種不同品牌不同長度的C18色譜柱,照有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行測定。結(jié)果表明,使用不同品牌及規(guī)格的色譜柱進(jìn)行分析時,其分離效果、檢出雜質(zhì)峰個數(shù)及有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果均吻合,說明所建方法耐用性較好。

    2.11 樣品的有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果

    2.11.1 HPLC法。將生產(chǎn)規(guī)模長期留樣考察4年的3批穩(wěn)定性樣品,按“2.3”項下方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查,結(jié)果3批樣品中單個雜質(zhì)均為0.01%,總雜質(zhì)最高的為0.03%。樣品中未檢出已知雜質(zhì)峰,未知雜質(zhì)含量很低,樣品符合EP雜質(zhì)限度規(guī)定,也說明樣品穩(wěn)定性較好。

    2.11.2 薄層色譜(TLC)法。將生產(chǎn)規(guī)模室溫留樣的3批穩(wěn)定性考察樣品,照《中國藥典》TLC法(附錄ⅤB)[3](本品臨床標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查法)進(jìn)行檢查,結(jié)果,3批樣品均無雜質(zhì)斑點。

    3 討論

    3.1 關(guān)于線性考察化合物的確定

    由于在EP中,雜質(zhì)H是用雜質(zhì)對照品的外標(biāo)法規(guī)定其限度,雜質(zhì)I是用加校正因子的主成分自身對照法規(guī)定其限度,其他雜質(zhì)均用不加校正因子的主成分自身對照法限制含量,故本試驗只選取了重酒石酸氫可酮、雜質(zhì)H和雜質(zhì)I進(jìn)行線性考察。

    3.2 有關(guān)物質(zhì)檢查方法選擇及雜質(zhì)限度確定依據(jù)

    由于HPLC方法有明顯的優(yōu)點,所以建議在重酒石酸氫可酮生產(chǎn)申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,將TLC有關(guān)物質(zhì)檢查方法改為RPHPLC梯度洗脫方法,并根據(jù)樣品有關(guān)物質(zhì)檢查的實際結(jié)果,即在已知雜質(zhì)的相應(yīng)保留時間處未檢出有雜質(zhì)峰,而檢出的未知雜質(zhì)含量很低,單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)完全符合EP雜質(zhì)限度規(guī)定,因此在標(biāo)準(zhǔn)中制訂了控制這些已知雜質(zhì)的限度(與EP限度一致),使該標(biāo)準(zhǔn)能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    3.3 色譜柱的選擇

    通過耐用性試驗,結(jié)果顯示規(guī)格為250 mm×4.6 mm、粒度為5μm的色譜柱分離的主峰保留時間較長,2個主峰的分離度較高;而規(guī)格為150 mm×4.6 mm、粒度為5μm的色譜柱分離的主峰保留時間較短,當(dāng)調(diào)整流速為1.2 mL·min-1時,短柱分離保留時間較適宜,與EP主峰保留時間和各雜質(zhì)的相對保留時間基本一致。因此,在使用不同品牌及規(guī)格的色譜柱進(jìn)行分析時,僅對流速稍加調(diào)整就能達(dá)基本一致的分離效果。

    3.4 檢測波長選擇

    選擇在283、240、230、220nm不同波長處對樣品(批號:070601)和空白溶液進(jìn)行HPLC分析,結(jié)果顯示雖然在低波長處雜質(zhì)檢查靈敏度較高,但溶劑峰干擾較大,加之樣品雜質(zhì)含量極少,所以選低波長對雜質(zhì)含量的準(zhǔn)確測定影響較大。又因在氫可酮特征吸收的高波長283 nm處檢出的有關(guān)物質(zhì)峰個數(shù)與其他低波長處相同,且已知雜質(zhì)也在283 nm波長處有相同的特征吸收,而該波長測定能排除溶劑峰干擾,因此選擇283 nm波長作為檢測波長。

    3.5 酒石酸空白溶劑峰的扣除

    試驗發(fā)現(xiàn)酒石酸空白溶液與樣品中1.38 min處出現(xiàn)的小峰基本一致,所以雜質(zhì)含量計算需扣除酒石酸空白溶液峰。以有關(guān)物質(zhì)檢查方法供試品溶液濃度為10.0 mg·mL-1時,按分子式中酒石酸與氫可酮比例為1∶1,推算相當(dāng)?shù)木剖峥瞻兹軇┲苽錆舛仁?.0 mg·mL-1(以流動相A制備)。

    本法與EP法相比,色譜條件基本相同,流速稍有差別,色譜柱長度不同。對于檢查方法中的各雜質(zhì)保留時間定位,EP方法中沒有雜質(zhì)溶液的制備方法,筆者規(guī)定制備成各雜質(zhì)混合溶液,一次進(jìn)樣定位,使方法省時、簡便。另對照溶液的制備方法也不同,在不影響雜質(zhì)檢查結(jié)果準(zhǔn)確的前提下,筆者將雜質(zhì)對照品取樣量減少一半制備溶液,從而降低了購買昂貴雜質(zhì)對照品的成本。本文還比較了TLC法與HPLC 2種有關(guān)物質(zhì)檢查的結(jié)果,結(jié)果表明HPLC法比TLC法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好。因此,RP-HPLC梯度洗脫方法更適宜于重酒石酸氫可酮有關(guān)物質(zhì)的檢查。

    [1]The United States Pharmacopoeial Convention.USP32-NF27[S].Rockville:the United States Pharmacopoeial Convention,2009:2568.

    [2]European Directorate for the Quality of Medicines.European Pharmacopeia 6.0(Vol 2)[S].Strasbourg:European Directorate for the Quality of Medicines,2008:2087-2093.

    [3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄27.

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