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    注射用染料木素膠束的體外釋藥研究Δ

    2012-12-03 03:35:16何禮韓瑞偉唐曉飛張志國楊鎵銘閻雪瑩黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院哈爾濱50040哈爾濱市香坊區(qū)疾病預防控制中心哈爾濱500大慶師范學院生命科學學院黑龍江大慶67
    中國藥房 2012年17期
    關鍵詞:釋藥原料藥注射用

    何禮,韓瑞偉,唐曉飛,張志國,楊鎵銘,閻雪瑩#(.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院,哈爾濱50040;.哈爾濱市香坊區(qū)疾病預防控制中心,哈爾濱 500;.大慶師范學院生命科學學院,黑龍江大慶 67)

    染料木素(Genstein,GEN)是從豆科植物槐角Sophora japonica L.中提取得到的一種異黃酮類化合物。已有研究[1]證實GEN具有雌激素作用、抗氧化作用以及抑制拓樸異構酶活性、抑制蛋白酪氨酸激酶活性、誘發(fā)細胞程序性死亡、抑制血管生成等作用,目前1類新藥“染料木素膠囊”已進入Ⅱ期臨床研究,是一種很有潛力的癌癥化學預防藥和治療藥。然而GEN在水中溶解度為8.7 μg·mL-1[2],是一種溶解度極低的化合物,直接口服生物利用度低,限制了其臨床應用。為了提高GEN的生物利用度,本課題組采用具有良好生物相容性和應用安全性的單甲氧醚聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸共聚物(MePEGPLGA)為載體制備了GEN共聚物膠束并制成注射用GEN膠束。為預測注射用GEN膠束的體內(nèi)釋藥行為及了解其機制,為其體內(nèi)試驗設計提供理論依據(jù),本試驗對其體外釋放動力學進行了研究。

    1 儀器與材料

    LC-2010 AHT高效液相色譜(HPLC)儀(日本Shimadzu公司);BT25 S電子天平(德國Sartorius公司)。

    GEN標準品(中國食品藥品檢定研究院,批號:111704-200501,純度:≥98%);GEN原料藥(西安小草植物科技有限責任公司,批號:XC100310,純度:98.19%);注射用GEN膠束(黑龍江中醫(yī)藥大學制藥工程實驗室,批號:20110717,規(guī)格:每瓶5 mL,含GEN 2.0 mg);甲醇為色譜純,水為去離子水,其余試劑均為分析純。

    透析袋(美國Sigma公司,分子量:8000~14400)。

    2 方法與結果

    2.1 釋藥介質(zhì)中GEN的測定方法

    2.1.1 色譜條件。色譜柱:Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5 μm);檢測波長:260 nm;流動相:甲醇-水(60∶40),流速:1 mL·min-1;進樣量:10 μL;柱溫:35℃。在此色譜條件下,按GEN峰計算理論板數(shù)應不低于4000。

    2.1.2 溶液的制備。標準品溶液:精密稱取GEN標準品8.8 mg,置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,作為標準品貯備液。

    供試品溶液:取注射用GEN膠束,加適量注射用水分散,作為GEN膠束供試品溶液。

    2.1.3 標準曲線和線性范圍。分別精密吸取GEN標準品貯備液0.1、0.3、0.5、1、2、3 mL置于10 mL量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,得濃度為1.76、5.28、8.80、17.6、35.2、52.8 μg·mL-1的一系列溶液,進樣檢測,以GEN峰面積(A)對其濃度(c)進行線性回歸,所得標準曲線方程為:A=124316 c-38008(r=0.9999),表明GEN檢測濃度線性范圍為1.76~52.8 μg·mL-1。

    2.1.4 精密度試驗。取“2.1.3”項下濃度為1.76、8.80、52.8 μg·mL-1的GEN標準品溶液,進樣檢測,考察日內(nèi)精密度,連續(xù)測定5 d,考察日間精密度。結果,低、中、高3種濃度的日內(nèi)、日間RSD均小于1%,表明方法精密度良好。

    2.1.5 回收率試驗。取供試品溶液15份,分成3組,精密加入不同體積的GEN標準品貯備液,并用甲醇定容,使最終濃度為1.76、8.80、52.8μg·mL-1,進樣檢測,計算回收率。結果,低、中、高3種濃度的平均回收率均在99%以上,滿足分析要求。

    2.2 釋放介質(zhì)的選擇

    常用的釋放介質(zhì)為生理鹽水和磷酸鹽緩沖液(PBS)。本制劑為注射劑,考慮到人體組織環(huán)境的pH為7左右[3],為了盡可能接近體內(nèi)條件,本試驗選擇pH7.4的PBS溶液。但GEN在水中幾乎不溶,為了滿足漏槽條件,因此考慮加入適量表面活性劑或有機溶劑[4]。經(jīng)考察GEN在PBS溶液與含1%吐溫80、含2%吐溫80、含1%十二烷基硫酸鈉、含2%十二烷基硫酸鈉、含10%異丙醇(V/V)、含20%異丙醇(V/V)、含30%異丙醇(V/V)、含10%乙醇(V/V)、含20%乙醇(V/V)的PBS溶液中的溶解度,結果含2%吐溫80的PBS溶液(pH7.4)增溶效果最好,故選其為釋放介質(zhì)。釋放介質(zhì)、GEN標準品及樣品(第10 h取的透析外液)的色譜圖見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

    從圖1可以看出,在上述色譜條件下,釋放介質(zhì)對主成分的測定無干擾,方法專一性良好,GEN峰形較好,保留時間為9.5 min。

    2.3 注射用GEN膠束體外釋藥方法與結果

    取注射用GEN膠束6瓶,每瓶精密加入4 mL注射用水分散后,轉(zhuǎn)入已處理后的透析袋中,將袋口扎緊,混懸在6個盛有86 mL釋放介質(zhì)的小杯中,將杯放到恒溫水浴振蕩器37℃水浴中恒速(100r·min-1)振搖 。在釋放開始后,分別于0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48 h量取1 mL釋放液(同時補加等量同溫釋放介質(zhì)),經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液進樣測定,計算藥物的累積釋藥率Q(%)。精密吸取一定量GEN(原料藥)溶液(GEN以釋放介質(zhì)為溶劑,含量與注射用GEN膠束相當),置于透析袋內(nèi),同法試驗。取樣時間為5、10、20、30、45、60、90、120 min,計算Q(%),結果分別見表1、表2;體外釋放曲線見圖2。

    表1 不同取樣時間點注射用GEN膠束的Q值(n=6)Tab 1 Accumulative drug release rate Q of GEN micelle for injection at different sampling time points(n=6)

    表2 不同取樣時間點GEN溶液的Q值(n=6)Tab 2 Accumulative drug release rate Q of GEN solutions at different sampling time points(n=6)

    圖2 2種樣品體外釋藥曲線Fig 2 Drug release curves of 2kinds of samples

    由表1、表2和圖2可見,GEN原料藥釋放較快,2 h基本釋放完全;而注射用GEN膠束前期釋藥較快,后期釋放較慢,并可持續(xù)釋藥48 h以上,相比GEN原料藥具有明顯的緩釋效應。

    2.4 釋藥方程擬合

    分別采用Monoexponential方程、Higuchi方程、Niebergull平方根定律、Hixcon-crowell立方根定律、Ritger-peppas方程、Weibull方程對注射用GEN膠束和GEN原料藥各時間點的Q值數(shù)據(jù)進行擬合,求出其回歸方程[5]。擬優(yōu)合度以R2、AIC值進行綜合判斷,結果分別見表3、表4。

    表3 注射用GEN膠束的體外釋藥擬合方程Tab 3 Drug release fitted equation of GEN for injection in vitro

    從表3可知,除Niebergull方程外,其他各擬合方程的R2均大于自由度v=11-2=9、α=0.01時的相關系數(shù)臨界值0.735,表明這些方程均顯著相關(P<0.01),都可用其來描述注射用GEN膠束的體外釋藥規(guī)律,但以Weibull模型的擬合效果最好。從表4可知,除Hixcon-crowell方程外,其他各方程的R2均大于自由度v=8-2=6、α=0.01時的相關系數(shù)臨界值0.834,從方程擬合效果看,GEN原料藥的體外釋藥最符合Monoexponential方程,即一級動力學模型。

    表4 GEN原料藥的體外釋藥擬合方程Tab 4 Drug release fitted equation of raw GEN in vitro

    3 討論

    本試驗采用動態(tài)透析技術考察GEN膠束在體外介質(zhì)中的釋放情況,整個釋放過程均在透析袋中進行,因此透析袋對GEN的透膜過程是否為GEN膠束釋放的限速步驟是必須考察的因素。試驗表明,GEN原料藥2 h的Q值大于90%,說明透析袋對GEN的釋放沒有阻滯作用。本試驗曾以相同試驗方法考察了空白膠束與GEN-載體物理混合物的體外釋藥情況,結果顯示6 h時Q值已大于90%,說明膠束不會堵塞透析袋小孔而影響藥物的釋放。

    由于GEN幾乎不溶于水,故使其滿足漏槽條件是體外釋藥考察時首先考慮的因素。本試驗以含2%吐溫80的PBS溶液(pH7.4)為釋放介質(zhì)。當然,這種介質(zhì)不能完全代表體內(nèi)的實際釋放情況,體內(nèi)由于酶的存在及復雜的機體作用,可能會加快GEN從膠束中的釋放。

    通過體外釋放動力學研究表明,注射用GEN膠束的體外釋藥規(guī)律以Weibull模型擬合最佳,證實了其具有一定的緩釋特性,從而為其進一步的體內(nèi)研究提供了理論依據(jù)。

    [1]Rapoport N.Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery[J].Prog Polym Sci,2007,32(8-9):962.

    [2]阮麗萍,余伯陽,朱丹妮,等.染料木素的小腸吸收與體內(nèi)活性相關性的研究[J].中草藥,2006,4(4):278.

    [3]符旭東,高永良.緩釋微球的釋放度試驗及體內(nèi)外相關性研究進展[J].中國新藥雜志,2003,12(8):608.

    [4]付 艷.銀杏內(nèi)酯PELGE納米粒的研究[D].成都:四川大學,2007:53-56.

    [5]黃 義,李 媛,李新中,等.齊墩果酸納米囊體外釋放研究[J].中藥材,2008,31(2):283.

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