富血小板血漿治療骨不連的研究進展

Research Progress ofPlatelet Rich Plasma in the Treatment of Bone Nonunion/LIU Zhaoli，WEI Chuanyin，LINYanjie.//Medical InnovationofChina，2025，22（16）：183-188

[Abstract]Bone nonunion is a relatively common clinical problem in orthopaedics，which is prone to cause limbdysfunctionandpsychologicalburden topatients，seriouslyreducing thequalityoflifeofpatients.Thetreatment of bone nonunion has become one of the hot and dificult issues in clinical research.Platelet rich plasma （PRP）as a novel therapeuticto，hasshowngoodclinicalresults inthe treatmentofbone nonunionandcan promote fracture healing.This paper reviews the properties and mechanism of actionof PRP，the currnt status ofPRPin the treatment ofbone nonunion，the shortcomings of PRPand the future prospects of itsapplication byreviewing the domestic and international literature.Inorder to increase healthcareawarenessofPRPforthe treatmentofbone nonunion.

[Key Words]Bone nonunion Platelet rich plasma Growth factors Clinical treatment 'irst-author's address： Orthopedics Department， Zibo First Hospital， Zibo 255200， Chi doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.043

骨不連的治療是目前骨科領域的難點、熱點問題，也是臨床醫(yī)生經(jīng)常面臨的難題之一。據(jù)文獻報道，骨不連的發(fā)病率為 5%～10%^[1] 。根據(jù)美國矯形外科醫(yī)師學會定義，未在平均時間內(nèi)愈合的骨折稱為延遲愈合；9個月未愈合且繼續(xù)觀察3個月未出現(xiàn)任何愈合跡象者，稱為骨不連[2。骨不連一般分為肥大性、萎縮性、營養(yǎng)不良性、感染性等類型。骨折后的骨組織愈合是涉及一系列事件的綜合生物過程，主要有炎癥浸潤、細胞增殖和骨結構再形成等過程。它依賴于全身性和局部的機體狀態(tài)，如患者全身狀態(tài)、骨折處軟組織破壞情況，骨折是否為開放性，骨折復位及穩(wěn)定情況、骨折術后康復情況，如果存在其中的不利因素，將導致骨折不愈合、延遲愈合，甚至骨不連。近來，隨著對富血小板血漿（plateletrichplasma，PRP）的研究的深入，已經(jīng)廣泛用于慢性肌肉骨骼損傷、創(chuàng)面及軟組織修復、關節(jié)疼痛、運動醫(yī)學等領域[3-6。人們發(fā)現(xiàn)PRP在刺激和加速骨愈合方面已經(jīng)有了一定優(yōu)勢，在治療骨不連方面取得良好的臨床效果?，F(xiàn)通過查閱文獻資料，對PRP治療骨不連綜述如下。

1骨不連的治療

發(fā)生骨不連的原因有以下幾種，一是損傷本身導致的骨折端骨質(zhì)缺損，骨折周圍血運破壞嚴重；二是骨折附近骨膜或軟組織剝離過多，影響骨折的血運[。約有 10% 的骨折患者因愈合不良而需要進一步手術治療。所以骨不連治療的重點在于：（1）嚴格無菌技術，對感染性骨不連需徹底清除感染灶，去除無活力的硬化骨及死骨，積極使用敏感抗生素；（2）疏通髓腔，骨折使用堅強的內(nèi)固定，并充分使用自體骨植骨，維持骨折斷端穩(wěn)定性，從而達到骨折愈合的目的。因此，手術治療目前仍是骨不連治療最主要、有效的方法，手術方式包括內(nèi)固定、外固定、植骨等。目前骨移植材料的“金標準”是自體松質(zhì)骨，因優(yōu)點是具有較好的生物安全性、無免疫原性，且兼具骨傳導、骨誘導及骨生成等生物性能，但其缺點有額外增加手術創(chuàng)傷，可能造成取骨部位的疼痛及神經(jīng)損傷等，嚴重者存在感染的風險，而且自體骨取材有限也是需要面臨的問題。同種異體骨的替代物也是現(xiàn)在研究的另一方面，如同種異體骨、異種骨及人工骨等。但這些替代物也存在一些問題，如容易發(fā)生免疫排斥反應，且骨生成及骨誘導能力較同種異體骨差等缺點。異體材料包括羥基磷灰石、磷酸三鈣和硫酸鈣，或這些材料的組合。這些材料具有生物相容性，因為它們的成分與骨礦物質(zhì)相似，其優(yōu)點包括生物相容性好、無免疫反應和無限供應。但這些材料只有骨傳導作用，沒有骨誘導作用。

2PRP的制備、特性與作用機制

1977年，Harke等[首次從全血中分離、制備PRP，并且將其用于心臟外科手術患者，獲得較好的臨床療效。2011年，國際細胞醫(yī)學會制定了《富血小板血漿應用指南》。2018年，中國醫(yī)療保健國際交流促進會骨科分會發(fā)布了《富血小板血漿在骨關節(jié)外科臨床應用專家共識》；2020年，中國老年醫(yī)學學會燒創(chuàng)傷分會推出了《濃縮血小板制品在創(chuàng)面修復中應用的全國專家指南》。這些專共識或者指南幫助臨床醫(yī)生更好的使用PRP提供了支持。

目前PRP的采集、制備有多種方法：試管法手工制備、成分血單采制備、PRP專用套裝制備和標準血袋制備等。根據(jù)2021年中國輸血協(xié)會臨床輸血管理學專業(yè)委員會制訂的《自體富血小板血漿制備技術專家共識》，推薦通過成分血單采機采集推薦為制備PRP首選方法[]。其特點是：（1）管路設備封閉，避免了外界的污染；（2）采集后血小板純度及濃度高；（3）患者自體血液采集分離后予以回輸，減少血液損耗；（4）單次的采集時間較短，分裝保存后可以多次使用，提升成本－效益比。成分血單采機采集后得到的富含高濃度血小板的濃縮物，其中的血小板、白細胞和纖維蛋白可以達到全血濃度的幾倍甚至幾十倍[2]。PRP中含有豐富的生長因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogeneticprotein，BMP）、血小板源性生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）、轉化生長因子 β （transforming growth factor beta，TGF- β ）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）、表皮生長因子（epidermal growthfactor，EGF）、骨鈣素（osteocalcin，OC）等30多種生長因子，活化后的血小板通過 ∝ 顆粒釋放這些生物介質(zhì)，在組織的修復和重建過程中發(fā)揮著重要作用，可以刺激骨細胞的分化和增殖[13]。PDGF可以刺激成骨細胞、成纖維細胞分裂和增殖[4]。TGF- β 主要調(diào)節(jié)軟骨的生長和分化，并促進骨細胞外基質(zhì)合成，此外還能通過抑制破骨細胞的活性，從而抑制骨吸收[15]。VEGF可以促進新生血管生成，能改善局部微循環(huán)，給骨組織愈合提供營養(yǎng)支持。PRP還可以為骨細胞的遷移、增殖、誘導成骨分化提供空間結構支持，為骨折愈合提供有利的微環(huán)境，縮減骨組織愈合時間，提高骨組織愈合率。在骨愈合的炎癥階段，血小板相關炎癥血漿調(diào)節(jié)因子可抑制炎癥細胞因子的表達[，活化的血小板還可分泌血小板源性抗菌肽，在改善創(chuàng)面?zhèn)诰植康难装Y反應，抑制細菌增殖方面發(fā)揮重要作用，明顯降低感染率[17]。王和庚等[18]在體外實驗表明，在成骨誘導培養(yǎng)的條件下，PRP可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）的生長、增殖，并且向成骨方向分化。Yamada等[在犬模型中將PRP聯(lián)合BMSCs聯(lián)合應用，結果提示BMSCs組可有效促進的骨細胞的成熟。Magesh等[20在髂骨移植重建下頜骨節(jié)段性缺損中應用PRP，發(fā)現(xiàn)PRP可明顯增加新生骨數(shù)量。Nuo等[21報道PRP具有增強肌源間充質(zhì)干細胞（M-MSCs）修復兔肽骨大段骨缺損的能力，M-MSCs、PRP聯(lián)合治療組的骨再生情況明顯優(yōu)于自然修復組、M-MSCs治療組和PRP治療組，進一步研究顯示RPR可以促進M-MSCs增殖，誘導分化成骨形成。

3PRP聯(lián)合自體骨在骨折骨不連治療中的應用

PRP在動物實驗中顯示促進骨折愈合的效果。Fujimori等[22]使用自體骨復合PRP治療兔脛骨骨缺損的研究中，結果發(fā)現(xiàn)PRP在骨缺損處的新生骨的速度及新生骨的質(zhì)量均有所提高。Hakimi等[23將自體骨復合PRP用于豬脛骨近端骨折治療，6周后發(fā)現(xiàn)，PRP植骨組在影像學和組織形態(tài)學方面均明顯優(yōu)于單純自體骨組。

國內(nèi)外學者圍繞PRP在骨不連中的應用開展諸多的臨床實驗研究，多數(shù)研究認為PRP對骨不連的修復與再生起到積極的促進作用，在聯(lián)合使用其他方法時的效果更加顯著，因此PRP在臨床骨不連中存在廣泛應用，以提高骨不連的治愈率。Marx等[24最早應用PRP進行骨缺損修復的研究，其研究表明，相對于只使用移植骨的對照組，PRP聯(lián)合移植骨可促進骨組織再生，加快修復速度，明顯縮短骨修復的過程。Ghaffarpasand等[25]研究PRP對自體骨移植聯(lián)合內(nèi)固定治療的骨折后骨不連的愈合率影響中，PRP組的愈合率明顯更高于生理鹽水組。Seijas等[2報道，用PRP治療鎖骨延遲愈合的情況，患者鎖骨恢復了正常功能，無疼痛等不適。據(jù)文獻[27]報道，聯(lián)合使用PRP、自體骨移植、鋼板內(nèi)固定治療鎖骨骨折取得了良好的臨床效果，因此他們建議在長骨不連患者中采用這種方法。Bielecki等[28-29]采用經(jīng)皮注射富含自體血小板凝膠的方法治療不愈合和延遲愈合。在注射后平均10.3周，他們發(fā)現(xiàn)所有延遲愈合的病例都能達到愈合，是一種有效治療骨不連的安全方法。張偉等[30]采用PRP聯(lián)合帶皮質(zhì)髂骨和內(nèi)固定治療內(nèi)踝骨折骨不連，結果顯示PRP可促進骨折愈合，縮短臨床愈合時間，且不會增加臨床并發(fā)癥。張福田等[3研究了56例骨不連患者，對比兩組術后1、2、3個月骨痂生長情況，表明PRP聯(lián)合自體髂骨可加快骨折斷端新生骨的形成速度，提高新生骨的質(zhì)量，是治療骨不連的一種有效方法。朱海濤等[32]的研究表明，在脛骨斷端注射PRP可加快新骨組織生成，有效促進骨缺損的修復。Malhotra等[33]報道經(jīng)皮注射PRP治療萎縮性骨不連，取得了 87.2% 的臨床愈合率，顯示PRP是一種安全有效的治療骨不連的方法。梅皓等[34采用注射自體PRP治療1例距骨骨不連的患者，術后6月已經(jīng)顯示骨折愈合良好。如果距骨骨不連病例更早、多次注射PRP并聯(lián)合Ilizarov外固定架減輕負重，可能會達到更好的治療效果。許育兵等[35]應用自體PRP與自體髂骨混合后移植，以治療長骨干骨折后的骨不連，術后每周注射自體PRP 5mL 連續(xù)使用4周。術后6個月隨訪，對照組骨折愈合率不足 60% ，PRP使用組的超過 90% 。隨經(jīng)過9個月訪，使用PRP的患者臨床愈合時間也明顯縮短，由此可見，此療法確實促進了患者骨折的臨床愈合。賀杰等[3使用PRP復合自體松質(zhì)骨移植治療腕舟狀骨骨不連，結果顯示可促進腕舟狀骨骨折愈合，減少手術相關并發(fā)癥，利于腕關節(jié)功能恢復，近期臨床效果較好。Li等[37的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)，PRP是長骨延遲愈合和不愈合患者的一種很有前景的替代治療方法，PRP組的愈合率為 85.80% 而對照組為 60.76% 。綜上所述，這些研究報告說明PRP可明顯促進骨折骨不連的愈合，具有明確的臨床效果。即使如此，仍舊需要進一步的長期隨訪和大規(guī)模試驗研究，以有效確定PRP聯(lián)合自體移植在骨骨不連中的療效。

4PRP聯(lián)合其他治療方法在骨不連中應用

PRP還可以與其他治療方法聯(lián)合應用，以發(fā)揮協(xié)同效應，共同促進骨折愈合。如姜苗苗等[通過體外沖擊波聯(lián)合使用PRP治療骨不連，在臨床效果上優(yōu)于對照組。強毅等[3在治療內(nèi)踝骨折骨不連時，使用PRP、帶皮質(zhì)髂骨塊和內(nèi)固定聯(lián)合，結果顯示術后患者的骨折愈合率高，踝關節(jié)功能恢復好。陳波杰等[4研究采用PRP結合規(guī)范的體外沖擊波治療后，30例骨不連患者，經(jīng)過12個月隨訪，20例愈合，5例改善，骨折愈合率 83.3% ，明顯優(yōu)于單純體外沖擊波治療組。儲偉[41]對60例骨不連患者研究表明，聯(lián)合使用自體髂骨移植、PRP及體外沖擊波的方案有明確的臨床療效，可以顯著改善新生骨的生成質(zhì)量及速率，是目前治療骨不連的一種有效的方式。呂婧等[4在髓內(nèi)治療股骨干骨折后骨不連的研究結果顯示，再輔助使用鋼板、PRP及自體髂骨，可以提高骨折愈合率高，縮短愈合時間短，臨床療效可靠。李忠達等[43]通過自體骨移植和PRP聯(lián)合體外沖擊波治療脛骨遠端骨不連的患者，結果顯示可促進骨痂的生成，縮短愈合時間，且不增加不良反應等。何為衛(wèi)等[44研究顯示鋼板固定聯(lián)合PRP及同種異體骨治療骨折后骨不連，骨折愈合率高、愈合時間短，是治療骨不連的一種有效方法。Nie等[45]研究脫礦質(zhì)骨基質(zhì)和PRP聯(lián)合治療骨不連，其療效令人滿意。Takuma等[4聯(lián)合使用脫鈣骨基質(zhì)（DBM）、PRP和骨髓液研究在脊柱融合的作用，結果顯示可增加骨形成，促進骨不連的愈合。Wang等[47用于制備細菌纖維素/羥基磷灰石復合水凝膠支架，在支架中引入PRP，顯示PRP加載的水凝膠增強了生長因子的釋放，從而促進了細胞黏附、生長和骨愈合。PRP對復合支架中的細胞分化產(chǎn)生了積極影響。這些支架在體外表現(xiàn)出良好的生物相容性、礦化結節(jié)形成和可控釋放性，在骨組織修復方面具有巨大的應用潛力。目前PRP聯(lián)合其他方法治療骨不連的臨床效果明顯存在優(yōu)勢，但也存在一定的局限性和不足，因此，需要高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床實驗研究，以求進一步評估其臨床療效。

5PRP的不足與缺陷

PRP作為自體血液制品，具有較好的安全性，無明顯不良反應，加上目前的制備技術，PRP可成為應用廣泛的生物制劑[48-49]。注射PRP的不良反應主要有注射部位局部腫脹感、注射部位的疼痛不適感，但這些癥狀持續(xù)時間較短后即可緩解。這種不良反應是否會對患者長期、多次注射PRP效果產(chǎn)生影響，還需進一步研究證明。雖然目前PRP已經(jīng)取得了顯著的臨床效果，但在PRP制備技術、制備質(zhì)量存在不一致的情況，這些非同質(zhì)的情況不僅影響治療效果[50]，而且容易導致臨床結果難以重復等問題[51]。因而，PRP 制備的標準化對于臨床實際應用特別重要。目前，商品化PRP制備套裝和血細胞分離單采在臨床應用較多，因全程封閉管路，有效避免外界的污染，最終得到濃度和純度高的PRP。PRP可以做到一次采集、分裝冷凍保存、多次使用，以滿足患者不同時間、多次治療需要量。即使如此，我們?nèi)孕桕P注其潛在的副作用和并發(fā)癥，如感染、神經(jīng)或血管損傷等。注射部位的感染風險是PRP治療的首要考慮因素。要降低這種風險，就必須在整個PRP制備和注射過程中嚴格遵守無菌技術，以確保PRP治療的安全性和有效性，最大限度地減少并發(fā)癥的可能性，并促進患者獲得積極的治療效果[52]。若要避免神經(jīng)或血管損傷的風險，更要強調(diào)精確注射PRP的重要性，仔細選擇注射部位，利用成像彩超或者CT成像系統(tǒng)予以引導，將這一風險降至最低。

6展望

雖然一些研究報告了PRP對骨愈合的積極作用，在長骨骨折的不愈合和骨不連已取得良好效果，但仍有必要開展進一步研究，以解決現(xiàn)有的局限性和挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括需要更標準化的制備方案、更多的隨機對照實驗和長期隨訪評估，以全面評估PRP治療骨折的安全性和有效性，更好地了解PRP在骨折中的效果。未來的研究應關注PRP的長期治療效果，也仍需進一步研究以優(yōu)化PRP的注射劑量和治療頻率等。根據(jù)每位患者的病情，如年齡、糖尿病、自身免疫性疾病或感染等，以及患者特定的需求調(diào)整治療策略，采用個性化和精準的方法，提供更細致、更有針對性的治療方案。在實際臨床中，有些患者單次采血制備的PRP的量不能滿足臨床效果的要求，或因病情及其他原因不適合多次采血的，能否使用同源異體PRP，這也許是未來的研究方向之一。隨著PRP治療方案的不斷修改、完善，PRP治療的標準化也亟待需要解決的重要臨床問題 [53]。研究PRP與其他再生療法（如干細胞療法或生物材料），或者其他材料如水凝膠、海綿、納米纖維支架及甲基丙烯酸酯海藻酸鹽的聯(lián)合應用[54-55]，以開發(fā)創(chuàng)新、綜合治療方案，應對與各種骨損傷和骨不連等相關的復雜挑戰(zhàn)，使PRP治療成為骨折骨不連治療的重要選擇。另外對于骨髓炎或類風濕性關節(jié)炎等炎癥性骨病，PRP也有望是這些領域的新的治療方法，解決炎癥性骨病相關的問題。

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（收稿日期：2024-09-09）（本文編輯：馬嬌）