益生菌制劑聯(lián)合多奈哌齊在輕中度認知障礙伴衰弱患者中的臨床療效觀察

Observationof the Clinical Efficacy of Probiotic Preparation Combined with Donepezil in Patients withMild-moderate Cognitive Impairment andFrailty/YU Yifeng，RUANWenjing，ZHOU Zhun. // Medical Innovation of China，2025，22（16）： 022-026

[Abstract]Objective：To observe the efficacy of probiotic preparation combined with Donepezil in patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty.Method： A totalof 8Opatients with mild-moderatecognitive impairment and frailtyAlzheimer'sdisease （AD） treated in Shangrao People's Hospital from January 2O22 to January 2024 were selected and divided into study group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group.Both groups were given nutritional support，the control group was treated with Donepezil， and the study group was treated with probiotic preparation based on the control group.The clinical effcacy，the score of mini-mental state examination （MMSE），Barthel index，prealbumin （PA），transferin （TRF），albumin （ALB）， interleukin-6 （IL-6），hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）and serum neurofilament light chain protein （Nf-L） and neuron-specific enolase （NSE）levels were evaluated in both groups before treatment and 6 months after treatment. Result： After6 months of treatment， MMSE score and Barthel index in two groups were higher than those before treatment，and MMSE score in study group was higher than that in control group，the diferences were statistically significant（ P lt;0.05）; there was no significant difference in Barthel index between the two groups （ P gt;0.05）. The clinical effect of the study group was higher than that of the control group （ P lt;0.05）.After 6 months of treatment， thelevels of PA，TRF and ALB in two groups were higher thanthose before treatment，and those inthe study group were higher than those in the control group （ P lt;0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP，Nf-L and NSE in both groups werelower than those before treatment，and those in the study group were lower than those in the control group 0 P lt;0.05）. Conclusion： Probiotic preparation combined with Donepezil can improve the cognitive level and living activity abilityofAD patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty，and improve the nutritional status， serum neuroinflammatory indexes and neuronal injury indexes of patients.

[Key words]Mild-moderate cognitive impairmentFrailtyDonepezil Probiotic preparation

First-author'saddress：Department of General Medicine，Shangrao People'sHospital，Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.006

認知障礙包含感情、記憶和思維障礙，引起認知障礙的原因較多，但除了器質(zhì)性損傷外，大多認知障礙患者是由精神疾病所致，如神經(jīng)衰弱、阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等[1-2]。衰弱是指人體的儲備和功能下降，與年齡高度相關(guān)，是一種復(fù)雜的臨床綜合征，嚴重影響老年人的健康狀態(tài)，也是老年醫(yī)學(xué)中的重要研究方向[3。諸多研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的衰弱會引起的大腦功能損傷會影響認知功能，造成認知功能障礙，而阿爾茨海默?。ˋD）即為老年人認知障礙的最后階段[4-5]。在老年AD 患者中認知障礙和衰弱共存的現(xiàn)象普遍存在，多奈哌齊是治療輕中度AD的常見藥物，可以改善患者的認知功能及受損的腦血流，阻止神經(jīng)元變性和壞死[6-7。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián)，補充益生菌維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)已成為干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型措施[8-9]。但目前關(guān)于益生菌制劑干預(yù)認知障礙伴衰弱AD患者的報道較少，療效有待探究。因此，本研究采用益生菌制劑聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度認知障礙伴衰弱AD患者，觀察其療效，以期為認知障礙伴衰弱患者的治療提供一種新的方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月—2024年1月上饒市人民醫(yī)院收治的80例輕中度認知障礙伴衰弱的AD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];（2）簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分11＼～24分（小學(xué)及以下文化程度患者11＼～20分）[};（3）年齡60＼～85歲，F(xiàn)ried衰弱評分3＼～5分[2}；（4）具備一定的文化素養(yǎng)，能夠配合相關(guān)量表的完成；（5）有固定陪護人員，能夠督促患者按時服藥并協(xié)助相關(guān)量表的完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴精神分裂癥、雙相情感障礙等其他類型精神疾??；（2）伴腦腫瘤、肝性腦病、血管性癡呆等其他可能引起認知障礙的疾??；（3）入組前半年存在消化系統(tǒng)疾病，或接受過胃腸道手術(shù)；（4）或入組前30d服用過益生菌制劑，抗生素等；（5）對所試藥物存在嚴重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)研究。按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各40例。本研究經(jīng)上饒市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；患者及家屬知情同意。

1.2方法

兩組均予以營養(yǎng)支持，對照組采用鹽酸多奈哌齊片（生產(chǎn)廠家：重慶銳恩醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010723，規(guī)格： 5mg ）治療，5mg/d ，晚上睡前頓服，維持1個月后，劑量增加為 10mg/d ，睡前頓服。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格： 0.21g/ 粒）治療，3粒/次，2次/d，餐后溫水送服。兩組均治療6個月。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）認知水平及生活能力評估：分別于治療前、治療6個月后采用MMSE評分對患者的認知水平進行評估，該量表包含30個條目，總分0＼～30分，評分越高表示患者認知水平越好[]。采用 Barthel指數(shù)對患者日常生活活動能力進行評估，該量表包含10項日常生活基本技能，總分0＼～100分，得分越高表示自我生活能力越強[13]。（2）臨床療效：以患者MMSE評分改善情況作為判定標(biāo)準(zhǔn)；能夠進行簡單的社會活動，MMSE評分改善 ?10% 為顯效；能基本完成簡單的社會活動， 3%?MMSE 評分改善 lt;10% 為有效；MMSE評分改善 lt;3% 為無效。總有效率 Σ=Σ （顯效 + 有效）例數(shù)／總例數(shù)×100% 。（3）營養(yǎng)狀況評估：分別于治療前、治療6個月后采集患者 3mL 空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測血清前白蛋白（PA），以速率散射比濁法檢測血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF），以溴甲酚綠終點法檢測血清白蛋白（ALB）。（4）血清生物學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療6個月后采集 5mL 患者空腹靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和神經(jīng)絲輕鏈蛋白（Nf-L）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS29.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（ ）表示，組間比較采

用獨立樣本 χ_t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對 Ψ_t 檢驗；計數(shù)資料以率（ % ）表示，采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義Pgt;0.05 ），有可比性，見表1。

2.2 兩組認知水平比較

治療前，兩組MMSE評分及Barthel指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組MMSE評分、Barthel指數(shù)均高于治療前，且研究組MMSE評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05? ；但兩組Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。見表2。

2.3 兩組療效比較

研究組總有效率為 92.50% ，高于對照組的75.00% ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ²=4.501 ， P=0.034 ），見表3。

2.4兩組營養(yǎng)情況比較

治療前，兩組PA、TRF、ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組均高于對照組（ Plt;0.05 ）。見表4。

2.5 兩組血清生物學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平均低于治療前，且研究組均低于對照組（ Plt;0.05 ）。見表5。

3討論

AD是以認知功能進行性衰退為主要表現(xiàn)的神經(jīng)性病變，多起病于老年階段，AD患者中認知功能障礙與衰弱共存的現(xiàn)象普遍存在[4。多奈哌齊是治療早中期AD的常見藥物，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶具有可逆性的抑制作用，可以降低突觸間隙的乙酰膽堿分解水平，相關(guān)研究表明，多奈哌齊可以改善AD患者精神行為的異常癥狀和認知功能[15]。近年來“微生物-腸-腦軸”的概念逐漸進入臨床研究視野，該理論認為腸道微生物與大腦功能的維持和發(fā)展具有重要的聯(lián)系，盛佳潔等[認為腸道菌群與腦率中的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后等具有相關(guān)性，在腦卒中的研究中證實了“腸－腦軸”的存在，為本研究提供了參考依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月后，兩組MMSE評分及Barthel指數(shù)均高于治療前，且研究組MMSE評分更高，療效更好，但兩組Barthel指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明在多奈哌齊的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌制劑可以更好地改善患者的認知水平，提升療效，但對患者的生活活動能力未見顯著提升。分析原因，一方面，可能與益生菌提升了患者的腸道功能，藥物吸收更好有關(guān)；另一方面，相關(guān)研究表明AD患者的認知障礙與機體炎癥反應(yīng)相關(guān)，而益生菌可以通過與腸系黏膜和免疫系統(tǒng)相互作用，以此改善機體的炎癥狀態(tài)，這也可能是患者認知水平提升的原因之一[7]。治療6個月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組各指標(biāo)水平均更高，提示益生菌制劑可以幫助患者更好地恢復(fù)身體營養(yǎng)狀態(tài)。金玫萍等[1發(fā)現(xiàn)益生菌可以減輕腹膜透析患者內(nèi)毒素血癥，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，這也與本研究結(jié)果相似。分析原因，益生菌具有調(diào)節(jié)腸道功能的作用，可以利用占位效應(yīng)和營養(yǎng)競爭的作用抑制有害菌的繁殖，進而使腸道的內(nèi)毒素減少，達到保護胃腸黏膜的作用，使?fàn)I養(yǎng)更好地吸收，以此更好地改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。治療6個月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平均低于治療前，且研究組水平更低，提示聯(lián)合益生菌制劑可以提升多奈哌齊對神經(jīng)炎性指標(biāo)和神經(jīng)元損傷指標(biāo)的改善程度，減輕患者神經(jīng)炎癥狀態(tài)。分析原因，炎癥機制在神經(jīng)元損傷的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，Nf-L、NSE是神經(jīng)損傷的有效標(biāo)志物，而IL-6、hs-CRP是促炎細胞因子，均可以反映機體的炎癥狀態(tài)及認知障礙的嚴重程度。相關(guān)研究表明，腸道菌群可以通過微生物-腸-腦軸雙向交流炎癥信號，刺激調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，幫助機體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡，一方面，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過影響樹突狀細胞和單核細胞構(gòu)成的先天免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體炎癥狀態(tài)[19]；另一方面，神經(jīng)炎癥與神經(jīng)膠質(zhì)細胞密切相關(guān)，而腸道菌群合成的SCFAs是神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化的重要誘導(dǎo)因素[20]。益生菌可以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，以此通過微生物-腸-腦軸的作用，間接幫助腦部神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷的改善[21]。

綜上，益生菌制劑聯(lián)合多奈哌齊對認知障礙伴衰弱患者的療效顯著，可以提升患者的認知水平和生活活動能力，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)及神經(jīng)炎癥狀態(tài)，但具體機制及長期用藥療效仍需進一步探討。

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（收稿日期：2024-09-19）（本文編輯：馬嬌）