中國(guó)兒童性早熟影響因素的Meta分析

【摘要】背景我國(guó)兒童性早熟發(fā)生率逐年上升，性早熟兒童比正常兒童更易出現(xiàn)身心健康問題，正常生活成長(zhǎng)受到影響。目前臨床對(duì)于性早熟的認(rèn)識(shí)及防治措施尚不足，明確相關(guān)影響因素，為開展性早熟的防治工作提供參考具有重要意義。目的通過Meta分析探討中國(guó)兒童發(fā)生性早熟的影響因素。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web ofScience、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)中有關(guān)于中國(guó)兒童性早熟影響因素的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至 由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用 Stata15.0 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入41篇文獻(xiàn)，總樣本量為44221例，共提取到31個(gè)影響因素。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：中等質(zhì)量文獻(xiàn)20篇，高質(zhì)量文獻(xiàn)21篇。Meta分析結(jié)果顯示，女性（ OR=1.64 ）、居住城市（ OR=4.13 ）、居住化工園區(qū)附近（ OR=2.52 ）、母親初潮年齡 ?12 歲（ OR=2.37 ）及 gt;12～14 歲（ OR=3.04 ）、父母學(xué)歷低（ OR=2.41 ）、父母關(guān)系不和睦（ OR=4.37 ）、父母陪伴時(shí)長(zhǎng) lt;0.5 年（ OR=2.05 ）、視屏?xí)r間 gt;2h/d （ OR=3.07 ）、喜愛言情類作品（ OR=5.94 ）、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng) lt;1h/d （ OR=3.86 ）、開燈睡覺（ OR=2.48 ）、使用成人化學(xué)用品（ OR=5.36 ）、家中常用塑料制品（ OR=2.45 ）、課業(yè)負(fù)擔(dān)重（ OR=2.63 ）、性早熟家族史（ OR=3.23 ）、高BMI（ OR=1.57 ）、睡眠時(shí)長(zhǎng) ?8h/d （ OR=2.57 ）、常食用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品（ OR=3.01 ）、高熱量高脂飲食（ OR=3.05 ）、高蛋白飲食（ OR=2.47 ）動(dòng)物性食品（ OR=3.35 ）喜食甜食（ OR=5.85 ）含色素或防腐劑食品（ OR=1.80 ）、瘦素（ OR=5.34 ）、雌二醇（ OR=3.32 ）、黃體生成素（ OR=3.71 ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（ OR=2.70 ）、促卵泡生成素（ OR=2.40 ）水平升高是中國(guó)兒童性早熟的主要危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ）；而母親初潮年齡 gt;14 歲（ OR=0.64 ）、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng) ?2h/d （ OR=0.73 ）及食用蔬菜水果 （ OR=0.60 ）是中國(guó)兒童性早熟的保護(hù)因素（ Plt;0.05 ）。結(jié)論現(xiàn)有研究證據(jù)表明，中國(guó)兒童發(fā)生性早熟受社會(huì)人口學(xué)因素、社會(huì)心理學(xué)因素、遺傳因素、生理因素、飲食因素和環(huán)境因素的多元影響，其中母親初潮年齡較晚、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)和食用蔬菜水果 gtrsim200g/d 為保護(hù)因素。今后需要針對(duì)可控因素進(jìn)行調(diào)查與干預(yù)，家庭、學(xué)校及醫(yī)院可共同配合，避免或減少兒童性早熟的發(fā)生。

【中圖分類號(hào)】R585【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0459

【Abstract】BackgroundThe incidence of precocious puberty（PP）in Chinese children is increasing year by year， precocious childrenare morelikelytohavephysicaland mental health problems than normalchildren，andtheir growthcanbe affected.InviewofthecuentinicallackofunderstandingandpreventionmeasuresforPP，itsofgreatsignificancetolarify therelevant influencing factorsandprovidereferencesforthepreventionandtreatmentofPP.ObjectiveTosystematically evaluatethe factors associated withPPin Chinese children.MethodsWe searched PubMed，WebofScience，Embase，Cochrane Library，CBM，CNKI，VIPand Wanfangdatabases，the search periodwasfromthe establishmentof hedatabase toApril30，2024.Tworesearchers independentlysreenedtheliterature，extracteddataandassessdthequalityoftheincludedliterature，andweperformed Meta-analysis using Stata15.Osoftware.ResultsAtotalof41studies covering 44221cases wereselected，and31influencingfactors wereextracted.Methodological qualityevaluationoftheliteratureshows that2Omedium-qualityand21high-qualitystudieswereincluded.Meta-analysis demonstratedthat：female（OR=1.64），urbansettlement（OR=4.13），residential near chemical industry park（OR=2.52），maternal age at menarche ?12 years old（OR=2.37），gt;12-14 years old（OR=3.04），low parental education（OR=2.41），poor parental relationship（OR=4.37），parentalcompanionship lt;0.5 years（OR=2.05），screen time（OR=3.07），love romantic films and novels（OR=5.94），outdooractivitylt;1h/d（OR=3.86），sleep with the lighton（OR=2.48），use of adult chemical products（OR=5.36），plasticproductsare oftenused at home（OR=2.45），heavyschool workload（OR=2.63），family historyof PP（OR=3.23），highBMI（OR=1.57），sleep duration（OR=2.57），frequentconsumptionof nutritional supplements（OR=3.01），high-calorieand high-fat diets（OR=3.05），high protein diets（OR=2.47），animal food（OR=3.35），swets（OR=5.85），foodcontaining pigmentsorpreservatives（OR=1.80），leptin（OR=5.34），estradiol（OR=3.32），luteinizing hormone（OR=3.71），insulin-lkegrowthfactor1（OR=2.7O）andfoliclestimulating hormoe（OR=2.40）levelswere themainriskfactorsforPPinChinese children （ Plt;0.05 ），whereas maternal age at menarche gt; 14 years（ OR =0.64），outdoor activity ?2h/d （OR=0.73）and consumption of vegetables and fruits ≥200g/d （ OR =0.60）were protective factors（ Plt;0.05 ）.ConclusionOur findingsshowthat theoccurrnceofPPinChinese childrenisinfluencedbyamultitudeofsociodemographic，psychosocial，genetic，physiological，dietary，andenvironmentalfactors，among which the laterageof mother’smenarche，the longeroutdooractivities and the consumption of vegetables and fruits ≥200g/d are protective factors.In the future，it is necessary to investigateandinterveneoncontrlblefctors.Familes，scholsandhospitalsanworktogehertovoidorduce theoccuenceofPinchildren.

【Key words】 Puberty，precocious；Precocious puberty；Child；China； Influencing factors；Meta-analysis

性早熟（PP）是兒童常見的內(nèi)分泌疾病，一般定義為低于某國(guó)家/地區(qū)正常人群青春期發(fā)育年齡的中值/平均值2＼～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；在我國(guó)指女童在8歲之前，男童在9歲之前即出現(xiàn)提前的青春期發(fā)育和荷爾蒙跡象，如腋毛、陰毛的生長(zhǎng)，女童出現(xiàn)乳房發(fā)育，男童出現(xiàn)辜丸體積的增大等表現(xiàn)[1-3]。按發(fā)生機(jī)制可分為中樞性性早熟（CPP）、外周性性早熟（PPP）、部分性性早熟又稱不完全性性早熟（IPP）［4]，最新2022版共識(shí)將CPP診斷年齡界值修訂為女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮[5]

PP會(huì)對(duì)兒童的身心發(fā)育造成一定影響，比如加速骨齡的增長(zhǎng)以致成年身材矮小，增加兒童發(fā)生肥胖、糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［6-7]；PP兒童比正常兒童更易有心理負(fù)擔(dān)，更易出現(xiàn)社會(huì)行為和情感異?！?]，甚至有研究發(fā)現(xiàn)PP女童患乳腺癌和子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高，CPP也可能是一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及生殖系統(tǒng)疾病的前兆[9-11]。調(diào)查顯示 2011—2019 年我國(guó)兒童PP 患病率呈上升趨勢(shì)，2021年某地區(qū)有 11.47% 的女童和 3.26% 的男童被檢出 PP^[12-13] 。PP在我國(guó)的發(fā)病率較高，關(guān)于兒童PP的危險(xiǎn)因素的研究也逐年增加，但是研究樣本量較小，結(jié)果也并不一致，因此本研究旨在通過Meta分析進(jìn)一步明確我國(guó)兒童PP患病的影響因素，以期為PP的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，為促進(jìn)兒童的正常生活和成長(zhǎng)提供循證證據(jù)。本研究在PROSPERO數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：CRD42024550850。

1 資料與方法

1.1檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Webof Science、Embase、CochraneLibrary、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanfangData）中有關(guān)于中國(guó)兒童PP影響因素的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2024-04-30，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充，以保證文獻(xiàn)檢索的全面性。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：“性早熟、早發(fā)育”“兒童、小兒”“影響因素、相關(guān)因素、預(yù)測(cè)因素”等。英文檢索詞包括：“Puberty，Precocious、Pubertas Praecox、Precocities，Sexual”“Child、Children”“Factor*、Influencefactor、Correalative factor”“China、Chinese”等。具體檢索策略以中國(guó)知網(wǎng)為例，見表1。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為中國(guó) ?12 周歲的兒童；（2）研究類型為橫斷面研究、病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2015年制訂的《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[14]、中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2011年推薦的《性早熟診療指南》［15]、《兒科疾病診療常規(guī)》[16]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)或《兒童性早熟與青春期延遲》［7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（4）結(jié)局指標(biāo)指明發(fā)生了PP，發(fā)生PP可能影響因素的OR值及其 95%CI ；（5）文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文和英文。

注： PP= 性早熟， CPP= 中樞性性早熟， PPP= 外周性性早熟，IPP= 不完全性性早熟。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、會(huì)議、個(gè)案報(bào)道等類型文獻(xiàn)；（2）沒有相關(guān)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)重復(fù)、數(shù)據(jù)不全無(wú)法提取的文獻(xiàn);（3）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）文獻(xiàn)質(zhì)量低的文獻(xiàn)（評(píng)分 lt;4 分）。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取并且交叉核對(duì)，在此過程中如果意見有分歧，則咨詢第三方研究者協(xié)助判斷是否納入。使用EndNote20文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先去除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀標(biāo)題和摘要去除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，最后閱讀全文確定是否納入。提取的信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、研究類型、樣本量/病例組例數(shù)和對(duì)照組例數(shù)、平均年齡/年齡范圍、Logistic回歸分析中包含的影響因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)自進(jìn)行，處理方法同1.3。橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（AHRQ）編制的評(píng)價(jià)量表，該量表包含11個(gè)條目，總分11分，0＼～3分為低質(zhì)量、4＼～7分為中等質(zhì)量、 ?8 分為高質(zhì)量[18]。病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究采用AHRQ推薦的紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9分，其中0＼～3分為低質(zhì)量（A級(jí)）、4＼～6分為中等質(zhì)量（B級(jí)）、7＼～9分為高質(zhì)量（C級(jí)）[19]

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用Stata15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用OR值及其 95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.05 。納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用 χ² 檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.1 ）進(jìn)行分析，使用 I² 定量判斷異質(zhì)性的大小，當(dāng) I²lt;50% 且 Pgt;0.10 時(shí)表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng) I²?50% 且P?0.10 時(shí)表示研究間存在明顯異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性明顯時(shí)，進(jìn)一步通過對(duì)比隨機(jī)和固定效應(yīng)模型結(jié)果一致性以及逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析：即 I² 接近 50% 或與 P 值相矛盾時(shí)轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型，I²gt;50% 時(shí)采用逐一剔除法。結(jié)合Egger's線性回歸評(píng)價(jià)對(duì)單個(gè)影響因素納入文獻(xiàn)數(shù) ?10 篇的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)并繪制漏斗圖，若 Pgt;0.05 提示發(fā)表偏倚的可能性較小。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)獲得文獻(xiàn)4003篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)1371篇，進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要后排除文獻(xiàn)2500篇，最后進(jìn)行全文篩查后納入41篇文獻(xiàn)[20-60]。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究總樣本量為44221例，對(duì)提及相同影響因素 ?2 篇的研究進(jìn)行合并，共提取31項(xiàng)參與Logistic回歸分析的影響因素。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：中等質(zhì)量的文獻(xiàn)有20篇[26，28，30-31，3-34，36-37，39，42-43，45-46，49-50，52-54，58，60]，高質(zhì)量的文獻(xiàn)有21篇[20-25，27，29，32，35，38，40-41，44，47-48，51，55-57，59]。具體的納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

在“生物-心理-社會(huì)模型”框架指導(dǎo)下，參考相關(guān)綜述文獻(xiàn)[61]綜合考慮生物因素、心理因素和社會(huì)環(huán)境因素等對(duì)兒童發(fā)生PP的影響，對(duì)提取的31項(xiàng)影響因素進(jìn)行了分類，其中女性、居住城市、課業(yè)負(fù)擔(dān)重3個(gè)因素在各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；居住化工園區(qū)附近、母親初潮年齡、父母學(xué)歷等其他28個(gè)影響因素在各研究間存在較明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，女性、居住城市、居住化工園區(qū)附近、母親初潮年齡 ?12 歲及 gt;12～14 歲、父母學(xué)歷低、父母關(guān)系不和睦、父母陪伴時(shí)長(zhǎng) lt;0.5 年、視屏?xí)r間 gt;2h/d 、喜愛言情類作品、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng) lt;1h/d 、開燈睡覺、使用成人化學(xué)用品、家中常用塑料制品、課業(yè)負(fù)擔(dān)重、PP家族史、高BMI、睡眠時(shí)長(zhǎng) ?8h/d 、常食用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品、高熱量高脂飲食、高蛋白飲食、動(dòng)物性食品、喜食甜食、含色素或防腐劑食品、瘦素、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、促卵泡生成素（FSH）水平升高是中國(guó)兒童PP的主要危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ）；而母親初潮年齡 gt;14 歲、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng) ?2h/d 及食用蔬菜水果 gtrsim200g/d 是中國(guó)兒童PP的保護(hù)因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.4 敏感性分析

2.4.1改變效應(yīng)模型：對(duì)所納入影響因素合并的 OR 值及其 95%CI 采用不同效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了骨齡和25羥維生素D［25-（OH）D］外，其他影響因素的一致性較好，表明研究結(jié)果較穩(wěn)定，見表4。

2.4.2逐一剔除法：對(duì)于影響因素中 I²gt;50% 且 gt;2 篇的研究通過逐一剔除法剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)通過排除文獻(xiàn)，母親初潮年齡 ?12 歲、父母陪伴時(shí)長(zhǎng) lt;0.5 年、E2和骨齡4個(gè)影響因素的異質(zhì)性明顯降低，前3項(xiàng)采用固定效應(yīng)模型分析，分析結(jié)果未發(fā)生方向性改變，說明研究結(jié)果基本可靠；僅有25-（OH）D此項(xiàng)排除文獻(xiàn)后雖然異質(zhì)性降低但是結(jié)果發(fā)生了方向性改變，表明該項(xiàng)因素仍值得進(jìn)一步研究，見表5。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)納入文獻(xiàn) ?10 篇的影響因素進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)描述發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，母親初潮年齡 gt;12～14 歲和父母關(guān)系不和睦兩項(xiàng)可能存在發(fā)表偏倚，繪制漏斗圖同樣發(fā)現(xiàn)整體不對(duì)稱，見圖2。其余項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果良好，漏斗圖整體較為對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見表6。

對(duì)存在明顯發(fā)表偏倚的兩個(gè)項(xiàng)目采用剪補(bǔ)法進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，母親初潮年齡 gt;12～14 歲、父母關(guān)系不和睦，存在發(fā)表偏倚 Plt;0.05 ，剪補(bǔ)前后均發(fā)現(xiàn)Plt;0.05 ，說明Meta分析的合并結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，見表7。

3討論

3.1社會(huì)人口學(xué)因素

本研究結(jié)果顯示，女性、居住城市、父母學(xué)歷低是兒童PP的危險(xiǎn)因素。既往研究一致表明性別是PP發(fā)生的關(guān)鍵因素，女童的PP發(fā)生率顯著高于男童，因?yàn)榕湍型趦?nèi)分泌和生長(zhǎng)發(fā)育方面存在差異，例如在青春期前女童的脂肪組織中雌激素的合成會(huì)增加，相比之下男童的睪酮水平在青春期前相對(duì)較低，且女童生長(zhǎng)高峰時(shí)間更早、體脂分布比例更高[62]。其次，居住于城市的兒童更易發(fā)生PP，可能是因?yàn)槌鞘薪佑|的醫(yī)療資源和信息更豐富，家長(zhǎng)的醫(yī)療保健認(rèn)知水平較高，孩子的一些性成熟表現(xiàn)更易被意識(shí)到，由此檢出率更高[63]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)父母學(xué)歷低與兒童發(fā)生PP有關(guān)，可能因?yàn)槲幕捷^低的父母，對(duì)PP的危險(xiǎn)因素不具備一定的認(rèn)知，對(duì)孩子青春期生長(zhǎng)發(fā)育的判斷能力不夠，未能及時(shí)識(shí)別和干預(yù)。

3.2社會(huì)心理學(xué)因素

本研究結(jié)果顯示，父母關(guān)系不和睦、父母陪伴時(shí)長(zhǎng)lt;0.5 年、喜愛言情類作品、課業(yè)負(fù)擔(dān)重是兒童PP的危險(xiǎn)因素。父母關(guān)系不和睦的兒童更易發(fā)生PP，家庭氛圍不良、覺得課業(yè)負(fù)擔(dān)重可能導(dǎo)致兒童社會(huì)心理壓力增高，可能會(huì)激發(fā)激素壓力反應(yīng)亢進(jìn)[64-65］，進(jìn)而影響機(jī)體代謝，導(dǎo)致兒童在成長(zhǎng)過程中發(fā)生神經(jīng)－心理方面的病態(tài)表現(xiàn)［66]。與不良家庭關(guān)系相似，由于心理壓力，既往研究得出了父親在孩子4＼～6歲時(shí)陪伴時(shí)間少可能加速孩子的青春期提前的結(jié)論「59］。其次，現(xiàn)有研究結(jié)果較為一致地發(fā)現(xiàn)喜愛言情類電視劇和書籍的兒童更容易發(fā)生PP，言情類作品通常會(huì)有浪漫關(guān)系和性別角色特定期望的描繪，兒童較易在該類型作品中接觸性知識(shí)，影響其性別角色認(rèn)知，引發(fā)其情感共鳴或者是效仿行為，尤其是女性［31] C

3.3 遺傳因素

對(duì)《中樞性性早熟診斷與治療專家共識(shí)（2022）》[5]的解讀發(fā)現(xiàn)，影響青春期發(fā)動(dòng)年齡的最主要因素是遺傳，本研究結(jié)果顯示，母親初潮年齡過早、有PP家族史的兒童發(fā)生PP風(fēng)險(xiǎn)較高，母親初潮年齡 gt;14 歲是兒童PP的保護(hù)因素。既往研究證實(shí)母親初潮年齡與女兒初潮年齡呈正相關(guān)關(guān)系，并且母親初潮年齡每增加1歲，女童PP風(fēng)險(xiǎn)降低 ，母親初潮年齡可能反映其體內(nèi)的激素水平和內(nèi)分泌環(huán)境，初潮年齡較早可能其雌激素與促性腺激素在青春期前也較高，易影響后代的激素水平與性發(fā)育，增加后代發(fā)生PP的風(fēng)險(xiǎn)[67]；相反，母親初潮年齡較晚可能反映出一種較慢的生長(zhǎng)和發(fā)育模式，這種模式可能會(huì)在后代中延續(xù)，導(dǎo)致他們性成熟的年齡也相對(duì)較晚，這種現(xiàn)象可能與遺傳有關(guān)（如影響激素水平和生長(zhǎng)發(fā)育的基因），現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn) 11.5% 的PP患者有同性親屬PP病史，KISS1、KISS1R、MKRN3和DLK1基因是參與了特發(fā)性中樞性性早熟的相關(guān)已知遺傳因素，而GABRA1、LIN28B和NPYR等基因被認(rèn)為可能與CPP相關(guān)［25，68]

3.4生理因素

本研究結(jié)果顯示，高BMI、睡眠時(shí)長(zhǎng) ?8h/d ，以及瘦素、E2、LH、IGF-1和FSH水平升高均是兒童PP的重要危險(xiǎn)因素。較高的BMI對(duì)兒童青春期的發(fā)生和發(fā)展有重要影響，女童的青春期啟動(dòng)、初潮年齡與BMI相關(guān)［69]，人類全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）［70]發(fā)現(xiàn)了多個(gè)BMI增加的等位基因，這些等位基因也與月經(jīng)初潮年齡提前有關(guān)，此外男孩青春期發(fā)育的BMI閾值高于女孩，更易發(fā)生不良心血管事件[62]

其次，有研究證實(shí)睡眠時(shí)間較短、較晚的PP兒童青春期發(fā)育的激素標(biāo)志物更高，例如FSH、LH、E2、IGF-1及 TSH^[71] 。雖然瘦素不屬于傳統(tǒng)的性激素，但其在青春期發(fā)育中同樣起著重要的調(diào)節(jié)作用，也是促進(jìn)因素，尤其是在體脂、能量平衡和性激素分泌方面；比如調(diào)節(jié)卵巢功能，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚和體積增大，此外還會(huì)影響青少年的脂肪水平［24，72]。E2主要由孕婦的胎盤、黃體和卵泡分泌而成，是判斷性激素功能和水平是否正常的重要指標(biāo)，促進(jìn)女性乳腺的發(fā)育和男性第二性征的出現(xiàn)[73］。IGF-1刺激內(nèi)側(cè)基底下丘腦內(nèi)的肽能通路，能降低青春期前對(duì)促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌的抑制[74]，在青春期激活和增強(qiáng)GnRH分泌中發(fā)揮作用，進(jìn)入青春期后會(huì)迅速增高［72]。國(guó)內(nèi)外研究一致發(fā)現(xiàn)PP兒童血清IGF-1水平均高于同齡正常兒童[32，75]。FSH和LH協(xié)同維持月經(jīng)周期，而LH作用于卵巢合成雌激素，雌激素作用于生長(zhǎng)板，導(dǎo)致生長(zhǎng)加速，骨成熟，骨齡提前［76]

此外還有研究指出，調(diào)控基因表達(dá)的因子miR-125、泌乳素（PRL）、25-（OH）D及空腹血糖（FPG）均可能與PP發(fā)生有關(guān)［23，41，43]。 。miR-125b可能通過調(diào)節(jié)與性腺發(fā)育相關(guān)的基因表達(dá)，影響兒童的PP過程[77]；過高的PRL可能影響性腺的發(fā)育和功能；維生素D可能通過影響生長(zhǎng)激素和性激素的分泌來(lái)影響PP，血糖水平的異常可能與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)等。但由于研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，本文僅做描述性分析，未來(lái)還應(yīng)進(jìn)一步研究。

3.5飲食因素

本研究結(jié)果顯示，常食用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品、高熱量高脂、高蛋白、高動(dòng)物性、甜食及含色素或防腐劑食品均是兒童PP的危險(xiǎn)因素，常食用蔬菜和水果則為保護(hù)性因素。一些補(bǔ)品中可能含有生長(zhǎng)激素和性激素成分，增加兒童內(nèi)源性靶腺激素含量，干擾激素正常分泌[44]；快餐、紅肉、甜食等食品營(yíng)養(yǎng)成分豐富易導(dǎo)致兒童營(yíng)養(yǎng)過剩，多余熱量可轉(zhuǎn)化為脂肪使體脂率升高，動(dòng)物性食品，特別是乳制品，對(duì)青春期進(jìn)展的潛在影響被研究歸因于蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的IGF-1的釋放；一些證據(jù)同樣表明，由于蛋白質(zhì)介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子表達(dá)增強(qiáng)，兒童時(shí)期較高的肉類攝人量與較早的青春期發(fā)病有關(guān)［78]。CHEN等[79]調(diào)查了中國(guó)4085名6＼～9歲兒童，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)飲食模式（即蔬菜水果、肉類、乳制品、水產(chǎn)品等占比科學(xué)均衡）與兒童體質(zhì)量狀況（按BMI分類）呈負(fù)相關(guān)，與父母受教育水平呈正相關(guān)，更多的水果和蔬菜則與其青春期延遲有關(guān)，傳統(tǒng)飲食模式對(duì)中國(guó)兒童PP有保護(hù)作用[80] 。

除了兒童自身的飲食與營(yíng)養(yǎng)外，WANG等［81]發(fā)現(xiàn)妊娠期和哺乳期間母親的飲食和營(yíng)養(yǎng)狀況也可能會(huì)影響胎兒的發(fā)育，具體如妊娠和哺乳期期間母親高脂飲食，腸道微生物失調(diào)會(huì)增加兒童肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，肥胖使兒童容易發(fā)生PP；但是服用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品的影響相關(guān)研究則較少。因此對(duì)于預(yù)防PP，社會(huì)和家長(zhǎng)可以盡早從飲食方面著手。

3.6 環(huán)境因素

本研究結(jié)果顯示，視屏?xí)r間 gt;2h/d 、較短的戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、開燈睡覺、居住在化工園區(qū)附近、使用成人化學(xué)用品、家中常用塑料用品均為兒童PP的危險(xiǎn)因素。每天看電視或使用智能手機(jī)等屏幕暴露時(shí)長(zhǎng) gt;1h ，女童 PP 風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加4.35倍[22]，可能是藍(lán)光刺激使機(jī)體黑色素減少，對(duì)性腺的抑制作用減弱，腺垂體促性腺激素提前分泌所導(dǎo)致［82]，同理，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中持續(xù)的光照可能會(huì)影響卵巢黃體生成和黃體功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育和卵巢雌激素受體的表達(dá)，而給予褪黑色素則可以改善，因此本研究得出開燈睡覺可能會(huì)提升發(fā)生PP的風(fēng)險(xiǎn)[83]

戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng) lt;1h/d 是兒童PP的危險(xiǎn)因素，PP兒童運(yùn)動(dòng)時(shí)間少于正常同齡幾童，體力活動(dòng)不足可能減少肌肉質(zhì)量，增加異位脂肪沉淀，脂肪堆積與高炎性細(xì)胞因子水平和低脂聯(lián)素水平有關(guān)，導(dǎo)致青春期早發(fā)和快速發(fā)展［25]。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)常進(jìn)行戶外鍛煉為PP發(fā)生的保護(hù)因素，有氧運(yùn)動(dòng)可通過增加脂聯(lián)素水平來(lái)延緩CPP學(xué)生的青春期進(jìn)展［84]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與非運(yùn)動(dòng)員相比，高強(qiáng)度體育活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)初潮推遲了1.13年，由此提示家長(zhǎng)和學(xué)?？梢赃m當(dāng)增加孩子的戶外活動(dòng)時(shí)間[85］。此外工廠的污染物排放對(duì)兒童生長(zhǎng)環(huán)境造成污染，可能增加水源和土壤中的激素含量，導(dǎo)致兒童內(nèi)分泌失調(diào)，誘發(fā) PP^[24] 。家長(zhǎng)的護(hù)膚品或化妝品內(nèi)可能含有激素類物質(zhì)，長(zhǎng)期給兒童使用外源性激素通過皮膚吸收會(huì)促進(jìn)PP的發(fā)生。同樣，一些塑料用品中含有能激活雌激素受體促發(fā)雌激素樣作用的雙酚A［86］，國(guó)外一項(xiàng)傘狀Meta分析系統(tǒng)回顧了多種塑料相關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露對(duì)人類健康的影響，發(fā)現(xiàn)雙酚A和某些鄰苯二甲酸酯與女童PP有關(guān)[87]。

最后，本研究的Meta分析結(jié)果顯示，骨齡和25-（OH）D水平對(duì)中國(guó)兒童PP患病率沒有影響，與既往研究結(jié)果不一致，這可能是因?yàn)楸狙芯克{入的文獻(xiàn)篇數(shù)有限或研究設(shè)計(jì)不同，存在一定異質(zhì)性，此外25-（OH）D水平與PP相關(guān)研究也較少，且研究結(jié)果在國(guó)內(nèi)外不同人群和環(huán)境中有所差異，具體影響途徑及作用機(jī)制還需要未來(lái)更多探索來(lái)驗(yàn)證；另外關(guān)于母親妊娠期間攝入營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品對(duì)未來(lái)孩子發(fā)生PP是否有影響的相關(guān)研究較少，且研究結(jié)果不盡相同，具體機(jī)制同樣尚未明確；因此未來(lái)還需要更多高質(zhì)量的大樣本、多中心分層設(shè)計(jì)的研究來(lái)幫助進(jìn)一步明確PP發(fā)生的影響因素。

4小結(jié)

本次Meta分析存在以下局限性：（1）個(gè)別因素僅納入了少量文獻(xiàn)，無(wú)法進(jìn)行異質(zhì)性分析，且有的因素僅涉及2項(xiàng)研究，證據(jù)強(qiáng)度可能存在不足，還需進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）排除了部分無(wú)法提取OR值及其 95%CI 的文獻(xiàn)，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（3）納入研究涉及PP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能會(huì)降低結(jié)果的可信度與適用性；（4）納入的研究類型不統(tǒng)一，易受混雜因素的影響，研究結(jié)果可能會(huì)有一定偏倚。

綜上所述，中國(guó)兒童發(fā)生PP的因素涉及社會(huì)人口學(xué)、社會(huì)心理學(xué)、遺傳、生理、飲食與環(huán)境多個(gè)方面，其中母親初潮年齡較晚、戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)和食用蔬菜水果 為兒童PP的保護(hù)因素。現(xiàn)階段PP成為威脅中國(guó)兒童健康的常見疾病，本研究進(jìn)一步明確了PP發(fā)生的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，為未來(lái)的相關(guān)研究提供了一定參考，并提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)兒童PP篩查的重視及知識(shí)普及，對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行更全面的健康教育以盡早識(shí)別兒童PP的發(fā)生，家庭、醫(yī)院、社會(huì)應(yīng)該共同努力，針對(duì)可干預(yù)的影響因素開展防治工作，促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)。

作者貢獻(xiàn)：胡婉琴負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)與撰寫；余深艷和向鳳進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)的整理；胡婉琴和賈鈺負(fù)責(zé)質(zhì)量評(píng)價(jià)；曹學(xué)華負(fù)責(zé)文章的審校及質(zhì)量控制，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

胡婉琴Dhttps：//orcid.org/0009-0002-0055-9085

曹學(xué)華D https：//orcid.org/0009-0002-2093-4786

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