健康體檢人群血尿酸水平與胰島素抵抗程度關(guān)系的研究

【摘要】背景胰島素抵抗（IR）的發(fā)病率逐年升高，與肥胖、血脂異常和高尿酸血癥的共患病率較高，目前IR、肥胖/血脂異常和血尿酸（SUA）水平之間的關(guān)系尚不清楚。目的探討穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與SUA水平之間的劑量反應(yīng)關(guān)系，并評估HOMA-IR在肥胖/血脂四項與SUA水平間的中介效應(yīng)。方法回顧性分析2021年11月—2022年12月在南方醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的3928名成年人的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)性別及IR分組，比較組間SUA水平、IR指標(biāo)、肥胖和血脂指標(biāo)的差異，采用限制性立方樣條（RCS）分析HOMA-IR與SUA之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。分析HOMA-IR在肥胖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與SUA間的中介作用。采用線性回歸模型分析SUA與HOMA-IR、空腹血胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG）的相關(guān)性。結(jié)果3928名體檢者中男3026名，女902名。3026名男性體檢人群中IR者757名，非IR者2269名；IR者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、SUA、HOMA-IR、FINS、FBG、BMI、腰臀比（WHR）、TG、TC、LDL-C水平均高于非IR者，年齡、HDL-C水平低于非IR者（ Plt;0.05 ）。902名女性體檢人群中IR者226名，非IR者676名；IR者SBP、DBP、SUA、HOMA-IR、FINS、FBG、BMI、WHR、TG、LDL-C水平均高于非IR者，HDL-C水平低于非IR者（ Plt;0.05 ）。RCS結(jié)果顯示，在調(diào)整協(xié)變量后，HOMA-IR與SUA呈非線性劑量反應(yīng)關(guān)系，該關(guān)聯(lián)存在性別差異；隨著HOMA-IR增加，男性SUA呈近似“∩”型改變趨勢（ P_↓↓= （204號0.002），女性SUA先增加后不變 P_⊥∣E?∣?=0.002 ）；而隨著 SUA升高，男性HOMA-IR呈先下降后不變的趨勢（ P_↓↓↓ （204號0.002），而女性HOMA-IR呈近似“U”型的改變趨勢（ P_FE4;L4=0.002 ）。中介分析結(jié)果顯示，HOMA-IR部分介導(dǎo)了肥胖、中心性肥胖、TG與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)占比在男性中分別為 9.5%.7.9%.5.3% ，在女性中分別為 36.1%.19.9%.6.5%， HOMA-IR完全介導(dǎo)了HDL-C與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)占比在男性和女性中分別為 20.0% 、 22.0% 。分別對男性、女性人群以 SUA=7.28mg/dL 和 4.70mg/dL 分層，調(diào)整協(xié)變量后，線性回歸模型分析結(jié)果顯示，男性中，SUA與FBG始終呈負(fù)相關(guān)（ Plt;0.05 ），當(dāng) SUA?7.28mg/dL 時，SUA與FINS呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）；女性中，當(dāng) SUA?4.70 mg/dL 時，SUA與HOMA-IR、FINS均呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）。結(jié)論HOMA-IR與SUA具有非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。HOMA-IR在肥胖、TG與SUA存在部分中介作用，而在HDL-C與SUA存在完全中介作用。男性人群FBG與SUA顯著負(fù)相關(guān)。

【中圖分類號】R458.5【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0330

【Abstract】BackgroundInsulin resistance（IR） has been witnessing an upward trend in incidence rates ， withahighcomorbidityrate withobesity，dyslipidemiaand hyperuricemia.However，thecorelationbetween IR，obesity/ dyslipidemiaandSUAlevelsisnotwellunderstood.ObjectiveToexplore thedose-responsecorelationbetweenhomeostatic modelassessmentforIR（HOMA-IR）andSUAlevels，and toevaluatethemediatingeffectofHOMA-IRonobesitylipidsand SUAlevels.MethodsWeconductedaretrospective studythatatotalof3928adultswhounderwentphysical examinationin the SeventhAfiliated Hospital，Southern MedicalUniversityfromNovember2021toDecember2O22 wereselectedanddivided into malesandfemales，non-IRandIRsubgroups.Thedose-responsecorrelationbetween HOMA-IRandSUA wasanalyzed by restrictedcubic spline（RCS）.The mediating effctsof HOMA-IRoncorelation between obesity，total cholesterol（TC）， triacylglycerol（TG），low-density lipoproteincholesterol（LDL-C），high-densitylipoproteincholesterol（HDL-C）and SUA levels were analyzed.Linear regression model was used to analyze the corelation betwee SUA levels and HOMA-IR， fasting blood insulin（FINS），andfasting blood glucose（FBG）.ResultsAmong the3928 patients，3O26 were males and 902 were females.Among the3O26 males，757were IR patientsand2269 werenon-IRpatients.Thelevels ofsystolic blood presure（SBP），diastolic blood presure（DBP），SUA，HOMA-IR，F(xiàn)INS，F(xiàn)BG，BMI，waist-hip ratio（WHR）， TG，TC andLDL-C were higherin IR patients than innon-IR patients，age and HDL-C levels werelowerin IR patients than in non-IR patients（ Plt;0.05 ）.Among the 9O2 females，226 were IR patients and 676 were non-IR patients.The levels of SBP， DBP，SUA，HOMA-IR，F(xiàn)INS，F(xiàn)BG，BMI，WHR，TG，LDL-C were higher in IR patients than in non-IR patients， HDL-C levels were lower in IR patients than in non-IR patients （ Plt;0.05 ）.The RCS results showed that there was a non-linear dose-responsecorelationbetweenHOMA-IRandSUAlevelsafteradjustingcovariates，withgenderdiferences presentedinthis correlation. The SUA levels in males exhibited an approximate -shaped trend （ P_nonlinear =0.002）with the increase of HOMAIR. While in females，SUA levels showed a trend of increasing and then constant （ P_nonlinear =0.002）.Whereas，as SUA levels increased，HOMA-IR showed a trend of decreasing and constant in males（ P_nonlinear =0.002），while HOMA-IR showed a U-shaped trend in females （ P_nonlinear =0.002）.The results of mediation analysis showed that HOMA-IR partially mediates the correlation betweenobesity，centralobesity，TGand SUA，and theratioof mediation effect to the total efect was 9.5%，7.9%and 5.3% （2 in males， 36.1% ，19.9 % and 6.5% infemales，respectively. HOMA-IR completely mediated the correlation between HDL-C and SUA，and the ratio of mediating effect to total effect was 20.0% in males and 22.0% in females.The patients were stratified bySUA=7.28mg/dLinmalesand4.70mg/dLinfemales，respectively.Afteradjustingcovariates，inmales，theresultsof liar regression model analysis showed a negative correlation between SUA and FBG levels（ Plt;0.05 ），and individuals SUA?7.28 mg/dL showed a positive correlation between SUA and FINS levels（ P lt;0.05）；in females，individuals SUA ? 4.70 mg/dL showed a positive correlation between HOMA-IR， FINS and SUA（ Plt;0.05 ）.Conclusion There is a nonlinear dose-response correlationbetween HOMA-IRandSUAlevels.HOMA-IRhasapartialmediating efectonthecorrelationbetweenobesity，TG andSUAlevels，andacomplete mediating efectonthecorelationbetween HDL-CandSUAlevels.FBGis negativelycorrelated to SUA levels in males.

【Key Words】Insulin resistance；Serum uric acid；Fasting blood glucose；Obesity；Blood lipid；Physical examination；Retrospective analysis

胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是機(jī)體對胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常水平的病理生理狀態(tài)。肥胖和脂代謝紊亂引發(fā)的脂質(zhì)異位沉積，是引起胰島素信號通路障礙、導(dǎo)致IR的重要因素[1]。胰島β細(xì)胞會代償性地分泌更多胰島素以維持血糖穩(wěn)定，形成高胰島素血癥，當(dāng)IR持續(xù)加劇，機(jī)體失去代償可能引起空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）升高［2]

IR患者常伴有血尿酸（serumuricacid，SUA）水平的升高，流行病學(xué)研究顯示SUA升高與IR存在顯著相關(guān)性[3］。目前常用于評價IR程度的指數(shù)包括三酰甘油-葡萄糖指數(shù)、脂質(zhì)比值和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostaticmodelassessmentforIR，HOMA-IR）等，前兩者更適用于超重和肥胖人群[4]，而HOMA-IR適用于大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，并且與“金標(biāo)準(zhǔn)”高胰島素－正葡萄糖鉗夾技術(shù)評價結(jié)果有較好的一致性和相關(guān)性[5］，因此本研究用該指標(biāo)來評價人群的IR程度。當(dāng)前研究報道HOMA-IR與SUA水平相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致[6-9]：如有研究認(rèn)為兩者間呈正相關(guān)關(guān)系［6-7]，也有研究報道兩者相關(guān)性很微弱（ _r=0.07 ）[8]，更有研究報道兩者間不具備相關(guān)性[9]。以上研究結(jié)果的不一致除了源于研究設(shè)計和研究人群的差異，還可能與性別［10]、代謝狀態(tài)差異［11]有關(guān)。

肥胖和血脂紊亂除了是導(dǎo)致IR的重要原因，也能引起SUA水平升高。既往研究表明男性體質(zhì)量增加30% ，SUA就會升高 1.0mg/dL ，女性體質(zhì)量增加 50% SUA則升高 0.8mg/dL^[12] 。血液中異常升高的游離脂肪酸被肝臟攝取后，會增加嘌呤從頭合成途徑導(dǎo)致SUA水平升高[13］。雖然IR、肥胖／血脂四項和SUA水平升高之間的關(guān)系密切是臨床所明確的，但鑒于代謝通路間的復(fù)雜聯(lián)系，三者間的關(guān)系仍值得重新審視。本研究基于體檢人群的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，通過性別分層，應(yīng)用限制性立方樣條（restrictedcupid spline，RCS）分析SUA水平與HOMA-IR的劑量反應(yīng)關(guān)系，并通過中介分析評估HOMA-IR在肥胖/血脂異常和SUA關(guān)聯(lián)間的中介作用，為深入了解IR程度與SUA水平間的關(guān)聯(lián)提供更多的臨床研究支持。

1資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性收集2021年11月—2022年12月在進(jìn)行健康體檢的成年人群資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18＼～60歲，且目標(biāo)指標(biāo)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有糖尿病史、近1個月有創(chuàng)傷或手術(shù)史、急性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷，或上述關(guān)鍵指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失。最終納入3928名體檢人員的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包含3026名男性，902名女性。本研究通過倫理委員會倫理許可（2023-073-01）。

1.2數(shù)據(jù)收集

依托本團(tuán)隊在佛山市里水地區(qū)建立的緊密型醫(yī)共體下慢性病管理模式[14]，對來院健康體檢人群建立了健康檔案。由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員收集體檢人員的一般資料和體格檢查數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓（systolic bloodpressure，SBP）、舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP），根據(jù)公式計算BMI和腰臀比（waist-to-hipratio，WHR），作為評估肥胖的指標(biāo)。采集研究對象的空腹靜脈血，檢測SUA、FBG、空腹血胰島素（fastinginsulin，F(xiàn)INS）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C）。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1IR：依據(jù)WHO建議，將高于研究人群HOMA-IR指數(shù)的最高四分位數(shù)（ P₇₅ ）定義為IR[15]，其中HOMA-IR=FBG（ mmol/L ） ×FINS （ μU/mL ）/22.5，男、女性人群中 P₇₅HOMA-IR 分別為2.618和 2.097 。1.3.2BMI分級： BMIlt;18.5kg/m² 為偏瘦， 18.5～23.9kg/ m² 為正常， 24.0～27.9kg/m² 為超重， ?28.0kg/m² 為肥胖。1.3.3 中心性肥胖：男性WHR ?0.9 ，女性WHR≥0.8[16] O

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS26.0和 R4.3.2 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究連續(xù)變量經(jīng)檢驗均符合偏態(tài)分布，采用 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。通過對本研究涵蓋的變量的共線性診斷，發(fā)現(xiàn)變量中TC與LDL-C、SBP與DBP存在共線性，結(jié)合這些變量特點，本研究過程中，對變量TC與SBP（以及其他變量）進(jìn)行控制，以避免變量共線性對分析結(jié)果的干擾。使用4個節(jié)點的RCS分析SUA水平與HOMA-IR間的劑量反應(yīng)關(guān)系，模型1中控制年齡及血壓，模型2進(jìn)一步控制BMI、WHR和血脂四項。采用廣義線性回歸模型分析SUA與HOMA-IR、FINS和FBG的相關(guān)性。采用R語言mediation包分析HOMA-IR在肥胖、中心性肥胖、血脂四項分別與SUA水平關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)，中介效應(yīng)占比 σ=σ （間接效應(yīng)／總效應(yīng)） ×100% 。其中自變量肥胖為等級變量（賦值：偏瘦 =0 ，正常 ⁼¹ ，超重 ⁼² ，肥胖 ⁼³ ），自變量中心性肥胖為二分類變量（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）。以Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料

3026名男性體檢人群中IR者757名（ 25.02% ），非IR者2269名（ 74.98% ）。IR者SBP、DBP、SUA、HOMA-IR、FINS、FBG、BMI、WHR、TG、TC、LDL-C水平均高于非IR者，年齡、HDL-C水平低于非IR者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

902名女性體檢人群中IR者226名（ 25.06% ），非IR者676名（ 74.94% ）。兩者年齡、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；IR者 SBP、DBP、SUA、HOMA-IR、FINS、FBG、BMI、WHR、TG、LDL-C水平均高于非IR者，HDL-C水平低于非IR者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表2。

2.2 HOMA-IR與SUA的劑量反應(yīng)關(guān)系

僅調(diào)整年齡及SBP（模型1），RCS分析結(jié)果顯示，隨著HOMA-IR增加，男性SUA呈近似“∩”型的變化趨勢（ ，圖1A），女性SUA則先上升后不變（ ，圖1B）；進(jìn)一步調(diào)整WHR、BMI、TC、TG和HDL-C（模型2），兩者劑量反應(yīng)關(guān)系曲線下移，但趨勢未被改變（ P_↓↓?4??4?=0.002 ，圖1）。

基于RCS模型結(jié)果分層進(jìn)行回歸分析：男性中，當(dāng)HOMA-IR lt;2.991 時，HOMA-IR與SUA呈正相關(guān)（ β=0.111 ， P=0.043 ），當(dāng) HOMA-IR?2.991 時，兩者呈負(fù)相關(guān)（ β=-0.060 ， P=0.015 ）；女性中，當(dāng)HOMA-IR lt;3.267 時，HOMA-IR與SUA呈正相關(guān)（ β=0.382 ， Plt;0.001 ），當(dāng) HOMA-IR?3.267 時，兩者間不存在相關(guān)性（ β=-0.010 ， P=0.895 ）。

2.3HOMA-IR對肥胖、中心性肥胖、血脂四項與SUA的中介效應(yīng)

為探究HOMA-IR對肥胖、血脂紊亂與SUA相關(guān)性的影響，以肥胖、中心性肥胖、血脂四項為自變量，SUA為因變量，HOMA-IR為中介變量進(jìn)行中介效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，肥胖、中心性肥胖對SUA升高有直接的正向影響作用，HOMA-IR部分介導(dǎo)了肥胖、中心性肥胖與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)比在男性中分別為9.5% 、 7.9% ，在女性中分別為 36.1% 、 19.9% 。在血脂方面，在男性中，TG、TC、LDL-C的升高對SUA升高均具有直接的正向影響作用，HOMA-IR部分介導(dǎo)了TG、TC、LDL-C與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)比分別為 5.3% 、 4.4% 和 3.9% ；而HDL-C對SUA的直接效應(yīng)不顯著，中介效應(yīng)顯著，表明HOMA-IR完全介導(dǎo)了HDL-C與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)比為 20.0% 。在女性中，TG的升高對SUA升高具有直接的正向影響作用，HOMA-IR部分介導(dǎo)了TG與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)比為 6.5% ；HDL-C對SUA的直接效應(yīng)不顯著，中介效應(yīng)顯著，表明HOMA-IR完全介導(dǎo)了HDL-C與SUA間的關(guān)聯(lián)，中介效應(yīng)比為 22.0% ；而TC和LDL-C對SUA的直接效應(yīng)和中介效應(yīng)均不顯著，見圖2。

注：A為男性，B為女性；藍(lán)色曲線代表調(diào)整年齡、SBP，紅色曲線代表調(diào)整年齡、SBP、WHR、BMI、TC、TG、HDL-C； SUA= 血尿酸，HOMA- -IR= 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)。

2.4SUA與HOMA-IR、FINS、FBG的相關(guān)性

僅調(diào)整年齡和SBP（模型1），隨SUA水平升高，男性、女性 HOMA-IR呈近似“U”型的改變趨勢（ P_{?j∈E≠j∈E}lt; 0.001，圖3）；進(jìn)一步調(diào)整WHR、BMI、TC、TG和HDL-C（模型2），男性HOMA-IR呈先下降后不變的趨勢（ P_↓↓??H↓=0.002 ，圖3A），而女性HOMA-IR仍然為近似“U”型的改變趨勢（ P_FE;G+G=0.002 ，圖3B）。HOMA-IR非線性趨勢的拐點在男性中SUA為 7.28mg/ dL，在女性中為 4.70mg/dL ，見圖3。

根據(jù)上述結(jié)果，分別對男性、女性人群以SUA=7.28mg/dL 和 4.70mg/dL 分層，控制年齡、SBP、WHR、BMI、TC、TG和HDL-C后，分析SUA分別與HOMA-IR、FINS、FBG的回歸關(guān)系，結(jié)果顯示，男性中，SUA與FBG始終呈負(fù)相關(guān)（ Plt;0.05 ），而與HOMA-IR不存在相關(guān)性（ Pgt;0.05 ）；當(dāng) SUA?7.28 mg/dL 時，SUA與FINS呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）；女性中，當(dāng) SUA?4.70mg/dL 時，SUA與HOMA-IR、FINS均呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ），但與FBG不存在相關(guān)性（ Pgt;0.05 ），見表3。

3討論

IR被認(rèn)為是多種代謝疾?。ㄈ缣悄虿?、非酒精性脂肪肝等）的病理生理基礎(chǔ)。研究表明我國25歲以上人群的IR 患病率為 29.22%^[17] 。IR 與肥胖、血脂異常和高尿酸血癥常伴隨出現(xiàn)，但這三者的關(guān)系仍有待闡明[18］。本研究基于健康體檢人群的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，揭示了HOMA-IR與SUA的劑量反應(yīng)關(guān)系，且該關(guān)系存在性別差異：隨著HOMA-IR增加，男性SUA水平呈近似“∩”型的改變趨勢，女性SUA水平則先升高后不變；而隨著SUA水平增加，男性HOMA-IR先降低后不變，女性HOMA-IR則呈近似“U”型的改變趨勢。中介分析顯示，HOMA-IR在肥胖、血脂異常與SUA的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮部分中介和主要中介效應(yīng)。

本課題組在前期工作中收集了20項臨床報道進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，HOMA-IR與SUA呈正相關(guān)（Fisher's Z=0.23 ， 95%CI=0.19～0.27 ， Plt;0.05 ）。本研究結(jié)果顯示，SUA水平隨HOMA-IR增加呈非線性的改變趨勢，其中在 80.98% 的男性（HOMA-IR lt;2.991 ）和 93.13% 的女性（HOMA-IR lt;3.267 ）中，SUA水平隨HOMA-IR的升高而升高，這與Meta分析的結(jié)果相似，也與既往報道的三酰甘油－葡萄糖指數(shù)（triglyceride-glucoseindex，TyG）、TG/HDL-C分別與高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險的劑量反應(yīng)關(guān)系結(jié)果一致[19]。當(dāng)前研究認(rèn)為，IR可促進(jìn)糖酵解過程向磷酸戊糖途徑增強，增加嘌呤核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化[6]；也可引起炎癥因子（如腫瘤壞死因子和白介素6）的釋放增加，增強黃嘌呤氧化酶的活性，增加尿酸的生成「20]；高胰島素水平也可刺激近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白對尿酸的重吸收，導(dǎo)致SUA升高[21]。當(dāng)HOMA-IR較高時（男性 gt;2.991 ，女性 gt;3.267 ），SUA與HOMA-IR呈微弱相關(guān)性（男性）甚至未見相關(guān)性（女性）。有研究同樣報道兩者不存在相關(guān)性［22]，可能的原因包括：受限于尿酸溶解度，IR程度嚴(yán)重時SUA水平升高有限；IR狀態(tài)下能量代謝失衡，代謝調(diào)控模式呈現(xiàn)更復(fù)雜且不同于正常生理狀態(tài)的改變。

另一方面，隨著SUA水平升高，HOMA-IR也呈現(xiàn)非線性改變趨勢，這與 ZHAO等［23]報道的SUA與 TyG呈現(xiàn)的結(jié)果相仿，并認(rèn)為SUA達(dá)到一定閾值后才開始對代謝過程產(chǎn)生顯著影響。本研究中，當(dāng)SUA水平低于閾值（男性 7.28mg/dL ，女性 4.70mg/dL ）時，觀察到SUA與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)；而SUA水平高于閾值時，SUA開始顯著影響IR的程度。當(dāng) SUA?7.28mg/dL 時，SUA與FINS呈正相關(guān)，這與研究報道SUA較高的個體具有更高的胰島素水平的結(jié)果一致[24]。SUA水平升高可通過介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙減少外周組織血供，降低胰島素攝取利用[25]，也可誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，促炎癥反應(yīng)和氧化作用，加重細(xì)胞中一氧化氮對胰島素信號通路的損害［26] 。

SUA與HOMA-IR、FBG的關(guān)聯(lián)存在性別差異，這可能與性激素有關(guān)，雌激素可促進(jìn)尿酸的排泄，研究發(fā)現(xiàn)女性絕經(jīng)后雌激素水平下降，可引起SUA水平升高[27]。此外，男、女性之間不同的脂肪分布情況也影響了HOMA-IR與SUA的關(guān)聯(lián)，研究表明，女性發(fā)展為2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）的BMI閾值比男性高，在診斷T2DM時，女性的平均BMI比男性高 1.8kg/m² （ 95%CI=1.7～1.9 ； Plt;0.01 ）[28]。本研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖對SUA水平升高有直接的正向影響作用，肥胖部分通過IR來影響SUA水平。在血脂方面，TG部分通過IR來影響SUA水平，而HDL-C則完全通過IR來影響SUA水平。在女性中其機(jī)制可能涉及多個方面：肥胖可能通過影響腎臟功能，降低尿酸排泄效率[29]；肥胖通過多種途徑增強嘌呤核苷酸代謝，進(jìn)而增加尿酸水平「30］。另一方面，血脂異常及伴隨的游離脂肪酸、甘油等脂質(zhì)水平增加，可以加劇IR「31］，進(jìn)一步升高 SUA水平。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)男性人群中SUA始終與FBG呈負(fù)相關(guān)，有研究也報道了該現(xiàn)象[2I]。但諸多研究表明尿酸本身并不具備降低血糖作用，SUA與FBG呈負(fù)相關(guān)的現(xiàn)象可能與尿酸的前體物質(zhì)嘌呤產(chǎn)物有關(guān)。推測在IR發(fā)生和發(fā)展過程中，機(jī)體增強嘌呤核苷酸代謝以參與調(diào)控糖、脂代謝平衡，對此也有相關(guān)研究支持，如顧效瑜等[32]發(fā)現(xiàn)的次黃嘌呤對營養(yǎng)性肥胖小鼠具有抗肥胖作用，YAN等[33]發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)母缓堰适澄飻z入與較低的死亡率相關(guān)。近年來，嘌呤核苷酸被證實不僅參與攜帶和傳遞遺傳信息，還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)等功能[34]。例如腺苷等嘌呤產(chǎn)物可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體，參與糖代謝調(diào)節(jié)；還能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，抑制脂肪形成[35]。肌苷被報道可以促進(jìn)白色脂肪棕色化，從而抵抗肥胖［36］。但嘌呤核苷酸對糖、脂代謝的調(diào)控作用仍需更深入的研究和探討。

4小結(jié)

綜上，本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與SUA存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系，并存在性別差異：隨著HOMA-IR增加，男性SUA水平呈近似“∩”型的改變趨勢，女性SUA水平則先升高后不變；而隨著SUA水平增加，男性HOMA-IR先降低后不變，女性HOMA-IR則呈近似“U”型的改變趨勢。中介分析顯示，HOMA-IR在肥胖、TG與SUA的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮部分中介效應(yīng)，在HDL-C與SUA的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮完全中介效應(yīng)。肥胖、TG對SUA水平升高有直接的正向影響作用，并部分通過加重IR來影響SUA水平，而HDL-C主要通過IR來影響SUA水平；此外還發(fā)現(xiàn)男性人群中FBG始終與SUA水平呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示IR、肥胖／血脂異常、SUA之間具有復(fù)雜的關(guān)系，在關(guān)注SUA水平升高的同時，還應(yīng)考慮糖脂代謝紊亂等病理生理基礎(chǔ)，改善肥胖/血脂異常、IR可能有助于降低SUA水平。同時也提示對于IR患者，適量嘌呤攝入可能有助于糖脂代謝紊亂的調(diào)控，但也應(yīng)密切關(guān)注SUA水平的升高。本研究盡管控制了多種協(xié)變量，但仍可能存在未測量的協(xié)變量，例如參與者的用藥情況等。此外，回顧性分析限制了對因果關(guān)系的推斷，且可能的機(jī)制仍有待探索。因此，未來的研究需要更大規(guī)模的多中心前瞻性研究以探究IR程度與SUA乃至相關(guān)代謝的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：杜慶鋒提出主要研究目標(biāo)，主導(dǎo)研究的構(gòu)思與設(shè)計；梁恒妙、黃鍶哲負(fù)責(zé)研究的實施、數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計學(xué)分析，圖、表的繪制與展示、撰寫論文；陳玉婷、劉策參與分析驗證和論文的修訂；王慧君、杜慶鋒負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查。作者均已審閱稿件。

本文無利益沖突。

梁恒妙Dhttps：//orcid.org/0009-0004-5349-0602

杜慶鋒Dhttps：//orcid.org/0009-0004-8455-7910

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