Danuglipron與Orforglipron治療2型糖尿病療效及安全性的Meta分析

【摘要】背景目前已有多種胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）用于治療2型糖尿?。═2DM），但多為皮下注射給藥，其給藥方式降低了患者的依從性。Danuglipron 和Orforglipron為新型口服小分子GLP-1RAs，未來(lái)可能會(huì)成為降糖藥物中強(qiáng)有力的選擇。目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Danuglipron與Orforglipron治療T2DM的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普網(wǎng)，收集比較Danuglipron或Orforglipron（試驗(yàn)組）和安慰劑（對(duì)照組）治療T2DM療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2024年5月。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納人及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用 RevMan5.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn)。分析結(jié)果顯示，在療效方面，相較于安慰劑組，Danuglipron/Orforglipron 組具有降低糖化血紅蛋白（ HbA_1c ）（ MD=-1.04 ，95%CI=-1.36～-0.73 ， Plt;0.01 ）、降低空腹血糖（FPG）（ MD=-1.88 ， 95%CI=-2.53～-1.23 ， Plt;0.01 ）及升高空腹血漿胰島素（FPI）水平（ MD=4.68 ， 95%CI=2.42～6.95 ， Plt;0.01 ）的作用，但在降低體質(zhì)量方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ MD=-4.00，95%CI=-10.14～2.15，P=0.20） 。安全性方面，與安慰劑組相比，Danuglipron/Orforglipron組的惡心（ OR=7.85 ，95%CI=4.25～14.50 ， Plt;0.01 ）、嘔吐（ OR=9.45 ， 95%CI=4.19～21.31 ， Plt;0.01 ）、腹瀉（ OR=1.96 ， 95%CI=1.13～3.39 ，P=0.02 ）、食欲下降（ OR=4.56 ，95%CI=1.75＼～11.91， Plt;0.01 ）、消化不良（ OR=3.35 ， 95%CI=1.54～7.32 ， Plt;0.01 ）、暖氣（ OR=4.79 ，95%CI=1.13＼～20.23， P=0.03 ）、便秘（ OR=3.45 ， 95%CI=1.24～9.56 ， P=0.02 ）癥狀及總胃腸道不良反應(yīng)（ OR=5.37 ， 95%CI=3.32～8.69 ， Plt;0.01 ）發(fā)生率增加，而腹脹（ OR=2.67 ， 95% CI=0.72＼～9.86， P=0.14 ）、頭痛（ OR=0.73 ，95%CI=0.37＼～1.42， P=0.35 ）發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論口服GLP-1RAs Danuglipron 和Orforglipron 能夠有效降低 HbA_lc 和FPG水平，升高FPI水平，同時(shí)也會(huì)增加惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、消化不良、暖氣、便秘癥狀及總胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，但對(duì)腹脹、頭痛的發(fā)生率無(wú)影響。

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型；Danuglipron；Orforglipron；循證醫(yī)學(xué)；療效；安全性；治療結(jié)果；Meta分析【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0484

【Abstract】Background Currently，there are several glucagon-like peptide-1 receptor agonists（GLP-1RAs） usedforthe treatmentoftype2diabetes（T2DM），butmostareadministeredbysubcutaneous injection，whichreducespatient compliance.DanuglipronandOrforglipronarenoveloralsmallmoleculeGLP-1RAs，which maybecomeastrong choice for hypoglycemicdrugsinthefuture.ObjectiveTosystematicallyevaluatetheeficacyandsafetyofDanuglipronandOrforglipronn thetreatmentofT2DM.MethodsAcomputerizedsearch wasperformedonseveralauthoritativedatabases，includingPubMed，Embase，Cochrane Library，WebofScience，SinoMed，CNKI，Wanfang Data，and VIPdatabases.Randomizedcontrolled trials（RCTs）comparing the eficacyand safetyofDanuglipronor Orforglipron（test group）and placebo（control group）for thetreatmentofT2DMwerecollected，andthetimeframeforsearchingwereallfrotheinceptionof thedatabases toMay2024. Screning wasconducted basedonpre-defined inclusion and exclusioncriteria，and thequalityofthe screened literature was evaluated，thedatawere meta-analyzedusingRevMan5.4software.ResultsAtotalof6studies wereincludedintheanalysis. Theresultsindicatedthatintermsofficacy，comparedtotheplacebogoup，theDnuglipron/Oiforgliprongoupshowedaduction in glycosylated hemoglobin（ HbA_lc ）（MD=-1.04， 95%CI=-1.36 to -0.73， P lt;0.01）levels， fasting plasma glucose（FPG） （MD=-1.88，95%CI=-2.53to-1.23，Plt;0.01）levels，and an increase in fasting plasma insulin（FPI）（MD=4.68， 95%CI=2.42to6.95，Plt;001）levels.However，therewasnostatisticallysigificant diferencebetweenthetwo groups interms of weightreduction（MD=-4.00，95%CI=-10.14 to2.15，P=0.20）.Regarding safety，compared to the placebo group， the Danuglipron/Orforglipron group had increased rates of nausea（OR=7.85，95%CI=4.25 to 14.50， P lt;0.01），vomiting OR=9.45，95%CI=4.19 to 21.31，Plt;0.01），diarrhea（0R=1.96，95%CI=1.13 to 3.39， P =0.02），decreased appetite OR=4.56，95%CI=1.75 to11.91，Plt;0.01），indigestion（OR=3.35，95%CI=1.54 to7.32，Plt;0.01），belchingOR=4.79， 95%CI=1.13 to 20.23，P=0.03），constipation（OR=3.45，95%CI=1.24 to 9.56， P =0.02），and overall gastrointestinal adverse reactions（OR=5.37，95%CI=3.32 to 8.69， P lt;0.01）.And there was no statistically significant difference in the occurrence ratesof bloating（OR=2.67，95%CI=0.72 to9.86，P=0.14）and headache（OR=0.73，95%CI=0.37 to1.42， （204號(hào) P =0.35）symptoms.ConclusionsOral administrationof GLP-1RAs DanuglipronandOrforgliproncan efectivelyreduce the levels of HbA_1c andFPG，also increase the levels ofFPIand the incidence of nausea，vomiting，diarrhea，decreased appetite， dyspepsia，belching，constipationandtotal gastrointestinaladversereactions，buthavenoefectontheincidenceofabdominal distension and headache.

【Key Words】Diabetes melitus，type 2；Danuglipron；Orforglipron；Evidence-based medicine；Effcacy；Safety; 'reatment outcome；Meta-analysis

胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）為2型糖尿?。═2DM）的治療提供了新路徑，其通過(guò)激活胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R），呈葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖[1]。目前，多種GLP-1RAs被批準(zhǔn)用于治療T2DM，包括利拉魯肽（Liraglutide）和司美格魯肽（Semaglutide），其具有很好的降糖效果，同時(shí)可降低體質(zhì)量和血壓。但其給藥方式必須通過(guò)皮下注射，這降低了患者的依從性。與之相比，患者可能更喜歡并且更有可能堅(jiān)持口服給藥方案。目前，Semaglutide是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可用于治療T2DM的口服GLP-1RAs。然而，患者口服Semaglutide需要在當(dāng)天第一次進(jìn)食、進(jìn)水或口服其他藥物前至少 30min 服藥，服藥時(shí)飲水不超過(guò)約 120mL ，且服藥后至少 30min 內(nèi)避免進(jìn)食或進(jìn)水，以確保充分的吸收和療效[2]，這種攝入的限制性條件可能會(huì)降低患者的依從性。因此，尋找要求相對(duì)簡(jiǎn)單的口服GLP-1RAs仍然是一個(gè)重要的治療目標(biāo)。

Danuglipron 和Orforglipron 均 屬 于GLP-1RAs的小分子口服制劑，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療T2DM。Danuglipron建議每天口服2次，Orforglipron則建議每天口服1次。因Orforglipron對(duì)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)傳導(dǎo)的作用強(qiáng)于對(duì)β-抑制素募集的作用，故其受體脫敏的風(fēng)險(xiǎn)低于其他GLP-1RAs[3]。本研究通過(guò)Meta分析，探討Danuglipron與Orforglipron治療T2DM的療效和安全性，為藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、WebofScience、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括“糖尿病，2型”“Danuglipron”“Orforglipron”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。英文檢索詞包括“DiabetesMellitus，Type 2”“non insulin dependent diabetes mellitus”“Danuglipron”“Orforglipron”“randomized controlled trial”等。本研究文獻(xiàn)檢索時(shí)限均從建庫(kù)起至2024年5月。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對(duì)象為T2DM患者，不限患者的性別、年齡、國(guó)籍、種族等，且符合研究進(jìn)行時(shí)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）干預(yù)措施為試驗(yàn)組使用Danuglipron或Orforglipron治療，對(duì)照組給予安慰劑治療，或?qū)φ战M給予其他降糖藥物治療，不限劑量與療程。（4）結(jié)局指標(biāo)為 ① 空腹血糖（FPG）； ② 糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）； ③ 體質(zhì)量； ④ 空腹血漿胰島素（FPI）； ⑤ 不良反應(yīng)發(fā)生情況，如胃腸道不良反應(yīng)、頭痛等。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法獲取全部數(shù)據(jù)；（2）個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議摘要、Meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；（3）原始文獻(xiàn)有明顯錯(cuò)誤或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員獨(dú)立閱讀篩檢文獻(xiàn)的題目、摘要和全文，根據(jù)納人及排除標(biāo)準(zhǔn)排除相應(yīng)文獻(xiàn)后，雙方核對(duì)結(jié)果，確定最終納入的文獻(xiàn)。對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，由第3名研究員協(xié)商解決。當(dāng)確定好納入文獻(xiàn)后，開(kāi)始提取數(shù)據(jù)，包括FPG及 HbA_lc 基線水平、病程、療程、結(jié)局指標(biāo)等方面。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane手冊(cè)5.1.0的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，從隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、是否分配隱藏、是否實(shí)施偏倚、是否測(cè)量偏倚、是否隨訪偏倚、是否報(bào)告偏倚和是否有其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于連續(xù)性變量以均數(shù)差（ MD ）作為效應(yīng)量，對(duì)于二分類變量以O(shè)R值作為效應(yīng)量并給出其相應(yīng)的 95%CI 對(duì)于納入研究的異質(zhì)性，采用 χ² 檢驗(yàn)結(jié)合 I² 統(tǒng)計(jì)量的方法進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。若 1²lt;50% ，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若 I²?50% ，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢后共獲得78篇中英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)47篇后剩余31篇。通過(guò)閱讀摘要和全文后，排除試驗(yàn)注冊(cè)記錄、會(huì)議摘要、綜述、Meta分析、試驗(yàn)對(duì)象為非T2DM患者等文獻(xiàn)，最終納入6篇已發(fā)表的RCT[4-9]]其中4篇[4-7]試驗(yàn)組干預(yù)藥物為Danuglipron，另外 2篇[8-9]試驗(yàn)組干預(yù)藥物為Orforglipron。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的6項(xiàng)RCT中有3項(xiàng)[6-7，9]描述了隨機(jī)分配的方法，其余3項(xiàng)[4-5，8]提及“隨機(jī)”，但未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述；納人研究均采用“雙盲\"；僅1項(xiàng)研究[8]提及運(yùn)用分配方案隱藏；6項(xiàng)研究是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源均不清楚。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1療效性指標(biāo)。（1）治療前后 HbA_lc 水平的變化：4項(xiàng)研究[4.6-7，9]報(bào)道了Danuglipron 或 Orforglipron 治療對(duì)比安慰劑治療前后 HbA_lc 水平的變化，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ P=0.04 ， 1²=63% ），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的 HbA_1c 水平低于安慰劑組（ MD=-1.04 ，95%CI=-1.36～-0.73 ， Plt;0.01 ），見(jiàn)圖2。

（2）治療前后FPG 水平的變化：4項(xiàng)研究[4，6-7.9]報(bào)道了Danuglipron或Orforglipron治療對(duì)比安慰劑治療前后FPG水平的變化，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ P=0.04 ， 1²=65% ），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的FPG水平低于安慰劑組（ MD=-1.88 ， 95%CI=-2.53～-1.23 Plt;0.01 ），見(jiàn)圖3。

（3）治療前后體質(zhì)量水平的變化：4項(xiàng)研究[4，6-7，9]報(bào)道了Danuglipron 或Orforglipron 治療對(duì)比安慰劑治療前后體質(zhì)量水平的變化，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ Plt;0.01 ， I²=98% ），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的體質(zhì)量降低幅度與安慰劑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ MD=-4.00 95%CI=-10.14～2.15 ， P=0.20 ），見(jiàn)圖4。

（4）治療前后FPI水平的變化：2項(xiàng)研究[4，6]報(bào)道了Danuglipron或Orforglipron治療對(duì)比安慰劑治療前后FPI水平的變化，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.48 ， I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron 組患者的FPI水平高于安慰劑組（ MD=4.68 ， 95%CI=2.42～6.95 ， Plt;0.01 ），見(jiàn)圖5。

2.3.2安全性指標(biāo)。（1）胃腸道不良反應(yīng)總發(fā)生率：

4項(xiàng)研究[5，7-9]報(bào)道了 Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比

安慰劑組治療時(shí)胃腸道不良反應(yīng)總發(fā)生率，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（ P=0.35 ， I²=8% ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的胃腸道不良反應(yīng)總發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=5.37 95%CI=3.32～8.69 ， Plt;0.01 ）。

（2）惡心癥狀發(fā)生率：6項(xiàng)研究[4-9]均報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)惡心癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.74 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的惡心癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=7.85 ， 95%CI=4.25～14.50 ， Plt;0.01 ）。

（3）嘔吐癥狀發(fā)生率：6項(xiàng)研究[4-9]均報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)嘔吐癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.52 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的嘔吐癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=9.45 ， 95%CI=4.19～21.31 ， Plt;0.01 ）。

（4）腹瀉癥狀發(fā)生率：6項(xiàng)研究[4-9]均報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)腹瀉癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（ P=0.38 1²=5% ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的腹瀉癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=1.96 ， 95%CI=1.13～3.39 ， P=0.02 ）。

（5）食欲下降發(fā)生率：5項(xiàng)研究[4-8]報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)食欲下降的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（ P=0.84 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的食欲下降發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=4.56 ， 95%CI=1.75～11.91 ， Plt;0.01 ）。

（6）消化不良發(fā)生率：5項(xiàng)研究[5-9]報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)消化不良的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.95 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的消化不良發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=3.35 ， 95%CI=1.54～7.32 ， Plt;0.01 ）。

（7）暖氣癥狀發(fā)生率：4項(xiàng)研究[5，7-9]報(bào)道了

Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)暖氣癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.79 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的暖氣癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=4.79 ， 95%CI=1.13～20.23 ， P=0.03 ）。

（8）腹脹癥狀發(fā)生率：4項(xiàng)研究[5-8]報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)腹脹癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.88 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的腹脹發(fā)生率與安慰劑組的腹脹發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=2.67 ， 95%CI=0.72～9.86 scriptstyleP=0.14 ）。

（9）便秘癥狀發(fā)生率：3項(xiàng)研究[5，7，9]報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)便秘癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.60 I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的便秘癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=3.45 ， 95%CI=1.24～9.56 ， P=0.02 ）。

（10）頭痛癥狀發(fā)生率：4項(xiàng)研究[4-7]報(bào)道了Danuglipron/Orforglipron組對(duì)比安慰劑組治療時(shí)頭痛癥狀的發(fā)生率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P=0.91 ，I²=0 ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的頭痛發(fā)生率與安慰劑組的頭痛發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.73 ， 95%CI=0.37～1.42 P=0.35 ）。

3討論

近年來(lái)，GLP-1R已成為治療T2DM的重要靶點(diǎn)，盡管GLP-1RAs的注射生物制劑已在臨床上證明能夠降低血糖，但囿于其給藥方式的缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)GLP-1RAs口服制劑顯得十分必要。本文共納入6篇研究，對(duì)2種口服GLP-1RAS Danuglipron 和 Orforglipron 治療 T2DM的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，為今后Danuglipron和Orforglipron在臨床中的應(yīng)用提供循證依據(jù)。療效方面，與安慰劑組相比，Danuglipron/Orforglipron組能夠有效降低 HbA_1c 和FPG水平，升高FPI水平，但體質(zhì)量下降間無(wú)明顯差異。這可能與合并的試驗(yàn)組中存在某個(gè)劑量藥物組與安慰劑組相比體質(zhì)量下降水平無(wú)差異有關(guān)，如Danuglipron的2a期研究中的 80mg/ 次，2次/dHS試驗(yàn)組[7]。在Danuglipron的2b期試驗(yàn)結(jié)果中，也顯示出只有 80mg 或者 120mg 劑量與安慰劑相比有體質(zhì)量下降，而較低劑量（ ?40mg ，2次/d）與安慰劑相比則沒(méi)有明顯差異「6]。且試驗(yàn)組和對(duì)照組有部分患者研究前口服二甲雙胍降糖治療，研究期間繼續(xù)服用，這可能會(huì)對(duì)體質(zhì)量的評(píng)估產(chǎn)生影響。安全性方面，Danuglipron/Orforglipron組的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組高，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、消化不良、暖氣、便秘等胃腸道不良反應(yīng)，而腹脹、頭痛的發(fā)生率無(wú)明顯差異。Danuglipron的胃腸道不良反應(yīng)可能與靶點(diǎn)相關(guān)，且藥物中存在的羧酸基團(tuán)也可能通過(guò)影響Danuglipron的藥代動(dòng)力學(xué)特性和給藥方案以及直接施加胃腸道刺激在這些結(jié)果中發(fā)揮作用［1o]。Danuglipron 治療者的胃腸道不良事件與其目標(biāo)劑量（ 80～200mg ）相關(guān)，而其起始劑量（ 5mg 與 10mg ）對(duì)惡心、嘔吐和腹瀉沒(méi)有顯著影響［7]。而Orforglipron 治療者的大多數(shù)胃腸道不良事件發(fā)生在給藥后的第一周（ 3mg ），這表明起始劑量與遞增的頻率和幅度一樣與胃腸道不良事件相關(guān)［8]

Danuglipron不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量相關(guān)。盡管Danuglipron的1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，Danuglipron組的胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有以劑量依賴性方式增加[4]，但在 Danuglipron 的另一項(xiàng)1期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低劑量 10mg 和 15mg 組不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，而高劑量 120mg 組的發(fā)生率可達(dá) 100% ，胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著Danuglipron劑量的增加而增加[5］。此外，Danuglipron的2期研究也表明，隨著靶劑量從 80mg/ 次，2次/d，增加到 200mg/ 次，2次/d，停藥率和不良反應(yīng)的發(fā)生率也相應(yīng)增加[7]。另一方面，Danuglipron 的療效也與劑量相關(guān)。與安慰劑相比，Danuglipron 組的受試者中達(dá)到 HbA_lclt;7% 的比例更大，并且達(dá)到該目標(biāo)的比例通常隨著Danuglipron劑量的增加而增加［6]

Orforglipron的藥代動(dòng)力學(xué)特征是劑量依賴性，其大多數(shù)不良反應(yīng)也與劑量遞增相關(guān)，并在快速劑量遞增組中更為明顯[9]。但在Orforglipron 的1b 期試驗(yàn)中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的劑量依賴性效應(yīng)，可能歸因于其樣本量小和穩(wěn)態(tài)暴露時(shí)間短的局限性［8]。

口服肽藥物的生物利用度差是其應(yīng)用的主要限制。這是由于消化道中消化酶的水解和腸上皮細(xì)胞的低通透性，這是限制肽藥物口服吸收的重大障礙[11]。目前的腸促胰島素療法僅限于注射療法或含有吸收增強(qiáng)劑且需要在給藥前禁食的口服肽制劑[12]。Danuglipron和Orforglipron均屬于非肽類GLP-1RAs，這使得二者的生物利用度更高[3，13]，且無(wú)需水和食物限制。有研究表明，在Danuglipron治療T2DM中，腎功能損害對(duì)Danuglipron的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性沒(méi)有臨床意義的影響，故當(dāng)Danuglipron用于治療T2DM伴腎功能下降的患者時(shí)，不需要調(diào)整Danuglipron 的劑量[14］。因此，Danuglipron和Orforglipron未來(lái)可能是降糖治療中強(qiáng)有力的選擇。

本研究納入的6項(xiàng)RCT質(zhì)量相對(duì)較高，結(jié)果較為可靠，但仍存在一定的局限性：（1）目前Danuglipron和Orforglipron仍處于臨床試驗(yàn)階段，尚有試驗(yàn)未完成，使得納入的研究數(shù)量較少，仍需更大樣本的臨床研究，獲得更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)；（2）研究對(duì)象的初始基線特征不同，治療持續(xù)時(shí)間不同，試驗(yàn)組給予的藥物劑量不同。

綜上所述，Danuglipron 和Orforglipron 治療T2DM有較好的臨床療效，能夠有效降低 HbA_lc 和FPG水平，且其經(jīng)口服給藥，有良好的臨床應(yīng)用前景。未來(lái)仍需納人更多研究來(lái)驗(yàn)證Danuglipron和Orforglipron的療效，為兩者的臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：馬盼盼負(fù)責(zé)構(gòu)思設(shè)計(jì)與撰寫(xiě)文章；王思靜負(fù)責(zé)檢索與篩選文獻(xiàn)；游娜和丁大法負(fù)責(zé)文章的修訂；魯一兵負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校工作。

本文無(wú)利益沖突。

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