常見肌肉因子在動脈粥樣硬化中的研究進展

[摘要] 動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為一種慢性血管疾病在全球范圍內(nèi)流行，其可誘發(fā)一系列繼發(fā)性缺血性心腦血管疾病。AS發(fā)病機制較復雜，目前認為炎癥、內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)代謝紊亂是其核心機制。肌肉因子是骨骼肌受運動刺激所分泌的生物活性肽。研究表明肌肉因子具有內(nèi)分泌功能，與機體病理生理過程相關，對AS的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機制的研究進展作一綜述，以期為AS診治提供新的視角與思路。

[關鍵詞] 動脈粥樣硬化；肌肉因子；脂質(zhì)代謝；炎癥；運動

[中圖分類號] R543.5" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.027

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以脂質(zhì)、細胞碎片和細胞外基質(zhì)等在動脈內(nèi)膜中積累為特征表現(xiàn)的慢性疾病，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎^[1]。近年來，運動在改善心血管健康中的積極作用受到廣泛關注。研究表明肌肉因子作為受運動調(diào)控的細胞因子，可通過抑制炎癥反應、改善內(nèi)皮功能及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多方面對AS的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，有望成為新型生物標志物。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機制的研究進展作一綜述，以期為該疾病診治提供新的視角與思路。

1" 肌肉因子的定義及其與AS的關聯(lián)

骨骼肌作為機體最大器官具有獨特的內(nèi)分泌功能。隨著機體運動情況、營養(yǎng)和激素狀態(tài)的改變，肌肉組織中蛋白質(zhì)合成和降解速度也發(fā)生變化^[2]。肌肉因子是一類由骨骼肌合成并分泌的生物活性肽，可通過循環(huán)被輸送至不同組織與相應受體結合，這種信號交互模式為其影響AS進程提供基礎^[3]。部分肌肉因子發(fā)揮生物學作用的關鍵通路與AS核心發(fā)病機制存在一定程度的重合。如鳶尾素、艾帕素（apelin，APLN）和肌聯(lián)素等作為代謝調(diào)節(jié)類因子，可通過改善機體代謝等延緩AS進程。白細胞介素（interleukin，IL）-6作為免疫調(diào)節(jié)類因子在炎癥反應中具備雙向調(diào)控特性，在AS發(fā)展中發(fā)揮雙重作用。肌肉生長抑制素作為組織生長修復類因子，在負調(diào)控肌肉生長的同時，可加重AS進展?，F(xiàn)對幾種肌肉因子與AS之間的內(nèi)在聯(lián)系展開詳細闡述。

2" 常見肌肉因子與AS發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)

2.1" 鳶尾素

運動通過誘導過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子–1α的表達，上調(diào)并刺激骨骼肌中Ⅲ型纖連蛋白結構域包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)ndc5）的分泌，F(xiàn)ndc5的胞外部分經(jīng)切割裂解后產(chǎn)生鳶尾素，并釋放入血^[4]。

臨床證據(jù)顯示鳶尾素水平與冠狀動脈疾病呈負相關，尤其在急性冠脈綜合征患者中達到最低值，且高水平鳶尾素可改善介入治療后的臨床預后^[5]。這種保護效應可能源于鳶尾素對血管內(nèi)皮功能的雙向調(diào)節(jié)。一方面，鳶尾素可通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，誘導微RNA（microRNA，miRNA）126-5p的表達，進而靶向抑制前脂肪細胞因子-1，促進內(nèi)皮細胞增殖，顯著抑制氧化應激誘導的新生內(nèi)膜過度增生，同時減少單核–巨噬細胞浸潤及脂質(zhì)沉積，抑制病理性血管重塑，阻止AS斑塊的形成^[6]。另一方面，鳶尾素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路，促進內(nèi)皮源性一氧化氮的合成，也可通過增加脂聯(lián)素的分泌間接激活上述通路，這些變化共同作用使血管舒張增強，并抑制平滑肌增殖和白細胞黏附，改善動脈僵硬度^[7]。該過程受體內(nèi)代謝狀態(tài)影響，相關代謝產(chǎn)物及炎癥介質(zhì)的升高可刺激活性超氧陰離子合成，使活性氧增多，降低一氧化氮的生物利用度，也可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，進而削弱內(nèi)皮合成一氧化氮的能力^[8]。

值得注意的是，鳶尾素還可通過干預脂質(zhì)代謝和炎癥微環(huán)境發(fā)揮間接保護作用。Xu等^[9]研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過調(diào)節(jié)單磷酸腺苷活化蛋白激酶–固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白2信號軸下調(diào)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的表達水平，進而降低血液中氧化型低密度脂蛋白水平，并抑制其誘導的炎癥因子釋放和細胞黏附分子的表達。但也有研究觀察到鳶尾素濃度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關；這一矛盾現(xiàn)象可能與疾病進展中的代償性分泌增加或靶器官抵抗相關，提示鳶尾素的生物學效應可能受疾病階段及干預方式調(diào)控^[10]。

2.2" APLN

APLN是一種內(nèi)源性肽，通過激活G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用。APLN作為骨骼肌纖維響應運動產(chǎn)生的肌肉因子，其表達在耐力訓練后顯著上調(diào)。APLN前體經(jīng)肽酶裂解生成多種功能性片段，其中APLN-13是生物活性最強的異構體^[11]。

既往研究表明低循環(huán)APLN濃度與冠狀動脈疾病相關，且不穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者血清APLN水平顯著降低，提示APLN可能與斑塊進展及破裂相關^[12]。在機制層面，APLN/艾帕素受體（apelin receptor，APJ）系統(tǒng)主要通過以下關鍵點影響AS進程。脂質(zhì)代謝方面，APLN-13與APJ特異性結合后，可激活下游蛋白激酶Cα，進而磷酸化參與調(diào)控miR-361-5p轉(zhuǎn)錄或加工過程的相關蛋白，下調(diào)脂蛋白脂肪酶的表達，顯著降低人單核細胞白血病細胞系巨噬細胞源性泡沫細胞內(nèi)的脂質(zhì)積累；也可通過激活Ⅲ類磷脂酰肌醇3激酶PI3K招募下游效應分子芐氯素1激活自噬，促進細胞內(nèi)膽固醇的降解及外流^[11，13]。研究表明APLN可抑制IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的釋放^[11]。此外APJ系統(tǒng)可拮抗血管緊張素Ⅱ介導的多個靶標的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在維持血管張力穩(wěn)態(tài)的同時抑制血管重塑進程，這為解釋其降壓和抗AS雙重效應提供理論依據(jù)^[14]。針對斑塊穩(wěn)定性，APLN-13可在不改變斑塊脂質(zhì)負荷的前提下，通過上調(diào)膠原沉積、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達實現(xiàn)斑塊穩(wěn)定化，降低急性心血管事件的發(fā)生風險^[15]。研究發(fā)現(xiàn)APLN-13可通過S100鈣結合蛋白A4的核重定位發(fā)揮促血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）分化表型向未分化表型轉(zhuǎn)變的作用，使新生內(nèi)膜增厚促進斑塊形成，提示其在斑塊不同發(fā)展階段發(fā)揮雙重作用^[16]。

2.3" 肌聯(lián)素

運動可增加肌聯(lián)素信使RNA表達及其血漿循環(huán)濃度，其結構類似C1q補體/腫瘤壞死因子相關蛋白（C1q complement/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）超家族成員，被稱為CTRP15^[17]。

研究發(fā)現(xiàn)CTRP超家族成員與AS存在密切關聯(lián)。臨床研究顯示冠狀動脈疾病患者的循環(huán)CTRP7、CTRP15水平降低，而CTRP1水平升高^[17]。動物實驗表明補充外源性CTRP15可顯著縮小小鼠主動脈斑塊面積，其作用與脂質(zhì)代謝調(diào)控相關；CTRP15通過上調(diào)ATP結合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1的表達，促進巨噬細胞中膽固醇外流，并增加高密度脂蛋白顆粒生成，提高反向膽固醇的轉(zhuǎn)運效率^[18]。肌聯(lián)素也可通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂肪酸結合蛋白4等成脂轉(zhuǎn)錄因子的表達及激活p38絲裂原活化的蛋白激酶信號通路誘導C/EBP同源蛋白表達增加，有效阻斷前脂肪細胞的早期分化，減少脂肪生成^[19]。在炎癥調(diào)控方面，肌聯(lián)素刺激巨噬細胞分泌鞘氨醇–1–磷酸，進而激活蛋白激酶B，抑制核因子κB活性，使其無法正常啟動促炎因子的轉(zhuǎn)錄，減少IL-6、TNF-α等細胞因子的表達，發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素通過激活蛋白激酶B促進下游靶蛋白，如糖原合成酶激酶-3β和環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白磷酸化抑制促凋亡相關的信號通路，減少心肌梗死后心肌細胞凋亡并改善血流動力學穩(wěn)定性，有效降低動脈血管壁承受的異常機械應力，減少內(nèi)皮細胞損傷^[20]。

2.4" IL-6

IL-6屬于糖蛋白130細胞因子超家族，常被描述為促炎性細胞因子，由炎癥部位的免疫細胞和其他體細胞產(chǎn)生。但另有部分觀點認為IL-6作為骨骼肌釋放的肌肉因子，具有抗炎功能，其在循環(huán)中的水平可通過體育鍛煉顯著增加^[21]。

作為心血管疾病的重要標志物，IL-6在AS中的生物學效應具有雙重性。當IL-6通過反式信號通路作用時，發(fā)揮促AS效應。IL-6通過促進細胞間黏附分子1的表達促進白細胞向血管壁遷移，并促進相關趨化因子的釋放，引導炎癥細胞的聚集；IL-6通過增加單核細胞表面組織因子的表達誘導凝血級聯(lián)反應，并通過刺激血小板表面P-選擇素的表達促進血小板激活，增加血栓形成風險；IL-6還可通過誘導血小板衍生生長因子的生成刺激VSMC從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，使斑塊面積擴大且穩(wěn)定性下降^[22]。相反，在運動誘導狀態(tài)下的IL-6通過經(jīng)典信號通路發(fā)揮對AS的保護作用。IL-6在抗炎調(diào)控中發(fā)揮重要作用。一方面，IL-6依賴信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號軸激活，上調(diào)IL-10、IL-1受體拮抗劑等抗炎介質(zhì)表達，同時抑制核因子κB介導的TNF-α、IL-1β等促炎因子的釋放。另一方面，IL-6通過激活下丘腦–垂體–腎上腺軸促進皮質(zhì)醇釋放，抑制輔助性T細胞（T helper cell，Th細胞）1介導的促炎反應，同時促進Th2細胞分化及抗炎因子分泌^[23-24]。在脂質(zhì)代謝過程中，IL-6激活脂肪細胞脂解，協(xié)同兒茶酚胺與皮質(zhì)醇加快脂肪氧化分解，促進血管生成素樣蛋白4的分泌，與其共同維持脂代謝穩(wěn)態(tài)^[25]。另有研究提示IL-6可通過誘導胰高血糖素樣肽-1表達、影響肝細胞糖異生等途徑改善全身代謝（調(diào)節(jié)糖代謝、改善胰島素抵抗等），進而降低AS發(fā)病風險^[26]。

2.5" 肌生成抑制蛋白

肌生成抑制蛋白（myostatin，MSTN）也稱為生長分化因子8，屬于轉(zhuǎn)化生長因子–β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族，主要表達于骨骼肌組織中，是一種骨骼肌生長發(fā)育的負性調(diào)控因子，通過抑制肌肉生長和分化維持代謝穩(wěn)態(tài)^[27]。

Verzola等^[28]研究發(fā)現(xiàn)MSTN在正常血管組織中幾乎不表達，但在AS病變標本中顯著富集，且表達量與血管損傷嚴重程度呈正相關。機制上，MSTN作用于內(nèi)皮細胞后激活TGF-β信號傳導，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化，導致一氧化氮合成減少和血管舒張功能障礙；同時上調(diào)細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1的表達，促使單核細胞黏附至內(nèi)皮表面，啟動早期炎癥反應^[29]。在炎癥放大層面，MSTN通過上調(diào)單核細胞趨化蛋白1及其受體CC趨化因子受體2的表達，形成正反饋循環(huán)，持續(xù)招募炎性細胞浸潤血管壁，加速斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和壞死核心形成^[28]。在代謝調(diào)控層面，MSTN可通過Smad3依賴性途徑誘導載脂蛋白C-Ⅲ等促脂基因的表達，促進肝臟脂質(zhì)合成和循環(huán)脂質(zhì)水平升高，進一步推動AS進展^[29]。值得關注的是，AS患者常合并肌少癥。臨床研究提示MSTN水平與低骨骼肌質(zhì)量和肌少癥獨立相關^[30]。兩者之間的共同發(fā)病機制與MSTN引起的代謝紊亂（如胰島素抵抗、氧化應激等）有關，提示肌肉–血管軸在AS中的雙向調(diào)控作用。另有研究表明MSTN與高血壓、肥胖、糖尿病等AS危險因素關聯(lián)密切，MSTN抑制劑可通過影響線粒體功能、調(diào)節(jié)細胞中自噬穩(wěn)態(tài)實現(xiàn)治療代謝綜合征與抑制斑塊進展的協(xié)同效應^[31]。

3" 肌肉因子作為AS新型生物標志物的可行性與挑戰(zhàn)

AS是一種多因素參與的慢性疾病，單一標志物無法對其進行全面評估。故當前研究強調(diào)多指標聯(lián)合以便準確反映疾病狀態(tài)，這也為制定個體化治療方案提供依據(jù)。多項研究提示部分肌肉因子與AS關聯(lián)密切。如冠狀動脈疾病患者的循環(huán)鳶尾素、APLN等肌肉因子水平顯著降低，并與病變嚴重程度有一定相關性，對預測不良心血管事件發(fā)生風險也有重要意義，具備作為AS新型生物標志物的潛力^[5，12]。肌肉因子的表達水平還與運動量直接相關，可作為動態(tài)監(jiān)測指標用于評估運動干預對AS的治療效果。但目前將肌肉因子作為新型標志物應用于臨床還存在諸多挑戰(zhàn)，機體運動水平、營養(yǎng)狀態(tài)、激素水平及遺傳因素的差異均可導致肌肉因子分泌和表達不同，且當機體處于特定病理狀態(tài)時可導致肌肉因子分泌量代償性增多。目前肌肉因子檢測方法尚未統(tǒng)一，不同機構生產(chǎn)的試劑盒因抗體特異性存在差異而使結果缺乏可比性。上述局限性可增加肌肉因子作為標志物的復雜性，干擾臨床判斷，阻礙其在臨床中大規(guī)模應用。

4" 小結與展望

運動誘導的肌肉因子通過多種調(diào)控軸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應等，進而影響AS進程。目前，鳶尾素、MSTN抑制劑等靶向藥物已初顯療效，但仍面臨一系列問題：一是肌肉因子類藥物易被酶降解；二是個體基因和代謝基線差異影響療效；三是藥物長期安全性和有效性仍未得到驗證。針對以上局限性，后續(xù)研究重點可從以下方面展開：運用多組學聯(lián)合分析深入剖析肌肉因子與AS關鍵信號通路的調(diào)控網(wǎng)絡；構建新型靶向傳遞系統(tǒng)，實現(xiàn)藥物向斑塊的精準遞送與可控釋放；開展多中心隨機對照臨床試驗，明確肌肉因子標志物的敏感度并建立疾病綜合評估標準化體系。未來隨著運動醫(yī)學、納米技術與人工智能的深度整合，AS的診療模式有望取得突破，為其防治提供創(chuàng)新性策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" LIBBY P. The changing landscape of atherosclerosis[J]. Nature， 2021， 592（7855）： 524–533.

[2]"" EVANS W J， GURALNIK J， CAWTHON P， et al. Sarcopenia： No consensus， no diagnostic criteria， and no approved indication-How did we get here？[J]. Geroscience， 2024， 46（1）： 183–190.

[3]"" TSIANI E， TSAKIRIDIS N， KOUVELIOTI R， et al. Current evidence of the role of the myokine irisin in cancer[J]. Cancers （Basel）， 2021， 13（11）： 2628.

[4]"" BOSTR?M P， WU J， JEDRYCHOWSKI M P， et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature， 2012， 481（7382）： 463–468.

[5]"" PAN J A， ZHANG H， YU Q， et al. Association of circulating irisin levels and the characteristics and prognosis of coronary artery disease[J]. Am J Med Sci， 2021， 362（1）： 63–71.

[6]"" ZHANG Y， SONG H， ZHANG Y， et al. Irisin inhibits atherosclerosis by promoting endothelial proliferation through microRNA126-5p[J]. J Am Heart Assoc， 2016， 5（9）： e004031.

[7]"" INOUE K， FUJIE S， HASEGAWA N， et al. Aerobic exercise training-induced irisin secretion is associated with the reduction of arterial stiffness via nitric oxide production in adults with obesity[J]. Appl Physiol Nutr Metab， 2020， 45（7）： 715–722.

[8]"" LUNA-CERON E， GONZáLEZ-GIL A M， ELIZONDO- MONTEMAYOR L. Current insights on the role of irisin in endothelial dysfunction[J]. Curr Vasc Pharmacol， 2022， 20（3）： 205–220.

[9]"" XU R， LIU Q， MA X， et al. Irisin inhibits PCSK9 expression through activating AMPK-SREBP2 pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2022， 630： 77–83.

[10] KWA?NIEWSKA M， KOSTKA T， JEGIER A， et al. Regular physical activity and cardiovascular biomarkers in prevention of atherosclerosis in men： A 25-year prospective cohort study[J]. BMC Cardiovasc Disord， 2016， 16： 65.

[11] ZHANG X， YE Q， GONG D， et al. Apelin-13 inhibits lipoprotein lipase expression via the APJ/PKCα/miR-361-5p signaling pathway in THP-1 macrophage-derived foam cells[J]. Acta Biochim Biophys Sin （Shanghai）， 2017， 49（6）： 530–540.

[12] NAMAZI G， SALAMI R， POURFARZAM M， et al. Association of the serum apelin， but not ghrelin， with the presence and severity of coronary artery disease[J]. Indian Heart J， 2021， 73（2）： 214–217.

[13] YAO F， LV Y C， ZHANG M， et al. Apelin-13 impedes foam cell formation by activating class Ⅲ PI3K/beclin-1- mediated autophagic pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2015， 466（4）： 637–643.

[14] CHAPMAN F A， MAGUIRE J J， NEWBY D E， """""et al. Targeting the apelin system for the treatment of cardiovascular diseases[J]. Cardiovasc Res， 2023， 119（17）： 2683–2696.

[15] FRAGA-SILVA R A， SEEMAN H， MONTECUCCO F， et al. Apelin-13 treatment enhances the stability of atherosclerotic plaques[J/OL]. Eur J Clin Invest， 2018. （2018-02-05）[2025-06-06]. https：//onlinelibrary.wiley. com/doi/epdf/10.1111/eci.12891.

[16] CARDOSO DOS SANTOS L M， AZAR P， BRUN C， "et al. Apelin is expressed in intimal smooth muscle cells and promotes their phenotypic transition[J]. Sci Rep， 2023， 13（1）： 18736.

[17] ZHANG Y， LIU C， LIU J， et al. Implications of C1q/TNF-related protein superfamily in patients with coronary artery disease[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）： 878.

[18] TAN W H， PENG Z L， YOU T， et al. CTRP15 promotes macrophage cholesterol efflux and attenuates atherosclerosis by increasing the expression of ABCA1[J]. J Physiol Biochem， 2022， 78（3）： 653–666.

[19] PARK T J， PARK A， KIM J， et al. Myonectin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes by regulating p38 MAPK pathway[J]. BMB Rep， 2021， 54（2）： 124–129.

[20] OTAKA N， SHIBATA R， OHASHI K， et al. Myonectin is an exercise-induced myokine that protects the heart from ischemia-reperfusion injury[J]. Circ Res， 2018， 123（12）： 1326–1338.

[21] NARA H， WATANABE R. Anti-inflammatory effect of muscle-derived interleukin-6 and its involvement in lipid metabolism[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（18）： 9889.

[22] KREMERS B M M， POSMA J N， HEITMEIER S， et al. Discovery of four plasmatic biomarkers potentially predicting cardiovascular outcome in peripheral artery disease[J]. Sci Rep， 2022， 12（1）： 18388.

[23] NASH D， HUGHES M G， BUTCHER L， et al. IL-6 signaling in acute exercise and chronic training： Potential consequences for health and athletic performance[J]. Scand J Med Sci Sports， 2023， 33（1）： 4–19.

[24] DO BRITO VALENTE A F， JASPERS R T， WüST R C. Regular physical exercise mediates the immune response in atherosclerosis[J]. Exerc Immunol Rev， 2021， 27： 42–53.

[25] GóRECKA M， KRZEMI?SKI K， MIKULSKI T， et al. ANGPTL4， IL-6 and TNF-α as regulators of lipid metabolism during a marathon run[J]. Sci Rep， 2022， 12（1）： 19940.

[26] QI C， SONG X， WANG H， et al. The role of exercise-induced myokines in promoting angiogenesis[J]. Front Physiol， 2022， 13： 981577.

[27] ESPOSITO P， VERZOLA D， PICCIOTTO D， et al. Myostatin/Activin-A signaling in the vessel wall and vascular calcification[J]. Cells， 2021， 10（8）： 2070.

[28] VERZOLA D， MILANESI S， BERTOLOTTO M， et al. Myostatin mediates abdominal aortic atherosclerosis progression by inducing vascular smooth muscle cell dysfunction and monocyte recruitment[J]. Sci Rep， 2017， 7： 46362.

[29] GUO W， WONG S， BHASIN S. AAV-mediated administration of myostatin pro-peptide mutant in adult Ldlr 1 mice reduces diet-induced hepatosteatosis and arteriosclerosis[J]. PLoS One， 2013， 8（8）： e71017.

[30] ALEXOPOULOS T， VASILIEVA L， KONTOGIANNI M D， et al. Myostatin in combination with creatine phosphokinase or albumin may differentiate patients with cirrhosis and sarcopenia[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2021， 321（5）： G543–G551.

[31] YANG M， LIU C， JIANG N， et al. Myostatin： A potential therapeutic target for metabolic syndrome[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1181913.

（收稿日期：2025–02–10）

（修回日期：2025–06–09）