急性缺血性腦卒中病人中醫(yī)證型與神經(jīng)血管單元損傷及預(yù)后的關(guān)系研究

摘要目的：探討急性期缺血性腦卒中（AIS）病人的中醫(yī)證型分布及其與神經(jīng)血管單元（NVU）損傷、AIS預(yù)后之間的關(guān)系，從微觀辨證的角度闡明中醫(yī)證型與AIS的關(guān)系。方法：選取2021年6月—2023年6月于西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科就診的130例AIS病人作為研究對象，采集四診信息進行中醫(yī)證型判定。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評價病人入院時、7d、14d及3個月時的神經(jīng)缺損程度。利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測血清中NVU損傷生物學(xué)標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、緊密連接蛋白（Occludin）細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、水通道蛋白4（AQP4）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）]水平。使用改良Rankin評分（mRS）評估病人臨床預(yù)后情況。探討不同中醫(yī)證型與NVU損傷及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：130例AIS病人男女比例為 ，主要中醫(yī)證型依次為風(fēng)痰瘀阻證（ 43.08% 、氣虛血瘀證（ 29.23% ）、痰熱腑實證（ 13.08% ）、風(fēng)火上擾證（ 8.46% 、陰虛風(fēng)動證 （6.15% ）。男性病人以風(fēng)痰瘀阻證最多（ 45.57% ），女性病人以氣虛血瘀證最多（ 43.15% ）。風(fēng)火上擾證病人入院后7d、14dNIHSS評分與入院時的差值明顯高于其他證型（ Plt;0.05 ；風(fēng)痰瘀阻證病人血清VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平較痰熱腑實證、陰虛風(fēng)動證差異顯著（ Plt;0.05 ），氣虛血證病人血清VEGF-A、ICAM-1水平較陰虛風(fēng)動證差異顯著，Occlaudin、AQP4水平較痰熱腑實證、陰虛風(fēng)動證差異顯著（ ）;風(fēng)火上擾證、痰熱腑實證病人血清IL- |β 、TNF- -α 、IL-4水平較氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證差異顯著 Plt;0.05 ）;風(fēng)火上擾證、痰熱腑實證病人預(yù)后優(yōu)于其他證型（ Plt;0.05 。結(jié)論：風(fēng)痰瘀阻證是AIS最常見的中醫(yī)證型，不同證型神經(jīng)功能缺損的改善情況在早期有明顯不同，在恢復(fù)期無明顯差異，以標(biāo)實為主的證型在早期神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)和短期預(yù)后方面優(yōu)于以本虛為主證型，提示血清NVU損傷生物學(xué)標(biāo)志物水可能為AIS的中醫(yī)辨證分型提供可量化參考。

Keywordsacute ischemic stroke;traditional Chinese medicine syndrome types; neurovascular unit; prognosis

急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke，AiS）是各種原因引起的腦部血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，從而引起一系列神經(jīng)功能障礙[1]。AIS約占全球腦卒中的 71% ，也是腦卒中死亡的首要原因[2]。其病理機制復(fù)雜，臨床治療方法多樣，預(yù)后影響因素較多，如病情嚴(yán)重程度和診斷時間等[3]。目前，西醫(yī)治療AIS不能完全滿足臨床需要，而中醫(yī)辨證施治在AIS的治療與預(yù)防中發(fā)揮重要作用，所謂“辨清則治明”，準(zhǔn)確的辨證對深人理解AIS的病理機制及病人預(yù)后至關(guān)重要[4]。AIS的病理機制主要包括腦血流灌注減少和缺血再灌注損傷，腦神經(jīng)血管單元（neurovascularunit，NVU）在AIS發(fā)病機制中發(fā)揮作用關(guān)鍵[5]。然而，迄今為止，對于AIS不同中醫(yī)證型下NVU功能的差異研究尚相對有限。因此，本研究旨在探討AIS病人不同中醫(yī)證型在NVU損傷及近期預(yù)后方面的表現(xiàn)差異，以期為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1 病例來源

選取2021年6月—2023年6月于西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科就診的130例AIS病人作為研究對象，其中，男79例，女51例；年齡 42～84（67.14±10.26） 歲；合并高血壓50例，糖尿病44例，高脂血癥87例；吸煙史59例，飲酒史54例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（No.LLSCPJ2022074）。所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，癥狀表現(xiàn)為面部、一側(cè)肢體無力或麻木等、持續(xù)數(shù)小時；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為 4～8 分，頭顱CT或磁共振成像（MRI）見腦梗死病灶，梗死部位符合雙側(cè)大腦中動脈分布區(qū)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病中醫(yī)診斷，療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，由兩名腦病科主治醫(yī)師同時進行中醫(yī)辨證，辨證不一致時將由上級醫(yī)師最終判定。證候分型包括風(fēng)火上擾證、風(fēng)痰瘀阻證、痰熱腑實證、氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；性別不限，年齡 gt;18 歲；自愿參與本次研究，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)或臨床資料不全者；中醫(yī)癥狀不顯著，或兼夾證過多者；合并腦外傷、腦出血及其他腦部疾病者；安裝心臟起搏器者；患有精神疾病或嚴(yán)重的呼吸、造血系統(tǒng)、心、肝、腎等原發(fā)疾病者。

1.4 治療方案

病人入院后48h內(nèi)給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片 100mg 口服，每日150～300mg ，同時給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、預(yù)防并發(fā)癥等常規(guī)治療，各中醫(yī)證型不予特殊處理。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 神經(jīng)缺損程度評估

分別于入院72h內(nèi)（入院時）7d、14d及3個月時采用NIHSS量表評價病人神經(jīng)缺損程度，包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視，總分值為42分，得分越高神經(jīng)功能缺損越重。

1.5.2NVU損傷生物學(xué)標(biāo)志物檢測

病人禁食8h后采集靜脈血 6mL ，離心后取上清液，置于一20℃冰箱保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測NVU損傷生物學(xué)標(biāo)志物，包括血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-A、緊密連接蛋白（Occludin）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水通道蛋白4（AQP4）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF） -α 、IL-10、IL-4水平。

1.5.3 預(yù)后評估

分別于病人入院當(dāng)天及3個月時進行改良Rankin量表（mRS）評分，根據(jù)mRS評分評定病人臨床預(yù)后，得分 0～2 分為預(yù)后良好， 3～6 分為預(yù)后不良，計算預(yù)后良好發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差 表示，采用t檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比 （% 表示，采用 x² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1中醫(yī)證型及性別、年齡分布情況

130例AIS病人中，男性79例（ 60.77% ），女性51例 39.23% ），男、女比例為 。中醫(yī)證型以風(fēng)痰瘀阻為主（ 43.08% ），其次為氣虛血瘀（ 29.23% ）痰熱腑實證（ 13.08% ）風(fēng)火上擾證（ 8.46% ）、陰虛風(fēng)動證（ 6.15% ）。男性以風(fēng)痰瘀阻證居多（ 45.57% ），女性以氣虛血瘀證為主（ 43.15% ）。病人年齡分布在 42～84 歲， 40～50 歲病人30例（ 20.08% ，風(fēng)痰瘀阻證最多；51～60 歲病人32例（ 24.62% ），風(fēng)痰瘀阻證最多； 61～ 70歲病人33例（ 25.38% ，風(fēng)痰瘀阻證最多； 71～80 歲病人27例（ 20.77% ，氣虛血瘀證最多；80歲以上病人8例 6.15% ），氣虛血瘀證最多。詳見表1。

2.2 不同中醫(yī)證型病人NIHSS評分變化

各證型病人人院時NIHSS評分情況為：痰熱腑實證 gt; 風(fēng)痰瘀阻證 gt; 風(fēng)火上擾證 gt; 氣虛血瘀證 gt; 陰虛風(fēng)動證；入院后7d、14dNIHSS評分與入院時的差值相比，風(fēng)火上擾證差值最大，其次為痰熱腑實證、風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證；風(fēng)火上擾證7d、14dNIHSS差值明顯高于風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證和陰虛風(fēng)動證（ Plt;0.05 ），其余證型兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05） ；不同中醫(yī)證型病人人院后3個月NIHSS評分與人院時的差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。詳見表2。

2.3不同中醫(yī)證型病人VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平

風(fēng)痰癡阻證VEGF-A、ICAM-1水平最低，風(fēng)痰阻證與痰熱腑實證、陰虛風(fēng)動證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義C Plt;0.05 ，氣虛血癡證與陰虛風(fēng)動證比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ；氣虛血瘀證Occlaudin水平最低，AQP4水平最高，氣虛血瘀證、風(fēng)痰瘀阻證與痰熱腑實證、陰虛風(fēng)動證比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） 。詳見表3。

2.4不同中醫(yī)證型病人IL-1 β 、TNF -a 、IL -10 、IL-4水平痰熱腑實證IL-1β水平最高，痰熱腑實證、風(fēng)火上擾證與氣虛血淤證、陰虛風(fēng)動證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ；風(fēng)火上擾證TNF- 、IL-4水平最高，風(fēng)火上擾證、痰熱腑實證與氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ），痰熱腑實證IL-10水平最高，各證型兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05） 。詳見表4。

2.5 不同中醫(yī)證型病人預(yù)后情況

各證型病人入院后3個月 mRS≤3 分的病例數(shù)與入院時的差值相比，風(fēng)火上擾證差值最大，其次為痰熱腑實證、氣虛血瘀證、風(fēng)痰瘀阻證、陰虛風(fēng)動證，風(fēng)火上擾證差值明顯高于風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ，痰熱腑實證差值明顯高于風(fēng)痰瘀阻證、陰虛風(fēng)動證，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。詳見表5。

3討論

AIS在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“中風(fēng)\"范疇，其主要癥狀包括猝然昏仆，不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言語不利等[8]。該病病機為本虛標(biāo)實，氣血虧虛為本，瘀血、肝風(fēng)為標(biāo)；發(fā)病直接樞機為氣血逆亂；致病因素復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣[9]。本研究資料顯示，AIS病人的中醫(yī)證型比例由高到低依次為風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證、痰熱腑實證、風(fēng)火上擾證、陰虛風(fēng)動證。張利丹等[\"°]對2558例AIS病人的中醫(yī)證型分析發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證和風(fēng)痰瘀阻證占比最高。范文才等[研究顯示，AIS中醫(yī)證型以風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證和痰熱腑實證最為多見。本研究結(jié)果與已有資料基本一致，其中風(fēng)痰瘀阻證最為常見。內(nèi)經(jīng)云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，肝風(fēng)內(nèi)動，生風(fēng)動血，則引發(fā)中風(fēng)；肝病傳脾，應(yīng)先實脾，而“脾為生痰之源”；本研究為中老年人，素體陰陽失調(diào)、肝腎不足為虛證，正是體現(xiàn)了中風(fēng)病急性期以風(fēng)、痰、瘀為主的病理因素[12-13]

本研究130例AIS病人NIHSS評分結(jié)果顯示，各證型病人入院時無統(tǒng)計學(xué)差異，表明不同證型病人雖然臨床癥狀不同，但病情嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性。在西醫(yī)常規(guī)治療后，后續(xù)隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，各證型病人在恢復(fù)期的NIHSS評分無明顯差異，而在急性期存在明顯差異。具體表現(xiàn)為人院后7d和14d，風(fēng)火上擾證病人NIHSS評分改善程度明顯優(yōu)于風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血淤證和陰虛風(fēng)動證，然而在3個月時，各證型改善程度基本一致。這提示AIS急性期各中醫(yī)證型病人在神經(jīng)功能缺損的康復(fù)情況上存在差異，但這種差異在恢復(fù)期不明顯。通過mRS評分對不同中醫(yī)證型病人進行近期預(yù)后評估，本研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)火上擾證預(yù)后良好率的提高程度明顯優(yōu)于風(fēng)痰癡阻證、氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證，而痰熱腑實證明顯優(yōu)于風(fēng)痰瘀阻證、陰虛風(fēng)動證。AIS病性為本虛標(biāo)實，氣血虧虛、肝腎不足與病人年齡、長期過度勞累相關(guān)，因此在短期內(nèi)難以改善。然而風(fēng)、火、痰、瘀等病理因素去除速度較快，因而恢復(fù)較快，近期預(yù)后相對較好。

NVU主要由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及血腦屏障（BBB）構(gòu)成，各組分互相關(guān)聯(lián)，共同維持著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[14]。AIS發(fā)作時，腦組織缺血缺氧狀態(tài)使Occlaudin等緊密連接蛋白重新分布，ICAM-1表達(dá)下降，使BBB通透性增加，進而進一步加劇了腦缺血和缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡[15-16]。BBB功能障礙隨之誘導(dǎo)AQP4表達(dá)上調(diào)，進而導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)水腫[17]。同時，小膠質(zhì)細(xì)胞會釋放炎性介質(zhì)IL-1β、TNF- ?α 、IL-4等，內(nèi)皮細(xì)胞受炎癥介質(zhì)刺激，誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)[18-19]。受損神經(jīng)元在缺氧和炎癥條件下釋放VEGF作為“求救\"信號，VEGF是一類腦內(nèi)血管神經(jīng)素，可參與血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腦微血管生成，減少神經(jīng)元死亡[20-21]。本研究結(jié)果顯示，風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證病人血清VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平較其余證型差異顯著，痰熱腑實證、風(fēng)火上擾證IL-1β、TNF-α、IL-4水平較其余證型差異顯著。分析原因，氣虛血證病人由于氣血不足導(dǎo)致腦組織供氧不足，同時瘀血凝滯導(dǎo)致血液循環(huán)減緩，進而引起腦供血不足。而風(fēng)痰瘀阻證病人體內(nèi)痰濕積聚，痰瘀互結(jié)，容易導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，氣血和津液無法上榮于腦，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，加重了NVU功能的損傷。而風(fēng)火上擾證和痰熱腑實證病人體內(nèi)熱邪較盛，但正氣未衰，正邪相爭劇烈，因此全身炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，導(dǎo)致NVU功能損傷程度相對較輕，預(yù)后較好。

本研究初步揭示了AIS不同中醫(yī)證型與近期預(yù)后及NVU功能損傷的關(guān)系。結(jié)果表明AIS以風(fēng)痰阻證型最為常見，不同證型的病人在神經(jīng)功能缺損的改善情況上在急性期有明顯的差異，但在恢復(fù)期則無明顯差異。風(fēng)火上擾證和痰熱腑實證病人近期預(yù)后良好，與血清中NVU損傷生物學(xué)標(biāo)志物水平密切相關(guān)。然而，本研究受樣本量較小的限制，未來研究需進一步全面、深入地探討關(guān)于中醫(yī)證候微觀指標(biāo)的研究，這將為AS的病證結(jié)合模式提供新的研究思路，從而更科學(xué)的指導(dǎo)臨床治療。

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（本文編輯鄒麗）