沙庫巴曲纈沙坦治療缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病的療效及差異性研究

Keywordsdilated cardiomyopathy; ischemic cardiomyopathy;sacubitril valsartan; cardiac function

慢性心力衰竭是所有心臟疾病終末期出現(xiàn)的一組臨床綜合征，表現(xiàn)為心臟收縮或舒張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致心排血量下降及一系列體循環(huán)、肺循環(huán)淤血體征，嚴(yán)重危害病人生命健康及生活質(zhì)量。自前，心力衰竭治療已從傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療進(jìn)展到糾正神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活及抑制心室重構(gòu)治療的新階段[。但即使規(guī)范使用指南推薦的“金三角\"藥物，心力衰竭病人的遠(yuǎn)期預(yù)后仍然較差，沙庫巴曲纈沙坦作為近年各大指南推薦的新一代心力衰竭治療藥物，同時(shí)兼具了抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活及增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)活性的特性，通過多種機(jī)制發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心室重構(gòu)等作用，有效改善慢性心力衰竭病人的遠(yuǎn)期預(yù)后[24]。其中，缺血性心肌病（ICM）及擴(kuò)張型心肌?。―CM）為慢性心力衰竭的主要類型，因其病因不同，治療效果往往存在差異。本研究將沙庫巴曲纈沙坦分別用于治療ICM和DCM致心力衰竭病人，旨在比較兩組療效差別，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年7月一2022年7月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院昌吉分院的41例ICM病人（ICM組）和56例DCM病人（DCM組）作為研究對(duì)象。本研究通過本院倫理委員會(huì)審批（No.2021-021）。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，均給予常規(guī)心力衰竭治療，包括休息、限鹽、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、使用β受體阻滯劑及螺內(nèi)酯等藥物治療。其中，觀察組加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司）口服治療，起始劑量為每次 25mg ，每日2次，之后逐漸增加劑量，直至病人最大可耐受的劑量作為維持治療劑量。對(duì)照組給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）/血管緊張素受體抑制劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）類藥物口服治療，起始小劑量，之后逐漸增加劑量，直至病人最大可耐受的劑量作為維持治療劑量。兩組均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 18～75 歲；符合ICM或DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程 ≥1 年；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí) I～N 級(jí)；血漿N末端鈉尿肽前體（NT-proBNP）gt;450pg/mL ；同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓 lt;90mmHg ;血鉀 gt;5.3mmol/L ；合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病和未得到良好控制的甲狀腺疾病、精神異?；蛞庾R(shí)障礙者；合并嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病者，如重度支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性加重期;既往明確對(duì)ACEI、ARB或沙庫巴曲纈沙坦過敏者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 評(píng)估指標(biāo)

分別記錄治療前及治療1、3、6、12個(gè)月病人心臟超聲指標(biāo)，包括左心房內(nèi)徑（LA）左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）右心房內(nèi)徑（RA）右心室內(nèi)徑（RV）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），采集空腹肘靜脈血檢測NT-proBNP水平。比較治療1、3、6、12個(gè)月各心功能指標(biāo)改善情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差 表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位數(shù)[M（Q₁，Q₃）] 表示，采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比 （% 表示，采用 χ² 檢驗(yàn)。以 Plt; 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ICM組與DCM組一般資料比較

ICM組年齡大于DCM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt; 0.05），兩組其他一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。詳見表1。

2.2 ICM組與DCM組心臟超聲指標(biāo)及NT-proBNP 比較

ICM組治療6個(gè)月后，觀察組NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組；治療12個(gè)月后，觀察組LVESD、LVEDD及NT-proBNP低于對(duì)照組，而LVEF高于對(duì)照組 Plt;0.05） 。DCM組治療3個(gè)月后，觀察組NT-proBNP水平低于對(duì)照組；治療6個(gè)月及12個(gè)月后LVESD、LVEDD、RV及NT-proBNP低于對(duì)照組，而LVEF高于對(duì)照組（ Plt;0.05 ）。ICM組重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，1）NT-proBNP， F_??P?=3.447 ， P=0.018 ， F_??rosun= 2.793， P=0.042 F_?H/H=2.610 P=0.115 ，表明NT-proBNP隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后存在交互作用。2）LVESD， F_AA=3.660 ， P=0.014 ： P=0.013 ： F_4H9=2.643 P=0.112 ，表明LVESD隨治療時(shí)間具有變化趨勢，組別與治療前后存在交互作用。3）LVEDD， 1F_ihi=3.524，P=0.068 ，表明LVEDD隨治療時(shí)間無改善趨勢，組別與治療前后不存在交互作用。4）LVEF， F_?HPq= 6.348， =0.001;F_?XE=13.206，PO.001;F_?H[?H]=1.105 P=0.300 ，表明LVEF隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后存在交互作用。DCM組重復(fù)測量方差分析顯示，1）LA， F_{4，5，4，5}=7.023 ， Plt;0.001 ： ， P=0.204 ; F_?Hfg=1.076 P=0.304 ，表明LA隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后不存在交互作用。2LVESD， Plt;0.001 Plt;0.001 ：F_fifi=1.546，P=0.219 ，表明LVESD隨治療時(shí)間有變化趨勢，組別與治療前后存在交互作用。3LVEDD，F(xiàn)_?3HF=3.700，P=0.010;F_?3EH=10.195，Plt;0.001;F_?3HF= 1.745， P=0.192 ，表明LVEDD隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后存在交互作用。4）RA， F_#I#= 6.040， Plt;0.001 ， r=0.328 ： $F _ { ＼varepsilon _ { ＼mathrm { H ? f i l } } = 2 . 5 8 6 }$ ，P=0.114 ，表明RA隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后不存在交互作用。5）RV， F_?HPI=5.249 P= 0.00 1，F(xiàn)_?3E?H=1.023，P=0.404;F_?31?3=1.032，P=0.314， 表明RV隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后不存在交互作用。6）LVEF， F=9.817 ， Plt;0.001 ： F_?32= 9.029， Plt;0.001;F_sps=3.285，P=0.075， 表明LVEF隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后存在交互作用。7）NT-proBNP， ， Plt;0.001 ： F_xG=9.231 ， Plt; 0.001;F_?idiB=11.984，P=0.001 ，表明NT-proBNP隨治療時(shí)間有改善趨勢，組別與治療前后存在交互作用，不同組別對(duì)NT-proBNP改善效果存在差異。詳見表2、表3。

2.3觀察組中ICM和DCM病人心臟超聲指標(biāo)及 NT-proBNP指標(biāo)比較

治療3個(gè)月后，DCM組LVESD、RV、LVEF改善優(yōu)于ICM組（ Plt;0.05） 。治療6個(gè)月后，DCM組LVESD、RA、RV、LVEF改善優(yōu)于ICM組（ Plt;0.05， 。治療12個(gè)月后，DCM組LVESD、LVEDD、RA低于ICM組，而LVEF高于ICM組（ Plt;0.05 ）。而NT-proBNP在各個(gè)時(shí)期兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 。重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，1）LA差值， F_?ph=3.801 ， P= 0.014; P=0.995 ： P=0.071 ，認(rèn)為LA差值具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后存在交互作用。2）LVESD差值， ， Plt;0.001 ： ， P=0.033 ， Plt;0.001 ，認(rèn)為LVESD其有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后存在交互作用，不同組別對(duì)LVESD改善效果存在差異。3）LVEDD差值， ， Plt;0.001 5 F_?π=1.274 ， P= 0.291; ， P=0.037 ，認(rèn)為LVEDD差值具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后不存在交互作用，不同組別對(duì)LVEDD改善效果存在差異。4）RA差值， 2.607， P=0.059 ： ， P=0.346 F_?H/?=5.486 ，P=0.022 ，認(rèn)為RA差值不具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后不存在交互作用，不同組別對(duì)RA改善效果存在差異。5）RV差值， $F _ { ＼itOmega } { ＼it ＼Psi } _ { ＼itOmega } { = } 5 . 0 9 1$ ， P=0.003 F_?π= ，認(rèn)為RV差值具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后不存在交互作用，不同組別對(duì)RV差值改善效果存在差異。6）LVEF差值， ， Plt;0.001 ： F_??rosun=1.087 ， P=0.361 ;F_4Hifi=9.844 ， P=0.003 ，認(rèn)為LVEF差值具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后不存在交互作用，不同組別對(duì)LVEF差值改善效果存在差異。7）NT-proBNP差值， F_qph= 21.183，P 0.001;F_?XR=0.380，P=0.767;F_?ZR||fi=0.509，P= 0.478，認(rèn)為NT-proBNP差值具有時(shí)間變化趨勢，組別與治療前后不存在交互作用。詳見表4。

3討論

ICM和DCM雖然發(fā)病原因和機(jī)制不同，但晚期均表現(xiàn)為心臟收縮或舒張功能障礙導(dǎo)致心排血量下降，組織灌注不足。藥物治療方面以糾正心力衰竭治療為主，包括傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管及目前的神經(jīng)內(nèi)分泌體液調(diào)節(jié)。隨著腦啡肽酶抑制劑（ARNI的廣泛應(yīng)用，臨床累積的經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)均提示ARNI在心力衰竭病人中有更好的療效及安全性[56]。但對(duì)于不同類型心力衰竭，ARNI是否具有同等療效，抑或存在差異目前研究尚少。本研究中，隨著隨訪時(shí)間的推進(jìn)，ICM和DCM病人經(jīng)藥物治療后心力衰竭均有一定程度改善，其中觀察組改善更加明顯，包括心臟超聲指標(biāo)及NT-proBNP指標(biāo)。

心臟超聲是目前臨床上廣泛用于評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)及功能的一項(xiàng)無創(chuàng)檢查，具有普、易、廉且可動(dòng)態(tài)評(píng)估的特點(diǎn)，是心力衰竭病人隨訪中重要的評(píng)估手段之一。本研究觀察指標(biāo)包括LA、LVESD、LVEDD、RA、RV、LVEF。結(jié)果顯示，隨著隨訪時(shí)間的推進(jìn)，ICM和DCM病人經(jīng)藥物治療后心力衰竭均有一定程度改善，其中觀察組改善更明顯，DCM組使用ARNI后心臟超聲指標(biāo)改善較ICM組更明顯。

NT-proBNP為BNP無活性的前體物質(zhì)，具有敏感性高、半衰期長且不受實(shí)驗(yàn)藥物影響，是評(píng)估心力衰竭診斷、治療效果及預(yù)后的重要指標(biāo)之一。在本研究中，觀察組血漿NT-proBNP較對(duì)照組改善更明顯，且DCM組改善早于ICM組。

ICM觀察組和DCM觀察組相比，病人的心功能改善情況在DCM中均表現(xiàn)出了更優(yōu)的治療效果。這可能與DCM發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因多數(shù)DCM病因尚不明確，常常由于遺傳因素及非遺傳因素所致，病人發(fā)病年齡較輕，存在更重的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的激活、免疫及炎癥損傷，而ARNI通過阻斷RAAS減少醛固酮釋放（后者通過激活鹽皮質(zhì)激素受體、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鈣化及纖維化等多種途徑參與心力衰竭進(jìn)展）而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用。另外，通過抑制腦啡肽酶的降解，從而阻斷利鈉肽、緩激肽等活性物質(zhì)的降解，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)活性，平衡RAAS與SNS。而ICM病人往往存在明確病因，因心肌缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化、重構(gòu)引起心力衰竭，部分病人可能存在病因無法完全糾正導(dǎo)致心力衰竭治療效果較差。但相較于傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物，ARNI在ICM病人中仍顯示出了更優(yōu)的治療效果，提示對(duì)于不同類型心力衰竭，均存在共同心力衰竭加重的分子機(jī)制，且與傳統(tǒng)ACEIARB類藥物相比，ARNI治療心力衰竭病人心功能指標(biāo)改善更加明顯。對(duì)于不同類型的心力衰竭，ARNI均表現(xiàn)出更優(yōu)的治療效果，特別是DCM病人，ARNI療效更好。

對(duì)于心力衰竭病人，心功能改善情況隨治療時(shí)間推進(jìn)可得到持續(xù)獲益，在隨訪1個(gè)月后比較心臟超聲指標(biāo)雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已存在數(shù)據(jù)改善趨勢，隨著隨訪時(shí)間推移，心臟超聲指標(biāo)改善趨于顯著，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨訪治療3個(gè)月后，心臟超聲指標(biāo)及NT-proBNP指標(biāo)改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6個(gè)月時(shí)差異更明顯，并可持續(xù)獲益至1年后，與國內(nèi)外研究[8-10]結(jié)果一致。Meta分析結(jié)果顯示，諾欣妥可有效改善心臟重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)NYHA分級(jí)，這種逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的獲益在短期內(nèi)（從起始到 ?3 個(gè)月）即可出現(xiàn)，持續(xù)至12個(gè)月，且時(shí)間越長，獲益越大，同時(shí)也提示心力衰竭治療貴在堅(jiān)持及規(guī)范管理[11]。

綜上所述，與傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善不同類型心力衰竭病人的預(yù)后，且存在療效差異，相較于ICM病人，DCM病人應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦短期心功能改善更優(yōu)。但本研究存在以下局限性：1）單中心研究，樣本量有限，存在選擇性偏倚，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深人的研究；2）隨訪時(shí)間較短，未能對(duì)病人的長期預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)論尚需要多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證；3）納入的心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)較單一，對(duì)病人心功能改善評(píng)估不夠全面；4）對(duì)觀察組沙庫巴曲纈沙坦劑量用法沒有進(jìn)一步分析，結(jié)果可能存在偏差；5）對(duì)不同心力衰竭類型心力衰竭療效評(píng)價(jià)不夠全面，如高血壓性心臟病、瓣膜性心臟病等心力衰竭未被納入本次研究進(jìn)行分析。

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（收稿日期：2023-10-17）（本文編輯鄒麗）