兒童造血干細胞移植后的肺功能動態(tài)變化分析

[摘要]"目的"探討異基因兒童造血干細胞移植（hematopoietic"stem"cell"transplantation，HSCT）后的肺功能動態(tài)變化，并比較良性與惡性血液病患兒的肺功能差異。方法"選取2015年6月至2023年12月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受異基因HSCT患兒233例作為研究對象，按原發(fā)病分為良性病組（n=142），惡性病組（n=91）。收集患兒移植前及術(shù)后3、6、9、12、18、24個月的肺功能檢查數(shù)據(jù)，分析其動態(tài)變化軌跡。結(jié)果"良性病組患兒的一秒鐘用力呼氣量（forced"expiratory"volume"in"one"second，F(xiàn)EV1）在移植后6個月達最低后恢復(fù)，惡性病組在9個月達最低（Plt;0.001）；FEV1/用力肺活量（forced"vital"capacity，F(xiàn)VC）于第18個月達最低值后回升（Plt;0.001）。惡性病組患兒的FEV1、FEV1/FVC、肺總量（total"lung"capacity，TLC）及一氧化碳彌散量（carbon"monoxide"diffusing"capacity，DLCO）在多數(shù)時間點低于良性病組（Plt;0.05）。DLCO降低為最常見異常。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，移植后前3個月的FEV1、FEV1/FVC、FVC變化斜率為負者更易發(fā)生限制性通氣功能障礙，F(xiàn)EV1/FVC斜率為負者的阻塞性通氣功能障礙風(fēng)險增高（Plt;0.05）。結(jié)論"兒童異基因HSCT后肺功能異常普遍存在，惡性病組患兒的肺功能參數(shù)低于良性病組，且恢復(fù)較慢；移植后前3個月的肺功能變化斜率為負者更易發(fā)生肺功能障礙。

[關(guān)鍵詞]"造血干細胞移植；肺功能；兒童血液病

[中圖分類號]"R725.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.009

Dynamic"changes"in"pulmonary"function"after"pediatric"haematopoietic"stem"cell"transplantation

ZHAO"Xiaowei1，2，"LI"Hongjuan2，"GU"Yan2，"ZHAO"Yuqi2，"LENG"Yanli1，2，"WANG"Hongmei2

1.College"of"Clinical"Medicine"of"Jining"Medical"University，"Jining"272067，"Shandong，"China;"2.Department"of"Pediatrics"Hematology，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Shandong"First"Medical"University，"Shandong"Provincial"Qianfoshan"Hospital，"Jinan"250014，"Shandong，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"dynamic"changes"in"pulmonary"function"after"allogeneic"hematopoietic"stem"cell"transplantation"（HSCT）"in"children"and"compare"pulmonary"function"differences"between"children"with"benign"and"malignant"hematological"diseases."Methods"A"total"of"233"children"who"underwent"allogeneic"HSCT"in"the"First"Affiliated"Hospital"of"Shandong"First"Medical"University，"Shandong"Provincial"Qianfoshan"Hospital"from"June"2015"to"December"2023"were"selected"as"subjects，"according"to"the"original"disease，"children"were"divided"into"benign"group（n=142）"and"malignant"group（n=91）."Pulmonary"function"examination"data"were"collected"pre-transplant"and"at"3，"6，"9，"12，"18"and"24"months"post-transplant，"dynamic"trajectories"of"pulmonary"function"parameters"were"analyzed."Results"Forced"expiratory"volume"in"one"second（FEV1）"recovered"after"reaching"its"lowest"in"benign"group"in"6th"month"post-transplantation，"while"in"malignant"group"in"9th"month"（Plt;0.001）."FEV1/forced"vital"capacity（FVC）"reached"its"lowest"value"in"18th"month"and"then"recovered"（Plt;0.001）."FEV1，"FEV1/FVC，"total"lung"capacity（TLC）"and"carbon"monoxide"diffusing"capacity"（DLCO）"were"significantly"lower"in"malignant"group"than"those"in"benign"group"at"most"time"points"（Plt;0.05）."Reduced"DLCO"was"most"common"abnormality."Kaplan-Meier"analysis"showed"that"those"with"negative"slopes"of"FEV1，"FEV1/FVC，"and"FVC"changes"in"first"3"months"post-transplantation"were"more"likely"develop"to"restrictive"ventilatory"disorder，"and"those"with"negative"FEV1/FVC"slopes"had"a"significantly"higher"risk"of"obstructive"ventilatory"disorder"（Plt;0.05）."Conlusion"Pulmonary"dysfunction"is"prevalent"in"children"after"allogeneic"HSCT."Pulmonary"function"parameters"of"children"in"malignant"group"were"significantly"lower"than"those"in"benign"group"and"children"recovery"was"slower."Patients"with"negative"slopes"of"pulmonary"function"changes"in"the"first"3"months"after"post-transplantation"are"more"likely"develop"to"pulmonary"dysfunction.

[Key"words]"Hematopoietic"stem"cell"transplantation;"Pulmonary"function;"Paediatric"hematological"disease

造血干細胞移植（hematopoietic"stem"cell"transplantation，HSCT）已成為治療多種血液惡性腫瘤、骨髓衰竭疾病、免疫缺陷病和代謝性疾病的重要手段；隨著HSCT技術(shù)的進步，患者的存活率逐年提高，復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率呈下降趨勢[1]。然而，肺部并發(fā)癥仍是兒童HSCT后死亡的主要原因之一[2]。肺功能檢查（pulmonary"function"testing，PFT）是評估HSCT患者肺部健康狀態(tài)的重要手段。兒童患者因肺實質(zhì)、氣道和胸壁仍處于生長發(fā)育階段，HSCT后出現(xiàn)與成人不同的病理特征[3]。移植后肺功能參數(shù)的變化可受感染、化療毒性、預(yù)處理方案及移植物抗宿主?。╣raft-versus-host"disease，GVHD）等多種因素影響。本研究分析山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）異基因HSCT后患兒的肺功能資料，探討良、惡性血液病患兒HSCT后的肺功能動態(tài)變化特征，為臨床提供參考。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2015年6月至2023年12月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）行異基因HSCT患兒233例作為研究對象，男125例，女108例，年齡8.75（6.00，11.40）歲，中位隨訪時間33.13（19.63，49.65）個月。按原發(fā)病分為良性病組（n=142）和惡性病組（n=91）。納入標準：①移植時年齡4～18歲；②移植后接受≥2次有參考意義的PFT。排除標準：①移植后生存時間lt;100d；②移植前已存在明顯肺部疾病或其他影響肺功能的疾病。所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫理審批號：KYLLTZH-2024-004）。

1.2""肺功能檢查與觀察指標

記錄入組患兒的性別、移植時年齡、原發(fā)病、移植時間、預(yù)處理方案、移植物來源、人類白細胞抗原相合程度、肺功能參數(shù)、隨訪時間等。移植后1年內(nèi)每3個月1次；第2年每6個月1次；第3年每年1次；患有慢性GVHD（chronic"GVHD，cGVHD）者3年后每年至少檢查1次，無cGVHD者根據(jù)病情個體化評估。若有肺功能異?；蛴泻粑腊Y狀及肺部體征改變每個月檢測1次；存在明顯肺部感染者，積極控制感染好轉(zhuǎn)后評估。肺功能結(jié)果由兩位肺功能醫(yī)師復(fù)核后發(fā)布。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法繪制累計發(fā)生率曲線，使用Log-rank檢驗比較HSCT術(shù)后3個月內(nèi)肺功能指標升高和降低組的肺功能障礙結(jié)果。使用Graphpad"Prism"9.5繪制累計發(fā)病率曲線。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""患兒的預(yù)處理方案

所有患兒均采用含氟達拉濱、白消安、環(huán)磷酰胺和兔抗胸腺細胞球蛋白為骨架的預(yù)處理方案。

2.2""HSCT術(shù)后肺功能動態(tài)變化

良性病組患兒的一秒鐘用力呼氣量（forced"expiratory"volume"in"one"second，F(xiàn)EV1）在移植后第3個月開始下降，并在第6個月達到最低點，之后逐漸好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定，約2年后恢復(fù)至基線水平。惡性病組患兒的FEV1在移植后即顯著惡化，3個月后略有恢復(fù)，隨后繼續(xù)下降至9個月時達最低值，之后穩(wěn)定回升（Plt;0.001）。FEV1/用力肺活量（forced"vital"capacity，F(xiàn)VC）在移植后出現(xiàn)一過性恢復(fù)后持續(xù)下降，在第18個月達到最低，隨后逐漸改善（Plt;0.001）。肺總量（total"lung"capacity，TLC）值在移植后下降并出現(xiàn)反復(fù)波動，良性病組在第6個月達到最低（Plt;0.001）。多數(shù)患兒移植前的一氧化碳彌散量（carbon"monoxide"diffusing"capacity，DLCO）即偏低，惡性病組患兒移植后DLCO出現(xiàn)下降，兩組均在移植后6個月下降至最低；截至隨訪結(jié)束，DLCO水平回升至正常范圍（Plt;0.001）。

2.3""兩組患兒的肺功能變化比較

HSCT前后惡性病組患兒的FEV1、FEV1/FVC、TLC及DLCO預(yù)計百分比在多數(shù)時間點均低于良性病組。兩組患兒HSCT后3、6、9、12和18個月的FEV1預(yù)計百分比與HSCT前和HSCT后3、6、18個月的FEV1/FVC預(yù)計百分比和HSCT后3、12個月的TLC預(yù)計百分比及HSCT后3、12個月的DLCO預(yù)計百分比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.4""兩組患者的肺功能障礙發(fā)生情況比較

隨訪至中位時間33.13個月，惡性病組患兒的阻塞性通氣功能障礙（obstructive"ventilatory"disorder，OVD）、混合性通氣功能障礙、彌散功能障礙發(fā)生率均高于良性病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。DLCO降低是移植后最常見的肺功能異常，28例患兒移植前DLCO水平正常，移植后出現(xiàn)下降，131例移植前即存在彌散功能障礙。

2.5""肺功能指數(shù)變化斜率評估肺功能障礙發(fā)生情況

移植早期（HSCT后前3個月）FEV1/FVC、FEV1、FVC變化斜率為負者更易發(fā)生限制性通氣功能障礙（restrictive"ventilatory"disorder，RVD），F(xiàn)EV1/FVC變化斜率為負者的OVD發(fā)生率亦顯著增高，見圖1。

3""討論

HSCT后的肺功能異常和肺部并發(fā)癥是移植相關(guān)死亡的主要影響因素。因肺儲備功能強大，肺功能障礙的癥狀可在數(shù)年后才顯現(xiàn)，因此早期進行肺功能監(jiān)測尤為重要[2，4-5]。研究表明年齡、性別、原發(fā)病嚴重程度、移植類型和預(yù)處理方案等均是HSCT后肺功能障礙的危險因素[6-7]。本研究惡性病組患兒的肺功能下降明顯且恢復(fù)緩慢，良性病組患兒恢復(fù)較快，表明疾病類型在肺功能恢復(fù)中作用顯著。

DLCO下降是患兒最常見的肺功能異常，主要發(fā)生在HSCT后半年內(nèi)，可能與預(yù)處理方案的肺毒性、免疫抑制治療、肺部感染和早期GVHD等因素有關(guān)。DLCO是評估肺毛細血管完整性的指標，可反映系統(tǒng)性內(nèi)皮細胞損傷情況。DLCO受損患者易出現(xiàn)呼吸癥狀、活動耐力下降、疲勞感增加等。HSCT后DLCO恢復(fù)與改善生存相關(guān)[8-9]；DLCO對評估肺功能和內(nèi)皮細胞損傷至關(guān)重要。研究表明隨著時間推移和隨訪時間延長DLCO有恢復(fù)的可能[10-11]。本研究移植后半年DLCO水平明顯改善，且大部分患兒在隨訪結(jié)束時維持在正常范圍，可能與預(yù)處理方案優(yōu)化和個體化免疫抑制治療有關(guān)，尚需進一步研究驗證。

Inaba等[7]的研究顯示惡性血液病患兒在HSCT后TLC顯著下降，移植后2～3年略有恢復(fù)，但未恢復(fù)至正常水平。本研究惡性病組多數(shù)患兒的TLC在移植后早期下降，隨后明顯改善，且多數(shù)在隨訪過程中保持正常范圍，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小和隨訪時間較短有關(guān)。良性病組患兒的TLC下降較少，移植后6個月開始恢復(fù)，且移植前后TLC水平整體高于惡性病組。移植早期TLC下降可能與長期厭食或使用類固醇激素導(dǎo)致呼吸肌無力有關(guān)，隨著這些因素的消失，TLC逐漸回升[6]。

FEV1/FVC在移植后3個月內(nèi)短暫升高，隨后逐漸下降，在第18個月達最低值后再次改善。Otth等[5]研究表明HSCT后肺功能趨勢呈早期下降，隨后有所改善，之后出現(xiàn)波動。FEV1/FVC的變化可能與放化療引起的基礎(chǔ)肺損傷及免疫缺陷期肺感染導(dǎo)致FVC下降有關(guān)，提示移植后應(yīng)持續(xù)監(jiān)測肺功能，避免誤判短期內(nèi)的改善情況。

此外，本研究HSCT后前3個月FEV1、FVC、FEV1/FVC變化斜率為負者更易發(fā)生RVD，F(xiàn)EV1/FVC斜率為負者的OVD風(fēng)險顯著增加。移植前3個月的肺功能變化斜率差異與長期肺功能障礙風(fēng)險密切相關(guān)，這可能是早期氣道炎癥反應(yīng)引發(fā)的纖維化進展所致[12]。早期炎癥反應(yīng)是影響移植后肺功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素，建議早期監(jiān)測肺功能變化，識別潛在的肺功能障礙風(fēng)險[13-14]。FEV1/FVC變化可成為預(yù)測長期肺功能結(jié)局的重要參數(shù)。

本研究表明RVD和OVD多發(fā)生在HSCT后1年內(nèi)，可能與免疫反應(yīng)、感染、藥物不良反應(yīng)和長期住院等因素相關(guān)。Penna等[15]的研究表明，即使是無癥狀患者，移植后也可能發(fā)生肺功能異常，而有肺部并發(fā)癥的患者肺功能正常的可能性較低[11]。特別是惡性病組患兒，肺功能異常發(fā)生率顯著高于良性病組，可能與移植前暴露于肺毒性藥物、胸部輻射或更高劑量的細胞毒性藥物相關(guān)，這些因素可導(dǎo)致肺實質(zhì)損傷和肺容積減少[16-17]。此外，化療和放療的聯(lián)合使用可能限制肺實質(zhì)的生長，增加肺功能異常的風(fēng)險。因此，移植后肺功能變化是一個逐步進展的過程，需要通過常規(guī)隨訪、及時識別并進行早期干預(yù)。

綜上，肺功能異常在HSCT后較為常見，尤其在惡性血液病患兒中更為顯著。在HSCT后1年內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測患兒的肺功能，及早識別肺功能障礙風(fēng)險較高的患兒并及時干預(yù)措施。此外，良、惡性血液病患兒的肺功能恢復(fù)模式不同，制定個性化的隨訪策略可能有助于改善其長期肺部健康。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–16）

（修回日期：2025–02–11）