中醫(yī)藥調(diào)控腸道微生態(tài)防治結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

[摘要]"結(jié)直腸癌患者治療失敗甚至死亡的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌易發(fā)生肝、肺和骨轉(zhuǎn)移。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控致癌信號(hào)通路等方式參與結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。患者多無法耐受預(yù)防性化療、靶向治療等手段，進(jìn)而產(chǎn)生不良反應(yīng)。中醫(yī)藥從肝肺腎等臟腑論治調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物防治結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文綜述腸道微生態(tài)在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制，闡明疏肝、宣肺、補(bǔ)腎治法對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的影響防治結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。

[關(guān)鍵詞]"中醫(yī)藥；腸道菌群；代謝產(chǎn)物；肺轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移；骨轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)]"R735.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.028

結(jié)直腸癌（colorectal"cancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率分別居全球第3位和第2位，患者死亡的主要原因是CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移部位為肝、肺與骨，轉(zhuǎn)移性CRC患者的5年生存率為15%[1]。預(yù)防CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)宿主免疫，參與多種致癌信號(hào)通路等的調(diào)控，促使菌群分布及代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，進(jìn)而改變腸道黏膜屏障功能，促進(jìn)腸道炎癥，為腸道腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[2]。

1""腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在CRC轉(zhuǎn)移中的作用

1.1""腸道菌群通過影響宿主免疫促進(jìn)CRC進(jìn)展

腸道微生物可被模式識(shí)別受體識(shí)別進(jìn)而影響免疫系統(tǒng)的成熟。來源于菌群的配體、產(chǎn)物及代謝產(chǎn)物可影響先天免疫細(xì)胞的分化和功能[3-4]。菌群誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性記憶T細(xì)胞后，T細(xì)胞與腫瘤相關(guān)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，強(qiáng)化抗腫瘤免疫治療作用[5]。因此，腸道菌群通過參與先天免疫和適應(yīng)性免疫參與免疫反應(yīng)全過程。腸道菌群與免疫細(xì)胞互利共生共同維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)，二者在生理狀態(tài)下相互配合抵御病原體侵入；若平衡被打破則菌群穩(wěn)態(tài)失衡，機(jī)體免疫出現(xiàn)異常[6-7]。

1.2""腸道菌群通過發(fā)揮基因毒性促進(jìn)CRC進(jìn)展

腸道菌群失調(diào)可上調(diào)血清中微RNA（microRNA，miRNA）-375、miR-21、miR-10a的水平。miR-10a水平上調(diào)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可與靶基因協(xié)同促進(jìn)CRC進(jìn)展[8-9]。腸道微生物通過直接產(chǎn)生基因毒素或間接刺激宿主產(chǎn)生活性氧和活性氮破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA，DNA損傷可促進(jìn)驅(qū)動(dòng)基因突變，不可逆地使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，腸道腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移。具核梭桿菌可通過調(diào)控miR-5692a調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8的表達(dá)，促進(jìn)腸道上皮炎癥反應(yīng)，促進(jìn)CRC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；該菌群還可通過Toll樣受體（toll-like"receptor，TLR）4/髓樣分化因子88（myeloid"differentiation"factor"88，MyD88）信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤化療耐藥，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[10-11]。

1.3""腸道菌群通過激活致癌信號(hào)通路促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移

某些CRC相關(guān)微生物通過直接激活致癌信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。腸產(chǎn)毒性脆弱擬桿菌分泌脆弱擬桿菌毒素。脆弱擬桿菌毒素分泌金屬蛋白酶毒素。特異性結(jié)合未識(shí)別的結(jié)腸上皮細(xì)胞表面受體并刺激E-鈣黏蛋白裂解，釋放β-連環(huán)蛋白使其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，促進(jìn)促增殖基因的表達(dá)，促使CRC進(jìn)展[13]。腸產(chǎn)毒性脆弱擬桿菌還可通過TLR上調(diào)組蛋白去甲基化酶JMJD2B的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NANOG119的表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性，使腫瘤細(xì)胞更具活力，發(fā)生治療耐藥、遠(yuǎn)處侵襲與轉(zhuǎn)移[12-13]。

1.4""菌群代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、激活致癌信號(hào)通路參與CRC進(jìn)展

從膳食纖維微生物發(fā)酵中提取的短鏈脂肪酸（short"chain"fatty"acid，SCFA）主要有丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽，是多種腫瘤的抑制因子。SCFA通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體穿過血–腦脊液屏障，減輕神經(jīng)炎癥，重塑免疫腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗CRC作用。若SCFA表達(dá)水平下調(diào)則誘發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)，進(jìn)而使腫瘤進(jìn)展[14]。丁酸鹽與樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體（G"protein-coupled"receptor，GPR）109a結(jié)合，調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及生成IL-10的CD4+T細(xì)胞數(shù)量增加，輔助性T細(xì)胞17數(shù)量減少。炎癥是腫瘤進(jìn)展的先決條件，輔助性T細(xì)胞17可促進(jìn)慢性炎癥與疾病進(jìn)展，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制慢性炎癥和炎癥性疾病惡化[15]。石膽酸可刺激CRC細(xì)胞分泌IL-8，促進(jìn)CRC進(jìn)展，加快腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）信號(hào)通路是腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖、腫瘤干細(xì)胞維持干細(xì)胞特性的重要信號(hào)通路，而胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular"signal-regulated"kinase，ERK）1/2是MAPK信號(hào)通路的一部分。石膽酸激活CRC細(xì)胞中的ERK1/2，刺激IL-8分泌，加速癌變。SCFA可抑制CRC細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。綜上，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)免疫、激活多條信號(hào)通路直接或間接參與CRC的發(fā)生發(fā)展過程。

2""中醫(yī)藥干預(yù)CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病機(jī)及治則

在古醫(yī)籍中，并無CRC病名的明確記載，多以癥狀命名，如“腸風(fēng)”“便血”“腸覃”“腸癖”等。CRC發(fā)生、轉(zhuǎn)移的根本病機(jī)是正虛邪盛、肺脾腎臟腑虧虛、濕熱瘀毒等積聚。CRC日久以臟腑虧虛為根本。大腸歸屬傳導(dǎo)糟粕主津之消化系統(tǒng)，脾胃主運(yùn)化腐熟水谷，脾胃運(yùn)化功能正常，大腸得以正常傳導(dǎo)。在肺轉(zhuǎn)移中，脾臟受邪，久病則母病及子，使肺臟受累，可見肺脾兩虛。在肝轉(zhuǎn)移中，脾日久必虛，基于相克法則，脾虛無法制約肝臟，肝臟則過盛，過盛亦病，可見肝強(qiáng)脾弱。在骨轉(zhuǎn)移中，癌毒受侵之人多好發(fā)于體弱之老年患者。此時(shí)腎臟虛衰，腎主骨生髓，腎虛則骨軟髓乏，骨易受累，可見脾腎兩虛。因此，CRC的發(fā)生本屬脾虛，日久累及肺肝腎，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中CRC易發(fā)生肺、肝及骨轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)相吻合。

2.1""CRC肝轉(zhuǎn)移的病機(jī)及治則

在CRC肝轉(zhuǎn)移的防治中，有學(xué)者認(rèn)為基于“肝脾同病”理論，應(yīng)以健脾理脾為主則，輔以柔肝疏肝、兼用化痰解毒之法[18]。常用逍遙散、柴芍六君子等加減。中醫(yī)藥干預(yù)肝脾同調(diào)的實(shí)質(zhì)在于調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，調(diào)控免疫失衡狀態(tài)，抑制腸道慢性炎癥，有利于CRC肝轉(zhuǎn)移防治窗口前移。

2.2""CRC肺轉(zhuǎn)移的病機(jī)及治則

“肺朝百脈”為CRC肺轉(zhuǎn)移提供途徑，氣血瘀滯為腫瘤細(xì)胞定植創(chuàng)造條件，豐富的肺血管網(wǎng)為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分及轉(zhuǎn)移通路[19]。肺與大腸相表里，肺與大腸來源相同、經(jīng)絡(luò)相通，共同調(diào)節(jié)水液代謝，維持氣機(jī)平衡。因此在CRC治療中，提倡“腸病治肺”“肺腸同治”[20]。在預(yù)防CRC肺轉(zhuǎn)移中應(yīng)重視補(bǔ)肺宣肺，應(yīng)用黨參、黃芪、麥冬、黃精等補(bǔ)益脾肺，應(yīng)用紫菀、苦杏仁、桔梗等宣肺降氣[21]。

2.3""CRC骨轉(zhuǎn)移的病機(jī)及治則

在CRC骨轉(zhuǎn)移中，因土虛運(yùn)化無力，腎髓空虛邪易襲，水寒土虛，腎水寒則腎陽不能溫潤。腫瘤之病機(jī)在于陽虛絡(luò)瘀，在骨轉(zhuǎn)移階段表現(xiàn)為腎陽虛衰。因此在針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的防治中，應(yīng)注重溫陽補(bǔ)腎方藥的運(yùn)用。溫補(bǔ)臟腑、溫陽通絡(luò)維護(hù)臟器功能，防止腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)防腫瘤傳變。氣血未累及陽虛時(shí)即用巴戟天、淫羊藿溫補(bǔ)腎陽；未傳變時(shí)即用桂枝、肉桂溫陽通絡(luò)。臨床多用菟絲子、葫蘆巴等藥物溫補(bǔ)肝腎，運(yùn)用鎖陽、巴戟天等藥物溫腎助陽，常用方劑有金匱腎氣丸、右歸丸等[22]。

綜上，預(yù)防CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重點(diǎn)是預(yù)防肝、肺、骨轉(zhuǎn)移。在防治腫瘤轉(zhuǎn)移中，應(yīng)重視疏肝理肝防木過克，補(bǔ)肺宣肺防母病及子，溫腎補(bǔ)腎防水侮土。

3""中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群及菌群代謝產(chǎn)物的作用

3.1""不同證型患者菌群存在差異

多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗腫瘤作用。中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、上調(diào)益生菌豐度、下調(diào)致病菌豐度發(fā)揮作用[23-24]。不同證型CRC患者有特定菌群特征。肝氣郁結(jié)型CRC患者的糞桿菌屬、大腸桿菌、擬桿菌屬、鏈球菌屬等相對(duì)豐度較高，且轉(zhuǎn)移率較高；脾虛濕阻型CRC患者腸桿菌科的解脲霍華德菌、副擬桿菌等相對(duì)豐度較高；氣血虧虛型CRC患者的伯克氏菌等相對(duì)豐度較高[25]。代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CRC患者糞便的宏基因表型異于健康人群，不同證型患者的代謝組學(xué)存在差異。生物標(biāo)志物評(píng)估發(fā)現(xiàn)濕熱證型CRC患者以膽汁酸代謝異常為主，肝腎陰虛患者富集于亞麻酸代謝通路，脾腎陽虛患者主要以維生素K和丁酸代謝差異為主（即食物發(fā)酵、營養(yǎng)供應(yīng)不足）[26]。脾腎陽虛患者的這一代謝特點(diǎn)印證脾腎陽虛患者先后天之不足，水谷精微運(yùn)化失常，無法滿足正常物質(zhì)代謝所需營養(yǎng)物質(zhì)。中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，不同證型CRC患者的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有其特異性，不同證型患者應(yīng)用不同治法可影響特定菌群及其代謝物，進(jìn)而防治疾病。

3.2""不同治法影響相關(guān)菌群及代謝產(chǎn)物

3.2.1""疏肝理氣類中藥的作用""芍藥有效成分芍藥苷、柴胡人參藥對(duì)等可調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝紊亂，修復(fù)腸道屏障損傷，減輕腸道炎癥反應(yīng)[27-28]。吳茱萸可上調(diào)益生菌豐度并下調(diào)有害菌豐度，抑制IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3/p65信號(hào)通路，降低血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平，抑制腫瘤形成。柴參解郁湯、柴芩四君子等可通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響膽汁酸代謝，促進(jìn)腸道黏膜功能的恢復(fù)[29-30]。逍遙散可上調(diào)CRC小鼠的擬桿菌和變形菌豐度，下調(diào)厚壁菌豐度，調(diào)控脂質(zhì)代謝途徑，進(jìn)而延緩CRC小鼠細(xì)胞增殖[31]。小柴胡湯可上調(diào)乳酸菌、擬桿菌、脫硫菌屬和萊氏菌科豐度，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)相關(guān)代謝產(chǎn)物水平，延緩CRC細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[32]。

3.2.2""補(bǔ)肺宣肺類中藥的作用""從玉竹中提取的有效成分玉竹多糖可提高菌群豐度，促進(jìn)SCFA形成。SCFA可促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞更新和修復(fù)，調(diào)節(jié)腸道通透性，改善腸道機(jī)械屏障，抑制病原微生物生長繁殖，調(diào)節(jié)腸道微生物的豐度和多樣性，改善腸道微生物屏障，降低腸道細(xì)胞凋亡指數(shù)，改善腸道化學(xué)屏障[33]。冬蟲夏草多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，促進(jìn)丁酸形成，顯著降低環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)下小鼠的炎癥因子水平[34]。人參皂苷可調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群豐度及脂質(zhì)代謝，進(jìn)而改善結(jié)腸炎癥，上調(diào)腸癌小鼠有益菌群阿克曼菌和經(jīng)黏液真桿菌的豐度，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝產(chǎn)物葡萄糖激酶可抑制CRC細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[35-36]。清燥救肺湯可抑制CRC瘤體細(xì)胞增殖，亦可影響SCFA代謝[37]。

3.2.3""溫腎補(bǔ)腎類中藥的作用""杜仲、女貞子、墨旱蓮等提取物可改善菌群失衡，提高雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌豐度，提高SCFA水平，保護(hù)骨質(zhì)不被破壞[38-39]。溫補(bǔ)腎陽類中藥淫羊藿通過上調(diào)厚壁菌門、乳酸菌門豐度，提高SCFA及色氨酸代謝產(chǎn)生的吲哚代謝物調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫[40]。研究證實(shí)，四逆湯可改善菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子抑制炎癥因子分泌，延緩CRC進(jìn)展[41]。溫腎健脾類方藥可減輕CRC小鼠腸道炎癥，調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少腸道上皮細(xì)胞異型增生[42]。

預(yù)防CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的補(bǔ)肺宣肺、疏肝理肝、溫補(bǔ)腎陽類中藥對(duì)CRC防治發(fā)揮重要作用。

4""小結(jié)與展望

在CRC中，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)免疫激活致癌信號(hào)通路發(fā)揮作用。不同證型CRC患者的特定菌群存在差異。中醫(yī)藥對(duì)防治CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移確有療效。疏肝理氣、補(bǔ)肺宣肺等治法調(diào)節(jié)相關(guān)菌群及代謝產(chǎn)物，可進(jìn)一步明確CRC轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。目前研究多局限于中醫(yī)藥對(duì)益生菌及致病菌整體豐度的調(diào)節(jié)，但具體證型缺乏明確的特異性菌群，對(duì)特定菌群調(diào)節(jié)的普適性值得進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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