神經(jīng)遞質(zhì)失衡在兒童抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙中的研究進(jìn)展

[摘要]"神經(jīng)遞質(zhì)失衡引發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，是兒童抽動(dòng)障礙與睡眠障礙共患病的核心機(jī)制，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。本文聚焦兒童抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙的臨床表現(xiàn)，闡述神經(jīng)遞質(zhì)失衡在該疾病中的作用機(jī)制及臨床治療策略。

[關(guān)鍵詞]"抽動(dòng)障礙；睡眠障礙；共患??；神經(jīng)遞質(zhì)失衡

[中圖分類號(hào)]"R725""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.029

近年來，抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙在兒童中的發(fā)病率逐年升高，引發(fā)學(xué)者廣泛關(guān)注。研究顯示30%～50%的抽動(dòng)障礙患兒同時(shí)患有睡眠障礙；常見睡眠障礙包括入睡困難、夜間覺醒、夜間多夢(mèng)、早醒及快速眼動(dòng)（rapid"eye"movement，REM）睡眠異常等[1]。這些睡眠問題不僅影響患兒的日常生活和學(xué)習(xí)，還可加重患兒的抽動(dòng)癥狀；同時(shí)，患兒可伴有不同程度的焦慮等情緒問題，形成惡性循環(huán)。尤其在兒童期，抽動(dòng)障礙與睡眠障礙共患病對(duì)患兒的認(rèn)知、情緒和行為有較大負(fù)面影響[2]。Jiménez-Jiménez等[3]研究證實(shí)抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙與大腦皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致多巴胺、5–羥色胺（5–hydroxytryptamin，5–HT）和γ–氨基丁酸（γ–aminobutyric"acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)。抽動(dòng)障礙與神經(jīng)遞質(zhì)失衡相關(guān)，這些神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)引發(fā)一系列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，導(dǎo)致抽動(dòng)障礙和睡眠障礙相互影響及共病[5]。本文擬系統(tǒng)綜述兒童抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)失衡在該共病機(jī)制中的核心作用及臨床證據(jù)。

1""兒童抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

1.1""抽動(dòng)障礙患兒的睡眠問題

抽動(dòng)障礙與睡眠障礙的關(guān)系是雙向的。國內(nèi)外研究顯示睡眠障礙不僅是抽動(dòng)障礙的共病之一，同時(shí)也加重抽動(dòng)癥狀。抽動(dòng)障礙患兒夜間往往表現(xiàn)出更多的不自主運(yùn)動(dòng)，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂則進(jìn)一步導(dǎo)致患兒白天疲憊和情緒不穩(wěn)[6]。抽動(dòng)障礙患兒通常面臨多種睡眠問題，具體表現(xiàn)為：①入睡困難（即失眠）：失眠是抽動(dòng)障礙患兒最常見的睡眠問題?；純荷窠?jīng)系統(tǒng)過度興奮，多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，40%～60%的抽動(dòng)障礙患兒入睡困難[7]。②夜間覺醒與早醒：50%～70%的抽動(dòng)障礙患兒常出現(xiàn)夜間覺醒，或在凌晨、清晨過早醒來，無法再次入睡[8]。夜間覺醒不僅影響患兒的睡眠質(zhì)量，還可導(dǎo)致患兒白天情緒波動(dòng)、注意力不集中、產(chǎn)生疲勞感。"""③REM睡眠異常：抽動(dòng)障礙患兒的REM睡眠時(shí)間通常較短，比正常兒童減少約20%[9]；且患兒在REM睡眠期間會(huì)出現(xiàn)與抽動(dòng)癥狀同步的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)，進(jìn)一步降低睡眠質(zhì)量。④白天嗜睡與疲勞感：由于夜間睡眠質(zhì)量差，30%～50%的抽動(dòng)障礙患兒白天表現(xiàn)出嗜睡或疲勞感，導(dǎo)致白天精神不集中、反應(yīng)遲鈍，影響學(xué)習(xí)和社交功能[10]。

1.2""睡眠對(duì)抽動(dòng)障礙患兒的影響

抽動(dòng)障礙患兒的睡眠質(zhì)量下降影響不容忽視。Blaty等[10]指出，抽動(dòng)障礙患兒夜間覺醒頻率顯著高于正常兒童，總睡眠時(shí)間較正常兒童明顯減少，不良睡眠不僅影響患兒情緒，還降低患兒對(duì)抽動(dòng)癥狀的自控能力，加重抽動(dòng)癥狀，白天情緒波動(dòng)，注意力不集中，形成惡性循環(huán)。睡眠障礙加重抽動(dòng)癥狀不僅是行為學(xué)層面的表現(xiàn)，更涉及到多巴胺和5–HT等神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化。研究顯示抽動(dòng)障礙患兒在經(jīng)歷睡眠障礙后，常出現(xiàn)更明顯的抽動(dòng)癥狀，影響學(xué)業(yè)表現(xiàn)和社會(huì)交往能力，進(jìn)一步證明睡眠質(zhì)量與抽動(dòng)障礙癥狀之間的密切聯(lián)系[11]。

1.3""兒童抽動(dòng)障礙與睡眠障礙的相互影響

兒童抽動(dòng)障礙與睡眠障礙存在雙向交互作用，兒童抽動(dòng)障礙不是孤立存在的，常與睡眠障礙共同出現(xiàn)。Keenan等[12]研究顯示約50%的抽動(dòng)障礙患兒伴有不同程度的睡眠問題，尤其是在合并注意缺陷多動(dòng)障礙時(shí)，睡眠障礙表現(xiàn)得更加明顯。抽動(dòng)障礙的存在也加重患兒的睡眠問題，抽動(dòng)癥狀的波動(dòng)可干擾患兒的入睡過程，使其更易出現(xiàn)睡眠焦慮和夜間覺醒。抽動(dòng)障礙引發(fā)的情緒障礙（如焦慮和抑郁）可進(jìn)一步影響睡眠質(zhì)量，形成復(fù)雜的共病模式。這一雙向關(guān)系意味著在治療抽動(dòng)癥狀的同時(shí)，改善睡眠障礙有助于降低抽動(dòng)障礙癥狀的嚴(yán)重性。

2""神經(jīng)遞質(zhì)失衡在抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙中的""作用機(jī)制

2.1""抽動(dòng)障礙與神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)失衡是抽動(dòng)障礙的主要致病機(jī)制之一，尤其與多巴胺系統(tǒng)、GABA、5–HT、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)功能異常密切相關(guān)。研究表明多巴胺系統(tǒng)是抽動(dòng)障礙的核心神經(jīng)遞質(zhì)；多巴胺失衡影響神經(jīng)發(fā)育過程，抽動(dòng)障礙患兒的基底節(jié)和前額葉等區(qū)域的多巴胺活動(dòng)異常，破壞運(yùn)動(dòng)控制調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)[13-14]。同時(shí)，抽動(dòng)障礙與谷氨酸系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān)。N–甲基–D–天冬氨酸（N-methyi-D-"aspartate，NMDA）受體和α–氨基–3–羥基–5–甲基–4–異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-"isoxazolepropionic"acid，AMPA）受體在抽動(dòng)障礙神經(jīng)機(jī)制中起關(guān)鍵作用，NMDA受體拮抗劑可減輕抽動(dòng)癥狀[15]。GABA系統(tǒng)的功能障礙被認(rèn)為是抽動(dòng)障礙不自主運(yùn)動(dòng)的另一重要機(jī)制。研究證實(shí)抽動(dòng)障礙患兒的GABA系統(tǒng)可能存在功能性不足，這可導(dǎo)致患兒基底節(jié)區(qū)域過度興奮，增加抽動(dòng)的發(fā)生率[16]。

2.2""睡眠障礙與神經(jīng)遞質(zhì)

研究表明多巴胺、GABA、去甲腎上腺素和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量中同樣起重要作用。多巴胺和去甲腎上腺素的過度活躍可干擾正常的睡眠周期，導(dǎo)致患兒入睡困難，甚至引發(fā)頻繁的夜間覺醒[17]。5–HT失衡則與晝夜節(jié)律紊亂密切相關(guān)，其表達(dá)水平的波動(dòng)可影響REM睡眠質(zhì)量及深度睡眠的比例[18]。

2.3""神經(jīng)遞質(zhì)在抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙中的作用

神經(jīng)遞質(zhì)失衡不僅在抽動(dòng)障礙和睡眠障礙中獨(dú)立扮演關(guān)鍵角色，還可通過相同的生物學(xué)通路使兩種疾病共病。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺、谷氨酸、GABA、5–HT等神經(jīng)遞質(zhì)在二者的病理過程中具有重疊功能，尤其是在基底節(jié)和大腦其他區(qū)域中。這些神經(jīng)遞質(zhì)的失衡可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)控制、情緒反應(yīng)及睡眠–覺醒周期等關(guān)鍵生理過程，是導(dǎo)致抽動(dòng)障礙與睡眠障礙共病的核心機(jī)制之一。

除共同失衡機(jī)制外，神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用也是抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙的重要原因。研究顯示谷氨酸和GABA間的平衡對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的正常調(diào)節(jié)至關(guān)重要，GABA系統(tǒng)抑制功能下降常導(dǎo)致抽動(dòng)障礙患兒出現(xiàn)睡眠障礙，加重夜間抽動(dòng)癥狀[19]。Vinner"Harduf等[20]通過動(dòng)物模型證實(shí)，GABA系統(tǒng)在大鼠睡眠期間對(duì)抽動(dòng)頻率的降低具有調(diào)節(jié)作用，而谷氨酸的高水平活動(dòng)則可導(dǎo)致覺醒增多和情緒激動(dòng)，影響大鼠正常睡眠。

3""抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙神經(jīng)遞質(zhì)失衡的臨床證據(jù)

3.1""神經(jīng)遞質(zhì)水平與行為關(guān)聯(lián)

神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)技術(shù)在抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙患兒的研究和診斷中取得顯著進(jìn)展。研究表明抽動(dòng)障礙患兒多巴胺代謝產(chǎn)物水平顯著高于正常水平，與患兒抽動(dòng)頻率增加密切相關(guān)[21]。趙盼[22]通過超高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)法對(duì)抽動(dòng)障礙患兒與健康兒童的多種血漿神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素、5–HT等）進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示抽動(dòng)障礙患兒血漿多巴胺水平明顯高于健康對(duì)照組，多巴胺代謝產(chǎn)物（如多巴胺硫酸鹽和美克酸）水平的升高通常伴隨抽動(dòng)癥狀的加重。邱佳琪等[23]研究顯示，腦脊液檢測(cè)能更準(zhǔn)確地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺、5–HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)水平。

3.2""神經(jīng)遞質(zhì)失衡的腦網(wǎng)絡(luò)證據(jù)

神經(jīng)影像學(xué)研究可揭示神經(jīng)遞質(zhì)失衡與腦網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)性。神經(jīng)影像學(xué)研究表明抽動(dòng)穢語綜合征患兒的基底節(jié)區(qū)域多巴胺受體密度顯著升高，這與運(yùn)動(dòng)控制障礙及抽動(dòng)癥狀密切相關(guān)[24]。功能性磁共振成像研究表明5–HT系統(tǒng)異常的抽動(dòng)障礙患兒大腦中額葉和邊緣系統(tǒng)的活動(dòng)與情緒不穩(wěn)定及睡眠障礙相關(guān)，抽動(dòng)障礙患兒睡眠調(diào)節(jié)區(qū)（如視丘和下丘腦）的激活模式與正常兒童顯著不同[25]。這種活動(dòng)變化表明神經(jīng)遞質(zhì)失衡可影響調(diào)節(jié)情緒和維持穩(wěn)定睡眠的神經(jīng)環(huán)路[26]。神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)支持生化研究結(jié)論，多種神經(jīng)遞質(zhì)失衡可導(dǎo)致抽動(dòng)和睡眠障礙相互加重。

3.3""神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因及其多態(tài)性分析

遺傳學(xué)研究揭示神經(jīng)遞質(zhì)代謝通路相關(guān)基因的多態(tài)性可增加抽動(dòng)障礙與睡眠障礙的共患病風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因的多態(tài)性與抽動(dòng)穢語綜合征抽動(dòng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。多巴胺D2受體基因變異可增加多巴胺受體的敏感度，加重抽動(dòng)癥狀。5–HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性導(dǎo)致5–HT功能降低，加重抽動(dòng)障礙患兒入睡困難和夜間覺醒癥狀[28]。遺傳學(xué)研究結(jié)果提供分子水平證據(jù)，表明基因變異可通過神經(jīng)遞質(zhì)影響抽動(dòng)癥狀和睡眠質(zhì)量。

4""治療策略與干預(yù)方法

4.1""藥物治療

近年來，基于神經(jīng)遞質(zhì)失衡的藥物治療成為改善抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙臨床癥狀的主要策略。多巴胺拮抗劑、5–HT重?cái)z取抑制劑、GABA增強(qiáng)劑等廣泛應(yīng)用于臨床。

王曉蓉等[29]比較硫必利與氟哌啶醇治療青少年抽動(dòng)障礙的療效，結(jié)果表明硫必利在降低抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度方面顯著優(yōu)于氟哌啶醇，其神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)效果也較為理想，尤其對(duì)多巴胺和5–HT水平調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。該研究顯示多巴胺調(diào)節(jié)藥物可有效控制抽動(dòng)癥狀，并進(jìn)一步緩解患者共患睡眠障礙癥狀。史運(yùn)強(qiáng)[30]研究表明相較于氟哌啶醇，阿立哌唑治療兒童抽動(dòng)障礙的效果更為顯著，有助于改善患兒的多巴胺和GABA水平，減輕抽動(dòng)障礙與睡眠障礙癥狀。該研究強(qiáng)調(diào)GABA增強(qiáng)劑和多巴胺拮抗劑在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡、改善睡眠質(zhì)量方面發(fā)揮積極作用。王俊仙等[31]通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)藥物效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示阿普唑侖片可顯著提高睡眠障礙患者的GABA和5–HT水平，有效縮短睡眠潛伏期，但多巴胺的調(diào)節(jié)效果不及阿立哌唑，提示在藥物治療中應(yīng)注重多種藥物組合使用以更好地平衡療效，提高治療效果。

4.2""非藥物干預(yù)

非藥物干預(yù)方面，行為療法和睡眠衛(wèi)生習(xí)慣改善逐漸受到關(guān)注。采用放松訓(xùn)練和作息調(diào)整等行為療法對(duì)緩解抽動(dòng)癥狀和改善睡眠問題具有顯著效果。這種療法強(qiáng)調(diào)通過改變生活方式和日常習(xí)慣，幫助患兒在心理上和生理上更好地調(diào)節(jié)自身狀態(tài)。

認(rèn)知行為療法在抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙臨床癥狀緩解方面展現(xiàn)出廣闊前景。王旭龍[32]研究表明認(rèn)知行為療法可幫助抽動(dòng)障礙患兒減輕焦慮和抑郁等情緒問題，間接提高睡眠質(zhì)量。該療法不僅有效減少夜間覺醒次數(shù)，還可提升睡眠效率，為抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙患兒提供一種無藥物依賴的干預(yù)手段。柯鐘靈等[33]認(rèn)為改善家庭關(guān)系、規(guī)范作息習(xí)慣、心理輔導(dǎo)等手段在緩解抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙中發(fā)揮重要作用。綜合治療包括行為和心理治療在內(nèi)的多種組合方式，可從根本上調(diào)節(jié)患兒的情緒和行為，減輕睡眠障礙對(duì)抽動(dòng)障礙癥狀的加重。另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)療法如經(jīng)顱磁刺激和深部腦刺激在改善抽動(dòng)障礙及共患睡眠障礙方面也顯示出積極治療效果。經(jīng)顱磁刺激通過刺激大腦皮層的特定區(qū)域，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)，改善抽動(dòng)癥狀和睡眠質(zhì)量。深部腦刺激則通過電刺激基底節(jié)等區(qū)域，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，已被應(yīng)用于頑固性抽動(dòng)癥患者，并取得較好的臨床效果[34]。

5""小結(jié)

綜上，兒童抽動(dòng)障礙與睡眠障礙的共病機(jī)制復(fù)雜，多巴胺、5–HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)失衡是導(dǎo)致上述癥狀的重要原因。關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)失衡對(duì)改善抽動(dòng)障礙共患睡眠障礙患兒的抽動(dòng)障礙癥狀、調(diào)節(jié)睡眠質(zhì)量起關(guān)鍵作用。基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物治療和非藥物干預(yù)在臨床中有較好療效。同時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展可為個(gè)體化治療提供新視角。未來研究應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)在臨床中的應(yīng)用，以提高治療效果并改善患兒生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–02–27）