基于陰陽理論探討潰瘍性結腸炎自噬機制及中醫(yī)藥治療策略

[摘要]"自噬是降解特定細胞成分和回收營養(yǎng)物質的過程。自噬是一種功能表現，具有“陽”的屬性；而腸道壞死細胞和代謝產物是一類具體物質，具有“陰”的屬性。自噬與腸道壞死細胞、代謝產物之間呈現出陰陽屬性特點和陰陽消長變化。在病理狀態(tài)下，陰陽失衡是潰瘍性結腸炎自噬失調的關鍵原因。中醫(yī)藥可通過調整陰陽對自噬進行干預，其效果可總結為促進細胞自噬（補其不足）和抑制細胞自噬（損其有余）兩方面，最終使自噬微環(huán)境的陰陽狀態(tài)恢復平衡，自噬強度調整到最佳水平，潰瘍性結腸炎漸趨緩解。本文探討潰瘍性結腸炎發(fā)生發(fā)展過程中的自噬作用，從陰陽學說入手，系統(tǒng)總結中醫(yī)藥治療潰瘍性結腸炎自噬的方略，以供基礎研究和藥物研制借鑒。

[關鍵詞]"潰瘍性結腸炎；自噬；陰陽理論；中醫(yī)藥

[中圖分類號]"R259""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.10.021

潰瘍性結腸炎（ulcerative"colitis，UC）是一種反復發(fā)作和緩解而影響結腸、直腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病，是炎癥性腸病中最常見的類型[1]。UC以腹瀉、便血、里急后重為主要表現，甚者并發(fā)腸道出血、中毒性巨結腸、腸破裂、結腸癌等，患者預后較差[2]。自噬是降解特定細胞成分和回收營養(yǎng)物質的過程，可清理壞死細胞、提供營養(yǎng)物質、消除炎癥因子，對維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要意義[3]。研究表明自噬過度激活或過度抑制均可促進炎癥損傷，進而導致疾病進展，自噬是UC發(fā)病機制研究的重要切入點之一[3]。陰陽學說常用于解釋人體生理功能和病理變化，指導疾病診斷和防治，是貫穿中醫(yī)理論體系的核心內容。正常狀態(tài)下細胞自噬（陽）與腸壞死細胞及蓄積的代謝產物（陰）始終保持動態(tài)平衡，這是機體陰陽消長、自和的體現，也是細胞自噬清除腸壞死細胞及代謝產物的過程，與中醫(yī)陰陽學說有異曲同工之妙。目前，越來越多的研究表明中醫(yī)藥可通過調控細胞自噬改善UC患者預后[4]。因此，本文探討UC發(fā)生發(fā)展過程中的自噬作用，從陰陽學說入手，系統(tǒng)總結中醫(yī)藥治療UC自噬的方略，以供基礎研究和藥物研制借鑒。

1""自噬與UC

自噬是生物的正常功能，一般情況下處于較低水平，在受到刺激時（如饑餓）水平升高，其激活主要包括以下過程[5]：①自噬的誘導：刺激導致類自噬激酶1復合體活化而激活自噬。②自噬體的形成：液泡分選蛋白34與自噬相關蛋白Beclin1合成蛋白復合體，并吸附磷脂形成自噬體膜。③自噬體的延展：微管相關蛋白輕鏈3與底物磷脂酰乙醇胺結合，在Atg12-Atg5-Atg16L作用下，促進膜的延展和底物的選擇；之后Atg12-Atg5-Atg16L從膜上脫落形成完整的自噬氣泡。④溶酶體結合降解：自噬泡和溶酶體在溶酶體酶的作用下，泡內物質發(fā)生結合降解，原料和能量供應機體代謝。

自噬對正常情況下的機體是有益的，可緩解炎癥、消除病原體、清除壞死細胞器、供給物質和能量等。自噬對腸上皮細胞的作用集中于腸干細胞和潘氏細胞，正常自噬可維持腸道的生理結構和正常功能。一方面，自噬可促進病原微生物、腸道壞死細胞、抗菌肽、炎癥因子降解，抑制促炎因子介導的炎癥損傷，發(fā)揮保護腸道功能的作用[6]；另一方面，在內質網應激、氧化應激和病原體入侵等應激反應中，自噬通過分解代謝產物和相關蛋白，為腸道上皮細胞供給營養(yǎng)物質以減少腸干細胞凋亡，具有維持腸道上皮活性和保護腸道正常功能的作用[7]。然而在病理狀態(tài)下，異常水平的自噬又可介導UC的發(fā)生和進展。研究顯示活動性UC小鼠腸道內的自噬相關蛋白激活轉錄因子4（activating"transcription"factor"4，ATF4）表達水平顯著降低、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）表達顯著升高，ATF4和mTOR是介導自噬激活的關鍵靶點，即UC的發(fā)生發(fā)展可能與自噬過度抑制相關[8]。另有證據顯示，激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated"protein"kinase，AMPK）/mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶介導的經典自噬途徑有助于減輕UC的臨床癥狀，表明細胞自噬過度抑制可能是UC發(fā)生發(fā)展的重要機制之一[9]。值得注意的是，自噬在UC中的作用并非都是有益的，其過度激活可導致細菌負荷增加并誘導炎癥反應[10]。據報道，激活自噬抑制靶點mTOR后炎癥性腸病小鼠的炎癥反應和氧化應激反應被抑制，即自噬過度激活也可能是UC發(fā)生發(fā)展的主要機制，抑制過度激活的自噬反應有望成為治療的突破點[11]。另有證據表明，自噬基因Atg16L1缺陷炎癥性腸病小鼠具有更低水平的細菌負荷，這在一定程度上可降低感染因素誘發(fā)或加重UC風險[12]。因此，UC的絕對受益因素并非自噬在UC中的機制。綜上，自噬是UC的雙刃劍，正常自噬對腸道炎癥反應有抑制作用，可減輕腸道黏膜損傷；而過度激活或過度抑制的自噬對UC進展有促進作用。

2""陰陽理論與UC自噬途徑

陰陽具有對立統(tǒng)一的屬性，概括事物或現象在自然界中的相互聯系。陰陽學說對人體各臟腑組織之間的相互關系進行闡釋，對診斷和防治疾病具有指導意義，揭示人體的生理功能和病理變化?！叭f物負陰而抱陽，沖氣以為和”。世間萬物均存在陰陽，且處在同一矛盾體中。一般情況下，機體的一切生理功能都在有條不紊地運轉著，而當人體遭受邪氣侵襲時，體內正邪相爭導致陰陽失衡，機體則表現出各種病理變化?；陉庩柪碚?，自噬與腸道壞死細胞、代謝產物之間均呈現出陰陽屬性特點和陰陽消長變化，見圖1。

2.1""正常自噬是陰陽調和的體現

自噬是一個促進受損細胞及代謝產物分解代謝的過程，其本質是一系列靶點激活引發(fā)的功能性表現，因其呈現出激發(fā)和推動的作用，故具有“陽”的屬性。而腸道壞死細胞和代謝產物是機體代謝活動生成的物質，其本質是糖類、脂類、蛋白質等蓄積或變性形成的產物，因其源于具有滋潤濡養(yǎng)作用的營養(yǎng)物質，分解后可為腸道細胞提供能量，故具有“陰”的屬性。《素問·生氣通天論》“陰平陽秘，精神乃治”。在生理狀態(tài)下，自噬水平保持在陰陽調和的最佳狀態(tài)，可促進腸道壞死細胞和代謝產物正常分解，減少有害物質對機體的損害，并為腸道細胞提供能量。陰陽調和狀態(tài)下的正常自噬是維持結直腸黏膜正常結構和生理功能的基礎條件。

2.2""異常自噬是陰陽失衡的體現

在病理狀態(tài)下，無論是陽虛陰盛引發(fā)的自噬過度抑制還是陽盛陰虛引發(fā)的自噬過度激活均可加重UC進展。具體表現：①陽虛陰盛：陽氣推動激發(fā)功能不足，呈現自噬過度抑制，促進腸道黏膜損傷。一方面，腸道受損細胞及代謝產物不能通過自噬反應及時清除而逐漸堆積，而蓄積的腸道受損細胞及代謝產物等可再次誘發(fā)炎癥反應，進而引起腸道黏膜損傷；

另一方面，通過自噬產生的營養(yǎng)物質減少，導致腸道上皮細胞供養(yǎng)不足，最終導致腸道上皮細胞的形態(tài)結構異常。②陽盛陰虛：陽氣推動激發(fā)功能亢奮，呈現自噬過度激活，促進腸道黏膜的損傷。一方面，腸上皮細胞自噬被過度激活致使其自噬性死亡數量增加，加重腸道炎癥反應和氧化應激損傷；另一方面，過度激活的自噬分解大量代謝產物為病原微生物提供營養(yǎng)，增加病原微生物侵襲腸道的風險，最終導致腸道微環(huán)境紊亂和炎癥反應加劇。這種雙向調節(jié)使得自噬始終維持動態(tài)平衡，其過程體現中醫(yī)學的陰陽自和理論，而陰陽自動恢復協(xié)調是促使疾病向愈的重要機制。綜上，自噬過度抑制或激活是陰陽失衡的直接表現，自噬的雙向調節(jié)作用則是陰陽自和的體現，正如《素問·至真要大論》“謹察陰陽所在而調之，以平為期”。

3""中醫(yī)藥調控UC自噬的治療策略

自噬是UC的重要病理機制之一，可被眾多中藥復方、中藥單藥及中藥活性成分調控。UC中陽虛陰盛和陽盛陰虛的狀態(tài)都源于腸道細胞自噬的異常（陽氣異常），臨證當以治陽為主，損其有余或補其不足，使陽氣調和而陰陽漸趨平衡。

3.1""虛者補之

UC中腸道細胞自噬被抑制（陽虛）而受損細胞及代謝物等大量堆積（陰盛）時，治療應遵循“虛者補之”的原則，通過增強自噬（扶陽）促進受損細胞降解（抑陰）。中醫(yī)藥通過促進自噬干預UC中的各種病理狀態(tài)，主要機制包括：①促進缺氧誘導因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α/Bcl-2/腺病毒E1B"19kDa相互作用蛋白3通路。如地馬煎劑可通過激活HIF-1α/腺病毒ElB"19kDa相互作用蛋白3信號通路，激發(fā)線粒體自噬，促進腸道細胞修復，抑制炎癥反應[13]。②促進PTEN誘導假定激酶1（PTEN"induced"putative"kinase"1，PINK1）/E3泛素連接酶（E3"ubinquitin"ligase，Parkin）信號通路。黃芩湯可通過增加腸上皮細胞PINK1蛋白和Parkin蛋白的表達激活PINK1/Parkin自噬通路，提高自噬水平，達到治療UC的效果[14]。③抑制核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）/HIF-1α信號通路。健脾清腸方通過抑制NF-κB/HIF-1α信號通路逆轉HIF-1α、NF-κB表達上調，促進mTOR蛋白磷酸化，減輕UC的炎癥反應[15]。④抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）信號通路。健脾清熱活血方可通過下調PI3K/Akt信號通路相關基因表達抑制mTOR表達，進而實現激活自噬的目的，緩解腸道炎癥反應，加速黏膜修復[16]。

3.2""盛者奪之

UC中過度活化的細胞自噬（陽盛），一方面使受損的腸道細胞和代謝產物加速降解，另一方面使正常的腸道細胞遭到破壞（陰虛），腸道細胞凋亡不計其數，引發(fā)UC進一步進展。針對自噬（陽盛）過度活化，抑制腸內細胞自噬（抑陽）以減少對腸內細胞（扶陰）的損害，治療時應遵循“盛者奪之”的原則，法當損其有余。①下調PI3K/Akt信號通路。葛根芩連湯通過下調PI3K/Akt表達，激活mTOR靶點，抑制細胞自噬，減輕UC的炎癥損傷[17]。②抑制c-Jun氨基端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）/Beclin"1/Bcl-2信號通路。理中湯合四神丸通過抑制JNK/Beclin"1/Bcl-2信號通路，抑制腸道細胞的過度自噬，修復UC大鼠的結腸黏膜[18]。

4""小結

UC是消化系統(tǒng)的難治性疾病之一，其癥狀反復，進行性加重，常合并消化道出血、中毒性巨結腸、腸破裂、結腸癌等嚴重并發(fā)癥。研究表明自噬對UC具有雙向調節(jié)作用。陰陽學說可用于揭示機體狀態(tài)，其偏盛偏衰均可導致機體發(fā)生病理變化，故本研究在自噬與UC相關研究的基礎上加入中醫(yī)學陰陽學說，拓寬UC自噬的中西醫(yī)結合理論。

筆者認為細胞自噬清除體內腸道受損細胞和代謝物等過程本質上是陰陽消長、自和的表現，這種平衡是保持機體結構穩(wěn)定、生理功能協(xié)調的基礎。在陰陽調和的狀態(tài)下，自噬可維持腸道上皮細胞活性、清理腸道病原體及調節(jié)炎癥因子的分泌，從而減輕炎癥反應，維持腸道的生理功能。但在陰陽失衡的狀態(tài)下，自噬過度抑制可使腸道促炎物質的分解減少和細胞供養(yǎng)不足，腸道上皮細胞的形態(tài)結構發(fā)生改變，促使UC進展；過度激活的自噬可導致腸道細胞的自噬性死亡增加，炎癥因子逐漸蓄積，同時為病原微生物提供營養(yǎng)物質，致使腸道微環(huán)境紊亂和炎癥損傷，亦導致UC的發(fā)展。因此，UC自噬的治療關鍵在于調和陰陽，尤其是調和陽氣，或損其有余，或補其不足，最終達到“陰平陽秘”的理想境界。故以陰陽學說為基礎，從自噬途徑辨治UC具有一定的可行性，有望為后續(xù)研究提供理論基礎。

中醫(yī)藥通過恢復腸上皮細胞的正常自噬緩解UC進展，具有一定的臨床指導意義。但依然存在一些問題：其一，自噬的機制復雜，目前研究大多是中藥單體調節(jié)自噬相關基因和蛋白的機制，關于中藥復方的研究較少，不符合臨床實際用藥。其二，現有研究多集中于UC疾病本身，而非UC具體證型，中醫(yī)證型與自噬分子間的關系尚不清楚。未來可借助免疫組織化學、基因組學等技術進一步研究揭示UC各證型的自噬基礎。其三，現有研究已證明中藥可通過調控自噬緩解UC，但疾病不同階段的自噬機制和水平不完全相同，中醫(yī)藥在不同階段調節(jié)自噬的分子機制尚不清楚，有待未來研究繼續(xù)探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] UNGARO"R，"MEHANDRU"S，"ALLEN"P"B，"et"al."Ulcerative"colitis[J]."Lancet，"2017，"389（10080）："1756–1770.

[2] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組."炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）[J]."中國實用內科雜志，"2018，"38（9）："796–813.

[3] SHAO"B"Z，"YAO"Y，nbsp;ZHAI"J"S，"et"al."The"role"of"autophagy"in"inflammatory"bowel"disease[J]."Front"Physiol，"2021，"12："621132.

[4] FAN"Q，"GUAN"X，"HOU"Y，"et"al."Paeoniflorin"modulates"gut"microbial"production"of"indole-3-lactate"and"epithelial"autophagy"to"alleviate"colitis"in"mice[J]."Phytomedicine，"2020，"79："153345.

[5] DIKIC"I，"ELAZAR"Z."Mechanism"and"medical"implications"of"mammalian"autophagy[J]."Nat"Rev"Mol"Cell"Biol，"2018，"19（6）："349–364.

[6] LASSEN"K"G，"XAVIER"R"J."Mechanisms"and"function"of"autophagy"in"intestinal"disease[J]."Autophagy，"2018，"14（2）："216–220.

[7] FOERSTER"E"G，"MUKHERJEE"T，"CABRAL-"FERNANDES"L，"et"al."How"autophagy"controls"the"intestinal"epithelial"barrier[J]."Autophagy，"2022，"18（1）："86–103.

[8] TIAN"G，"LI"J，"ZHOU"L."Ginsenoside"Rg1"regulates"autophagy"and"endoplasmic"reticulum"stress"via"the"AMPK/mTOR"and"PERK/ATF4/CHOP"pathways"to"alleviate"alcohol-induced"myocardial"injury[J]."Int"J"Mol"Med，"2023，"52（1）："56.

[9] SHAO"B"Z，"WANG"S"L，"FANG"J，"et"al."Alpha7"nicotinic"acetylcholine"receptor"alleviates"inflammatory"bowel"disease"through"induction"of"AMPK-mTOR-p70S6K-"mediated"autophagy[J]."Inflammation，"2019，"42（5）："1666–1679.

[10] TORCHINSKY"M"B，"GARAUDE"J，"MARTIN"A"P，""et"al."Innate"immune"recognition"of"infected"apoptotic"cells"directs"TH17"cell"differentiation[J]."Nature，"2009，"458（7234）："78–82.

[11] SABER"S，"EL-KADER"E"M"A."Novel"complementary"coloprotective"effects"of"metformin"and"MCC950"by"modulating"HSP90/NLRP3"interaction"and"inducing"autophagy"in"rats[J]."Inflammopharmacology，"2021，"29（1）："237–251.

[12] MARCHIANDO"A"M，"RAMANAN"D，"DING"Y，"et"al."A"deficiency"in"the"autophagy"gene"Atg16L1"enhances"resistance"to"enteric"bacterial"infection[J]."Cell"Host"Microbe，"2013，"14（2）："216–224.

[13] 李一芳，"王睿，"查安生，"等."地馬煎劑對潰瘍性結腸炎大鼠腸上皮細胞BNIP3蛋白與mRNA的影響[J]."中國實驗方劑學雜志，"2020，"26（11）："107–112.

[14] 苗金雪，"馬旭冉，"馮雪，"等."黃芩湯對UC模型大鼠PINK1/Parkin通路的作用研究[J]."中醫(yī)藥學報，"2021，"49（4）："8–13.

[15] 陳幽蘭."健脾清腸方調控NF-κB/HIF-1α信號通路治療潰瘍性結腸炎的機制研究[D]."上海："上海中醫(yī)藥大學，"2019.

[16] 張濤，"馬媛萍，"黃曉燕，"等."健脾清熱活血方干預PI3K-Akt/mTOR信號通路調控CDK1表達防治潰瘍性結腸炎相關癌變[J]."遼寧中醫(yī)雜志，"2017，"44（6）："1124–1128，"后插1.

[17] LIU"X，"FAN"Y，"DU"L，"et"al."In"silico"and"in"vivo"studies"on"the"mechanisms"of"Chinese"medicine"formula"（Gegen"Qinlian"decoction）"in"the"treatment"of"ulcerative"colitis[J]."Front"Pharmacol，"2021，"12："665102.

[18] 郝民琦，"羅蓉，"王瑞瓊，"等."理中湯合四神丸對脾腎陽虛型潰瘍性結腸炎大鼠JNK/Beclin"1/Bcl-2信號通路相關蛋白及基因表達的影響[J]."中國中醫(yī)藥信息雜志，"2022，"29（1）："65–72.

（收稿日期：2024–11–22）

（修回日期：2025–03–12）