亞精胺誘導(dǎo)自噬在衰老相關(guān)疾病中的作用

艾元寶　喻玲玲　劉森

【摘 要】亞精胺，一種天然存在的多胺，目前已證實(shí)能顯著延長酵母、果蠅、線蟲以及人外周血單個(gè)核細(xì)胞壽命及生存率，其主要通過誘導(dǎo)自噬途徑發(fā)揮抗衰老作用。許多衰老相關(guān)疾病如神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈老化等細(xì)胞內(nèi)均出現(xiàn)異常蛋白質(zhì)的聚集的現(xiàn)象，而這些異常蛋白的清除需要細(xì)胞的自噬作用。由此可見亞精胺在抗衰老和衰老相關(guān)疾病方面具有潛在用途。

【關(guān)鍵詞】亞精胺；衰老；自噬；衰老相關(guān)疾病

衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，隨著分子、細(xì)胞器、細(xì)胞、組織、器官損傷的不斷累積，造成其功能的下降和脆弱性的上升，從而產(chǎn)生疾病使生物體最終走向死亡。[1]在許多國家中，老年人在人口中的比重逐漸增長，隨著人們壽命的延長患各種衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。[2]

一些藥理干預(yù)如白藜蘆醇、雷帕霉素及亞精胺被報(bào)道對(duì)衰老，疾病和壽命的延長有益。其中白藜蘆醇能延長高脂飲食小鼠的壽命，但發(fā)揮延長壽命作用的劑量非常高，生物利用度值得思考，且對(duì)健康的生物沒有表現(xiàn)出益處。[3-4]雷帕霉素，一種免疫抑制劑，也被證實(shí)能延長嚙齒動(dòng)物的壽命，但由于其抑制免疫的特性也阻礙其廣泛用于生物健康的潛在用途。[5]亞精胺相比較上述兩種藥劑有其自身的特點(diǎn)，本文就亞精胺延緩衰老及其作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1 亞精胺與衰老的關(guān)系

亞精胺（sperimidine）屬于多胺家族，多胺包括腐胺、亞精胺、精胺。是一類帶正電的烷基胺類聚合陽離子，極易與帶負(fù)電的分子包括DNA，RNA和脂質(zhì)等結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，參與了許多重要的生命過程如DNA的穩(wěn)定性，細(xì)胞生長，增殖和死亡等。[6]隨著年齡的增長細(xì)胞內(nèi)多胺的水平會(huì)下降，近期有研究觀察到壽命在60-80歲之間的人群的亞精胺水平低于50歲以下的人群，但是90歲以上人群的亞精胺水平接近50歲以下的人群，這些結(jié)果表明在衰老過程中維持亞精胺水平或許能促進(jìn)長壽。[7-8]

此外，已有研究表明對(duì)許多模式生物如釀酒酵母、蠕蟲、果蠅、小鼠以及人的外周血單個(gè)核細(xì)胞給予外部的亞精胺處理后均能延長其壽命。亞精胺不僅增加了野生型酵母細(xì)胞的時(shí)序壽命，還能延長衰老酵母細(xì)胞的復(fù)制壽命。相反的，在突變體Δspe1酵母細(xì)胞中合成多胺功能缺失，壽命也隨之縮短，縮短壽命的情況在補(bǔ)充外源性的亞精胺或腐胺后得到改善恢復(fù)。研究還表明補(bǔ)充亞精胺能延長秀麗隱桿線蟲15%的壽命，能延長黑腹果蠅壽命達(dá)30%。在細(xì)胞水平上，亞精胺處理通過抑制壞死，能將2天后的人外周血單個(gè)核細(xì)胞的生存率從15%提高到50%。[9]這些結(jié)果都強(qiáng)有力的表明亞精胺有希望成為一種新的預(yù)防和抗衰老的藥劑。

2 亞精胺誘導(dǎo)自噬在衰老中的作用

目前自噬是被認(rèn)為亞精胺延緩衰老的最主要機(jī)制。自噬也是細(xì)胞最主要的循環(huán)機(jī)制，允許消滅和重新利用不需要的或者損壞的大分子或整個(gè)細(xì)胞器。[10]自噬的缺失也與許多的衰老相關(guān)疾病相關(guān)聯(lián)。在許多的模式生物如酵母細(xì)胞、蠕蟲、果蠅和老鼠肝臟細(xì)胞中已證實(shí)亞精胺能快速的誘導(dǎo)自噬。此外，有自噬缺陷的酵母細(xì)胞、蠕蟲和果蠅經(jīng)亞精胺喂養(yǎng)后沒有表現(xiàn)出壽命的增加，這也表明自噬對(duì)于亞精胺影響壽命的作用是必不可少的。[9]缺少自噬也阻止了亞精胺增強(qiáng)黑腹果蠅對(duì)百草枯的抵抗性以及百草枯誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)能力下降。[11]

亞精胺處理酵母細(xì)胞延長壽命可能與組蛋白H3 N端許多賴氨酸殘基乙?；瘻p少有關(guān)。此外缺失了sir2（酵母同源Sirtuin 1基因）和其他Sirtuins基因并沒有影響亞精胺延長壽命的作用，這表明亞精胺與涉及長壽蛋白sirtuins是相互獨(dú)立的不同的通路，也與典型的mTOR通路是獨(dú)立的，亞精胺沒有改變mTOR及其底物核糖體蛋白質(zhì)激酶S6的磷酸化狀態(tài)。[9，12]但亞精胺影響了許多蛋白的乙?；癄顟B(tài)，它們中的大部分蛋白屬于人自噬蛋白網(wǎng)絡(luò)。亞精胺在細(xì)胞質(zhì)中主要引發(fā)去乙?；饔茫诩?xì)胞核中引發(fā)乙?；饔?。有報(bào)道亞精胺能誘導(dǎo)短期自噬但沒有新蛋白的轉(zhuǎn)錄，而且這種亞精胺誘導(dǎo)的自噬能被細(xì)胞質(zhì)的乙?；ㄈヒ阴；┳饔谜{(diào)控。[11]

盡管亞精胺對(duì)與衰老作用很明顯，但是自噬不是唯一涉及的機(jī)制，例如在自噬缺陷的黑腹果蠅中亞精胺任然能增加其對(duì)過氧化氫的抗性。[11]最近研究表明亞精胺也可能通過其他機(jī)制影響衰老，主要包括：調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖死亡、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝等。[13-14]

3 亞精胺與衰老相關(guān)性疾病

3.1 亞精胺與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是在病理?xiàng)l件下以神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元逐漸損失為特征，通常在受影響的區(qū)域伴隨著異常蛋白的積累聚集。如阿爾茨海默病、亨廷頓病及帕金森病。其降解途徑主要涉及泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system）和自噬（autophagy）。[15]

Sabrina Buttner等通過研究建立的黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲帕金森（PD）病理模型發(fā)現(xiàn)給藥亞精胺能減輕一系列PD相關(guān)的退化過程。其中給果蠅單純的喂食亞精胺能抑制異源性人α-synuclein（被認(rèn)為是引起PD的主要毒性物質(zhì)）表達(dá)引起的攀爬能力缺失和早期的個(gè)體死亡。更進(jìn)一步對(duì)線蟲給藥亞精胺能逆轉(zhuǎn)α-synuclein誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元損失（PD的一種標(biāo)志）。且亞精胺減輕PD相關(guān)的神經(jīng)退行性病變同時(shí)也伴隨著自噬誘導(dǎo)作用。[16]

3.2 亞精胺與動(dòng)脈老化

衰老造成動(dòng)脈兩個(gè)關(guān)鍵性的變化：大動(dòng)脈硬化（主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈）以及血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展，顯著增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈硬化是隨著血管壁衰老變化產(chǎn)生的，這種改變包括膠原蛋白的沉積，彈性蛋白以及它們之間交聯(lián)的減少和其他結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展主要是隨著衰老，一氧化氮的生物利用度下降，所反映出來的是一氧化氮調(diào)節(jié)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損（EDD）。

Thomas J等的實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)充亞精胺能恢復(fù)一氧化氮調(diào)節(jié)的EDD以及減少硝基絡(luò)氨酸、超氧化物、AGEs和膠原蛋白。而亞精胺的這些效果與增強(qiáng)動(dòng)脈自噬標(biāo)記物表達(dá)有關(guān)，并且在體外實(shí)驗(yàn)也證明亞精胺產(chǎn)生的血管保護(hù)作用是自噬依賴的。作者的結(jié)果還表明亞精胺對(duì)動(dòng)脈有很強(qiáng)的抗衰老作用，通過增加一氧化氮生物利用度，減少氧化應(yīng)激，改變結(jié)構(gòu)因素以及增強(qiáng)自噬。[17]

4 結(jié)語

通過大量的實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，也可以看出亞精胺對(duì)于延緩衰老的作用是非常明顯的，其誘導(dǎo)和增強(qiáng)自噬作用的特性越來越受到研究者的關(guān)注，這對(duì)于一些自噬相關(guān)疾病的藥物開發(fā)提供參考。此外，在許多實(shí)驗(yàn)中亞精胺是直接摻雜在食物和水中使用的，一方面提高亞精胺的水平能延緩衰老，另一方面腫瘤的快速增長常伴隨著多胺的高表達(dá)，提高多胺水平是否會(huì)引起某些疾病的發(fā)生，在保護(hù)健康與引起健康問題中，亞精胺的角色是如何轉(zhuǎn)換的。更加全面的了解亞精胺的分子作用機(jī)制將有助于其在醫(yī)療保健中的用途。

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[責(zé)任編輯：楊玉潔]