自噬在糖尿病腎病發(fā)病機制中的作用

張媛媛++李健++孫新宇

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.16.197

[摘要] 自噬是真核細胞內(nèi)維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要內(nèi)降解機制，作用在通過溶酶體蛋白的降解，清除受損的結(jié)構(gòu)或過度表達的蛋白，參與維持細胞更新和細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，自噬主要通過參與炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體功能障礙等過程，影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。該文現(xiàn)就自噬的分子機制，糖尿病腎病與自噬相關(guān)研究的新進展進行綜述。從而為糖尿病腎病的機制研究及治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 自噬；糖尿病腎??；自噬相關(guān)蛋白

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）08（b）-0197-02

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）最常見的微血管并發(fā)癥之一，如何防治仍是目前研究的重點、難點。DN的病因及發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，其發(fā)病的病理生理過程是多因素參與的。自噬是一種高度保守、維持細胞內(nèi)環(huán)境自身穩(wěn)定的細胞內(nèi)降解機制，生理狀態(tài)下，自噬是細胞內(nèi)能量的來源，主要通過對長壽蛋白的聚集及清除過度表達的蛋白、受損的細胞器，來參與維持細胞穩(wěn)態(tài)和促進細胞生存，在體內(nèi)清除無用或病理改變的細胞過程中具有重要作用。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性腎臟病、急性腎損傷、藥物性腎損害及腎臟衰老等與自噬均有相關(guān)性，自噬功能異?？赡茉诩膊〉倪M程中發(fā)揮重要的作用[1]。因此，該文旨在討論自噬在糖尿病腎損害過程中的作用機制。

1 細胞自噬的形成過程及分子機制

細胞自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，巨自噬即通常所指的自噬。當細胞營養(yǎng)缺乏、損傷、生長因子缺乏、低氧、自噬誘導(dǎo)劑、應(yīng)激狀態(tài)等情況發(fā)生時，自噬水平會顯著升高。細胞自噬同時是一個多步驟調(diào)節(jié)過程，信號傳導(dǎo)尤其復(fù)雜。mTOR信號通路：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)mTORC1信號通路與糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病和多種惡性腫瘤等疾病發(fā)展均密切相關(guān)[2]。Beclin-1信號通路 在自噬的調(diào)節(jié)、腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，Beclin-1蛋白利于吞噬泡的聚集與組裝、促進自噬體成熟，通過促進自噬體的形成與成熟提高細胞自噬水平[3]。P53信號通路參與調(diào)控細胞周期、能量代謝、氧化應(yīng)激、生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

2 細胞內(nèi)應(yīng)激對自噬的調(diào)節(jié)

DN病理生理過程與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，細胞自噬清除錯誤的折疊蛋白和受損細胞器，促使自噬體形成和自噬-溶酶體的融合，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞凋亡。氧化應(yīng)激與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，由線粒體產(chǎn)生的活性氧集簇（ROS）是有氧代謝的活性產(chǎn)物，介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。ROS可使線粒體、DNA氧化損傷和蛋白質(zhì)的表達異常，產(chǎn)生細胞毒效應(yīng)，同時超氧化物岐化酶（SOD）轉(zhuǎn)錄水平升高，機體的抗氧化防御系統(tǒng)受損，最終導(dǎo)致細胞損傷、凋亡。因此，損傷的細胞器、蛋白質(zhì)促進自噬水平的增高，是其被降解再利用，從而降低其對細胞的毒性傷害并提供能量，起到保護腎臟細胞作用[4]。

DN也被認為是一種由糖脂代謝紊亂引發(fā)的炎性反應(yīng)性疾病。固有免疫反應(yīng)激活與慢性炎性反應(yīng)是DN的一個公認的發(fā)病因素[5]。自噬作為炎癥過程中的調(diào)控器，可防止炎癥小體的活化和炎癥反應(yīng)的激活。當自噬受到抑制時，有害產(chǎn)物聚集所產(chǎn)生的內(nèi)毒素（細胞因子及活性氧產(chǎn)物）增加。目前，自噬作用有胰島細胞炎癥的機制尚未闡明，但促進自噬可有助有害物質(zhì)的降解和減緩炎癥介導(dǎo)的細胞毒性效應(yīng)。因此，有效誘導(dǎo)自噬，控制炎癥過程，抑制代謝性相關(guān)疾病的進展將稱為一個新治療靶點。

3 細胞自噬在糖尿病腎病中的調(diào)控

DN 是最常見的嚴重繼發(fā)性腎小球疾病，也是慢性腎衰竭的常見原因。大量研究表明，足細胞細胞骨架、裂孔隔膜、陰離子蛋白等結(jié)構(gòu)及其相關(guān)通路的改變，在DN 病理過程中起著十分重要的作用。自噬可調(diào)節(jié)足細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而可能在DN的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用[6]。

足細胞又稱臟層上皮細胞，是一種高度終末分化細胞，足細胞可以維持腎小球濾過屏障的完整性、調(diào)節(jié)腎小球的通透性。各種病理因素刺激下，細胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)以及DNA的損害，導(dǎo)致細胞產(chǎn)生自噬。以清除有害物質(zhì)，然當高糖血癥發(fā)生時，足細胞和近端小管細胞無法通過對自噬的調(diào)控應(yīng)對外界的刺激，細胞器及細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到損傷及破壞，而DN的發(fā)病機制可能與其有密切關(guān)聯(lián)。自噬受mTOR、AMPK及Sirtuins等相關(guān)信號通路的調(diào)控，這些信號通路上的關(guān)鍵蛋白的改變，在DN的發(fā)展中具有重要的作用。

糖尿病腎臟病早期主要特征為腎小球肥大增殖、腎小球基底膜增厚以及系膜基質(zhì)沉積，mTOR信號傳導(dǎo)通路的活化可促進翻譯過程的啟動、參與纖維化細胞因子表達、促進RNA和蛋白質(zhì)合成，從而促進細胞的生存和增殖級增加糖尿病腎病間質(zhì)纖維化，而雷帕霉素抑制mTORCl的通路在DN模型中具有保護腎臟作用，mTORCl通路參與細胞自噬的調(diào)節(jié)。

AMPK是一種由一個催化亞基（α亞基）和兩個調(diào)節(jié)亞基（β和γ亞基）組成的異源三聚體蛋白，對自噬作用的調(diào)控也起到關(guān)鍵作用。糖尿病腎病早期病理特征是系膜細胞肥大及衰老標志物表達增高，自噬通過溶酶體蛋白的降解，清除受損、衰老的結(jié)構(gòu)。營養(yǎng)及能量不足時，AMPK可以通過對mTORCl的抑制和ULK1的磷酸化作用實現(xiàn)對自噬的直接調(diào)控作用，在DN時，AMPK的活性受到抑制，腎臟的自噬功能減弱。研究表明，干預(yù)AMPK的活性激活自噬保護減緩DN的發(fā)展。

Sirt1組蛋白脫乙酰酶參與細胞能量代謝和還原狀態(tài)。研究表明， Sirt1與DN發(fā)病過程密切相關(guān)， 是一個新的潛在糖尿病腎病治療靶點[7]。糖尿病會引起腎小球細胞的明顯凋亡，Sirt1可以調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因（vps34、Atg12 和 Gabarapl1）的表達調(diào)節(jié)自噬水平，減少炎癥，降解減少細胞毒性，抵抗糖尿病引起的系膜細胞的凋亡，從而起到腎臟保護作用。SIRT1通過調(diào)節(jié)糖尿病腎病能量代謝穩(wěn)態(tài)、改善氧化應(yīng)激、控制炎癥反應(yīng)，促進腎臟細胞自噬減緩糖尿病腎病的發(fā)展。

綜上所述，自噬在腎臟的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，通過干預(yù)自噬可以達到保護腎臟、延緩腎臟疾病進展的目的，通過調(diào)控自噬維持細胞器官功能穩(wěn)定或缺氧等應(yīng)激狀態(tài)下的細胞代謝平衡，將有望為糖尿病腎臟疾病等代謝性疾病找到新臨床治療途徑。

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（收稿日期：2016-05-28）