基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的作用機制

[摘要]"目的"基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的作用機制。方法"運用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺檢索四逆加人參湯的活性成分；利用String和UniProt數(shù)據(jù)庫獲取四逆加人參湯的作用靶點，通過GeneCards、OMIM等數(shù)據(jù)庫檢索心肌梗死合并心力衰竭的相關(guān)靶點，獲取藥物活性成分作用靶點與疾病相關(guān)靶點交集，并對交集靶點進行基因本體論和京都基因與基因組數(shù)據(jù)庫富集分析。結(jié)果"獲得四逆加人參湯的活性成分112個，藥物活性成分作用靶點233個，心肌梗死合并心力衰竭的相關(guān)靶點4980個，藥物與疾病的交集靶點共188個。槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、柚皮素是四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的核心活性成分。通路富集分析結(jié)果顯示主要涉及脂質(zhì)與動脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced"glycation"end"product，AGE）/AGE受體、剪切應(yīng)力激活的血管內(nèi)皮、白細胞介素-17等信號通路。結(jié)論"四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭具有多成分、多靶點、多通路的特點，其可能通過脂質(zhì)與動脈粥樣硬化等通路對疾病發(fā)揮治療作用。

[關(guān)鍵詞]"心肌梗死；心力衰竭；四逆加人參湯；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

[中圖分類號]"R256.21""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.10.0010

Analyze"the"mechanism"of"action"of"Sini"Jia"Renshen"decoction"in"the"treatment"of"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure"based"on"network"pharmacology

CHEN"Xufeng1，"WU"Fuping2

1.Department"of"Cardiovascular，"Tongde"Hospital"of"Zhejiang"Province，"Hangzhou"310012，"Zhejiang，"China;"2.College"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine"Clinical"Medicine，"Zhejiang"Chinese"Medical"University，"Hangzhou"310012，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"mechanism"of"action"of"Sini"Jia"Renshen"decoction"in"the"treatment"of"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure"based"on"network"pharmacology."Methods"Traditional"Chinese"Medicine"Systems"Pharmacology"Database"and"Analysis"Platform"was"used"to"search"the"active"ingredients"of"Sini"Jia"Renshen"decoction."The"target"of"Sini"Jia"Renshen"decoction"was"obtained"by"using"String"and"UniProt"database."Targets"related"to"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure"were"searched"through"GeneCards"database，"OMIM"database，"etc."Obtain"the"intersection"of"the"target"of"the"active"ingredient"and"the"disease-related"target."Gene"ontology"and"Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes"enrichment"analysis"of"intersection"targets"were"carried"out."Results"There"were"112"active"ingredients"of"Sini"Jia"Renshen"decoction，"233"active"ingredients"and"4980"associated"targets"of"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure."The"intersection"targets"of"drugs"and"diseases"were"188."Quercetin，"β-sitosterol，"isorhamnetin"and"naringenin"were"the"core"active"ingredients"of"Sini"Jia"Renshen"decoction"treatment"of"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure."The"pathway"enrichment"analysis"showed"that"it"was"mainly"involved"in"lipid"and"atherosclerosis，"advanced"glycation"end"product"（AGE）/AGE"receptor，"vascular"endothelium"activated"by"shear"stress，"interleukin-17"and"other"signaling"pathways."Conclusion"The"treatment"of"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure"by"Sini"Jia"Renshen"decoction"has"the"characteristics"of"multi-components，"multi-targets"and"multi-pathways."It"may"play"a"role"in"myocardial"infarction"complicated"with"heart"failure"through"lipid"and"atherosclerosis"pathways"and"so"on.

[Key"words]"Myocardial"infarction;"Heart"failure;"Sini"Jia"Renshen"decoction;"Network"pharmacology

心肌梗死是由冠狀動脈缺血缺氧導(dǎo)致的心肌細胞壞死，臨床以長時間劇烈胸骨后疼痛、肩背放射痛、齒痛、心悸、胸悶等為主要表現(xiàn)，常伴有心電圖、肌鈣蛋白、心肌酶譜等檢查結(jié)果異常?；颊叻孟跛狨ヮ愃幬锘蛐菹⒑蟀Y狀仍難以緩解，其發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)均居高不下[1]。心力衰竭是心肌梗死最常見的并發(fā)癥之一，約1/4的心肌梗死患者可出現(xiàn)心力衰竭[2]。心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，并伴有心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征。心肌梗死合并心力衰竭患者的死亡率高，預(yù)后差。心肌梗死期間并發(fā)心力衰竭大大增加心肌梗死急性期和慢性期的死亡風(fēng)險[3]。臨床常使用硝酸酯類、強心利尿劑等藥物或行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療心肌梗死合并心力衰竭患者，但上述藥物可增加患者的心肌耗氧量，而介入治療亦會對患者造成一定創(chuàng)傷。目前，中醫(yī)藥在此類疾病的治療中顯示出獨特優(yōu)勢。中醫(yī)認為心肌梗死、心力衰竭歸屬于“胸痹”“心衰”范疇，皆是由于機體氣虛血瘀、陽氣不足所致痰飲、瘀血等凝滯心脈。治當補陽益氣、活血化瘀。四逆加人參湯出自《傷寒論》，由生附子、干姜、炙甘草、人參組成，具有回陽救逆、益氣固脫之功效。作為經(jīng)典名方，四逆加人參湯對治療心肌梗死合并心力衰竭療效顯著，可改善冠狀動脈循環(huán)、增強心肌收縮力、改善心功能[4]。本研究旨在應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的作用機制，以進一步指導(dǎo)臨床治療。

1""資料與方法

1.1""四逆加人參湯活性成分及靶點獲取

應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（Traditional"Chinese"Medicine"Systems"Pharmacology"Database"and"Analysisnbsp;Platform，TCMSP），以“干姜”“附子”“人參”“甘草”為檢索詞，檢索四逆加人參湯的活性成分和靶點。篩選條件設(shè)置為口服生物利用度（oral"bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug"likeness，DL）≥0.18。應(yīng)用String和UniProt數(shù)據(jù)庫對靶點進行校正，并對所有靶點進行匯總并去除重復(fù)項，得到藥物的最終靶點。

1.2""心肌梗死合并心力衰竭靶點獲取

應(yīng)用GeneCards數(shù)據(jù)庫、TTD數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫、Disgenet數(shù)據(jù)庫，分別以“myocardial"infarction”和“heart"failure”為關(guān)鍵詞，篩選其相關(guān)靶點，匯總并去重，得到心肌梗死和心力衰竭的交集靶點作為疾病的最終靶點。

1.3""繪制韋恩圖

取藥物活性成分靶點與疾病相關(guān)靶點的交集，得到四逆加人參湯治療該疾病的有效交集靶點。通過venny2.1.0繪制藥物活性成分靶點與疾病相關(guān)靶點的韋恩圖。

1.4""構(gòu)建藥物-成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖

將活性成分、交集靶點、疾病對應(yīng)建立“Network”和“Type”文件，采用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建藥物–成分–交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖，采用拓撲分析獲得網(wǎng)絡(luò)圖相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.5""構(gòu)建蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)用String數(shù)據(jù)庫對藥物與疾病交集靶點進行蛋白交互分析，交互因子設(shè)為0.4，隱藏游離靶點，采用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過拓撲分析得到交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖相關(guān)數(shù)據(jù)。采用MCODE插件對交集靶點進行篩選，得到核心靶點得分，通過拓撲分析得到核心靶點網(wǎng)絡(luò)圖相關(guān)數(shù)據(jù)，并構(gòu)建核心靶點網(wǎng)絡(luò)。

1.6""信號通路富集分析

應(yīng)用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集靶點進行基因本體論（gene"ontology，GO）富集分析和京都基因與基因組數(shù)據(jù)庫（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）通路分析。

2""結(jié)果

2.1""四逆加人參湯活性成分及靶點獲取

應(yīng)用TCMSP，以“干姜”“附子”“人參”“甘草”為檢索詞，最終獲得四逆加人參湯有效活性成分112個、作用靶點233個。

2.2""心肌梗死合并心力衰竭靶點獲取

通過檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫、TTD數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫和Disgenet數(shù)據(jù)庫，獲得心肌梗死合并心力衰竭潛在靶點22"653個；篩除重復(fù)值后，最終獲得靶點4980個。

2.3""蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心蛋白獲取

依次將四逆加人參湯的233個相關(guān)靶點、心肌梗死合并心力衰竭的4980個相關(guān)靶點導(dǎo)入韋恩在線繪制平臺，得到藥物與疾病交集靶點188個，見圖1。

構(gòu)建蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，得到交集靶點，并從交集靶點中根據(jù)degree值篩選核心靶點。表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）、腫瘤蛋白p53（tumor"protein"p53，TP53）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT3）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix"metalloproteinase-9，MMP-9）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible"factor-1α，HIF-1α）、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、B淋巴細胞瘤-2（B-cell"lymphoma-2，Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-3，caspase-3）等被認為是四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的核心靶點，見圖2。

2.4""核心活性成分的獲取

將四逆加人參湯藥物成分、交集靶點、心肌梗死合并心力衰竭疾病相對應(yīng)后，構(gòu)建藥物–成分–交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖。以degree值為指標進行排序，證實槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、柚皮素均是治療心肌梗死合并心力衰竭的核心活性成分。

2.5""信號通路富集分析

富集分析共獲得1149條GO途徑，其中300條生物過程（biological"process，BP）、440條細胞組分（cellular"component，CC），409條分子功能（molecular"function，MF），繪制相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。同時，共得到2902條KEGG通路，主要通路為脂質(zhì)與動脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced"glycation"end"product，AGE）/AGE受體、剪切應(yīng)力激活的血管內(nèi)皮、IL-17等，取前20條作圖，見圖4。

3""討論

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，本研究最終獲得四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的4種有效成分為槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、柚皮素，其活性成分可能在該疾病的治療過程中發(fā)揮重要作用。

槲皮素屬于類黃酮。研究表明槲皮素具有降血糖、抗炎、抗氧化作用，可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[5]。槲皮素的抗氧化活性較強，可抑制細胞凋亡、改善心肌缺血和再灌注損傷，防止心肌損傷。作為主要天然活性物質(zhì)，槲皮素治療心血管系統(tǒng)疾病時安全性較高，應(yīng)用較廣泛[6-9]。β-谷甾醇是一種具有天然活性的甾體化合物，具有抗炎、抗氧化、降脂、抗動脈粥樣硬化等作用，日常攝入足量β-谷甾醇可降低血脂，預(yù)防多種心血管疾病的發(fā)生[10]。β-谷甾醇可通過抗炎、減少心肌細胞凋亡、緩解心肌缺血再灌注損傷、阻斷細胞周期和加快細胞凋亡、抑制血管細胞增殖等方式發(fā)揮療效[5，11-13]。異鼠李素屬于黃酮類化合物。研究表明異鼠李素具有保護血管內(nèi)皮細胞、抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、耐缺氧、抗炎等作用[14]。對心血管系統(tǒng)而言，異鼠李素具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗高血壓、降脂、抑制心肌肥大的作用[15-17]。目前，臨床上治療心肌梗死和心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病多采用抗凝防栓、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善心臟重構(gòu)、抗血小板聚集等策略。異鼠李素可通過抑制氧化型低密度脂蛋白形成、抑制血栓形成等改善動脈粥樣硬化，對心肌梗死和心力衰竭等疾病發(fā)揮治療作用[18]。柚皮素是從類黃酮物質(zhì)中提取的黃烷酮，屬于類黃酮化合物，其在動脈粥樣硬化、心肌重構(gòu)、心肌梗死及糖尿病心肌病等治療過程中發(fā)揮顯著作用[19]。研究表明柚皮素可進一步阻止動脈粥樣硬化進程，減少斑塊中巨噬細胞數(shù)量，適度增加平滑肌細胞數(shù)量，有效降低血漿中甘油三酯和膽固醇水平[20]。心肌代謝需求和血流量失衡致使心肌細胞發(fā)生缺氧、損傷甚至壞死，繼而心肌細胞體積減小、心室功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成瘢痕，導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生。柚皮素可改善心肌梗死患者的心臟功能，降低心肌纖維化，促進血管生成因子表達；另外還具有促進心肌梗死后血管新生的作用，對心肌梗死的治療和預(yù)后有積極效果[21-22]。對心肌梗死合并心力衰竭，柚皮素可通過抑制細胞凋亡發(fā)揮心臟保護作用。柚皮素還可改善心肌缺血再灌注損傷引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其相關(guān)凋亡通路，進而保護心臟免受損傷[23]。綜上，槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、柚皮素可能是四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的有效活性成分，具有潛在的臨床研究及應(yīng)用價值。

GO富集分析與KEGG通路分析結(jié)果顯示，四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭主要涉及細胞對生物的刺激反應(yīng)、缺氧反應(yīng)、基因表達調(diào)控、脂多糖反應(yīng)等生物學(xué)過程；涉及核質(zhì)、膜筏、質(zhì)膜等細胞組分，通過蛋白結(jié)合、蛋白激酶結(jié)合、核受體活性等分子功能發(fā)揮作用。四逆加人參湯主要通過脂質(zhì)與動脈粥樣硬化、AGE/AGE受體、剪切應(yīng)力激活的血管內(nèi)皮、IL-17等信號通路對心肌梗死合并心力衰竭發(fā)揮治療作用。脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜，造成平滑肌細胞增殖遷移，易誘導(dǎo)血小板聚集形成粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致心肌梗死等心血管事件。因此，臨床對心肌梗死的診療常采用調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集等藥物。AGE/AGE受體軸與高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病密切相關(guān)，抑制AGE/AGE受體軸具有顯著治療效果。如二甲雙胍作為治療糖尿病的雙胍衍生物，可通過減少AGE合成、改善心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病預(yù)后[24]。流體剪切應(yīng)力對調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化具有重要作用。低流體剪切應(yīng)力促進血管炎癥和動脈粥樣硬化；相反，高流體剪切應(yīng)力可增加斑塊破裂風(fēng)險。因此，四逆加人參湯對心肌梗死合并心力衰竭的治療過程可通過此通路有效抑制炎癥，減少動脈粥樣硬化過程，降低斑塊破裂風(fēng)險。IL-17是心臟疾病重要的調(diào)節(jié)因子，影響心肌炎癥反應(yīng)過程。IL-17參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，通過調(diào)控多種炎癥相關(guān)信號通路影響心血管疾病細胞功能，發(fā)揮對心血管疾病的促進或抑制作用。

綜上，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對四逆加人參湯治療心肌梗死合并心力衰竭的作用機制進行分析，為臨床運用四逆加人參湯治療此類疾病的藥效研究提供驗證支持。后續(xù)仍需通過動物實驗、分子對接等進行更深層次的探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–02）

（修回日期：2025–03–16）