通竅活血湯治療瘀血阻絡(luò)證腦卒中認(rèn)知功能障礙的臨床療效

摘要""目的：探討基于雙重差分法（DID）模型分析通竅活血湯治療瘀血阻絡(luò)證腦卒中后認(rèn)知功能障礙（PSCI）的臨床療效。方法：選取2019年4月—2021年4月于長治市中醫(yī)研究所附屬醫(yī)院就診的120例PSCI病人，均為瘀血阻絡(luò)證，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組接受常規(guī)西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以通竅活血湯治療。比較兩組近期臨床療效、腦動(dòng)力學(xué)參數(shù)及認(rèn)知功能，采用DID模型比較兩組治療前、治療后1、3、6、12個(gè)月蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期認(rèn)知功能。結(jié)果：觀察組總有效率（91.67%）高于對(duì)照組（78.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后頸部血管搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）降低，平均血流速度（MV）升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。MoCA評(píng)分不同時(shí)間、組間、時(shí)間-組間交互差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。DID回歸模型顯示，治療前，兩組差分效應(yīng)值為－0.078，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.808），滿足平行趨勢(shì)假設(shè)；治療后，兩組差分效應(yīng)值為1.613，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），說明治療后不同時(shí)間觀察組效應(yīng)值高于對(duì)照組；雙重差分效應(yīng)值為1.690，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)論：通竅活血湯可提高瘀血阻絡(luò)證PSCI病人的臨床療效，改善腦血流動(dòng)力和遠(yuǎn)期認(rèn)知功能。

關(guān)鍵詞""腦卒中；瘀血阻絡(luò)證；通竅活血湯；認(rèn)知功能障礙；雙重差分法模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.024

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展使腦卒中死亡率大幅度下降，但病人預(yù)后的長期健康狀況不容樂觀。腦卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）是一種常見并發(fā)癥，不僅減少病人生存時(shí)間，而且嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。PSCI發(fā)病率約為80.97%，臨床循證發(fā)現(xiàn)，腦卒中后認(rèn)知功能的惡化速度較腦卒中前增快^［1］。美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《成人卒中康復(fù)和恢復(fù)指南》，強(qiáng)調(diào)了記憶和認(rèn)知在腦卒中后康復(fù)的重要性^［2］。西醫(yī)尚無治療PSCI的特異性藥物，中醫(yī)藥治療PSCI取得了較大進(jìn)展。

PSCI歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”范疇，其發(fā)病與瘀血阻絡(luò)密切相關(guān)，腦為清竅，喜通利而惡閉塞，清氣上榮于腦，腦主導(dǎo)神明而統(tǒng)管全身。一旦瘀血阻滯，腦絡(luò)不通，清氣榮血無法輸達(dá)，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)失常，出現(xiàn)認(rèn)知功能減退等癥狀，故治療以活血通絡(luò)為宜。通竅活血湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，適用于血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療^［3］。劉雅莉等^［4-5］研究顯示，通竅活血湯可有效改善中風(fēng)后認(rèn)知功能障礙病人神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。這些研究比較了干預(yù)前后的差異，由于病人治療期間可能受其他因素的影響，干預(yù)前后比較不能分離這些影響，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。雙重差分法（DID）模型是計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)中對(duì)公共政策或項(xiàng)目實(shí)施效果的定量評(píng)估，DID通過建模對(duì)研究對(duì)象間的差異進(jìn)行有效控制，分離出干預(yù)措施影響的真正結(jié)果。本研究基于DID模型分析，觀察通竅活血湯治療瘀血阻絡(luò)證PSCI的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2021年4月于長治市中醫(yī)研究所附屬醫(yī)院就診的120例PSCI病人，均為瘀血阻絡(luò)證，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（編號(hào)：2022K003），病人或家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn)^［6］，經(jīng)影像學(xué)檢查、心理評(píng)估等綜合確診；參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》^［7］瘀血阻絡(luò)證，以頭痛如刺、智能減退等為主證，神情默默、躁動(dòng)不安、口齒不清等為次證，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈沉遲或澀；首次發(fā)病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中前存在認(rèn)知功能障礙；合并顱內(nèi)疾?。粚?duì)研究藥物過敏；失訪。

脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：未按規(guī)定用藥，嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案；研究過程中病人病情惡化。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予多奈哌齊（重慶植恩藥業(yè)生產(chǎn)；批號(hào)：H20010723；規(guī)格：每片5 mg），每次5 mg，每日1次；同時(shí)予以降壓、控糖、降脂、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集等。治療12周。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以通竅活血湯治療，組方：紅棗10 g，鮮姜9 g，桃仁9 g，西紅花9 g，老蔥5 g，川芎3 g，赤芍3 g，麝香0.15 g，將除麝香外的七味藥煎至150 mL，去滓，加麝香入藥汁，再煎二沸，每日睡前溫服。治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療12周后，參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》^［8］中療效標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平法評(píng)定，療效指數(shù)為治療前后積分差值占治療前積分百分比。顯效：70%～100%；有效：30%～69%；無效：＜30%?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.3.2 腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

于治療前、治療后12個(gè)月評(píng)估頸部血管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括平均血流速度（MV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）；儀器采用飛利浦EPIQ-7彩色多普勒超聲檢測(cè)儀。

1.3.3 認(rèn)知功能評(píng)估

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)價(jià)治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月認(rèn)知功能^［9］，總分30分，對(duì)受教育年限12年以下測(cè)試加1分，得分越低提示認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

1.4 隨訪

出院后所有病人隨訪觀察12個(gè)月，定期于門診復(fù)查認(rèn)知功能。

1.5 質(zhì)量控制

試驗(yàn)開展前對(duì)研究人員進(jìn)行填寫相關(guān)量表的統(tǒng)一培訓(xùn)，以保證評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、填寫方式的一致性；受試者入組均由我院腦病科兩名專業(yè)醫(yī)師共同判定、診斷，把控研究流程的嚴(yán)謹(jǐn)性；嚴(yán)格遵照本研究要求，開展病人宣教，以提高病人依從性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)經(jīng)EpiData 3.1錄入，采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用重復(fù)方差分析，兩組間比較采用最小顯著差異法（LSD）-t法；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。采用DID法對(duì)PSCI病人治療后MoCA評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，設(shè)置虛擬變量Treat和Time，其中，Treat為組別，觀察組＝1，對(duì)照組＝0；Time為時(shí)間，0、1、2、3、4分別為治療前、治療后1、3、6、12個(gè)月。DID模型公式：y＝β₀＋β₁Treat_it＋β₂Time_it＋β₃Treat_it＋β₄Treat_it×Time_it＋ε_it，其中，i、t分別表示組別、時(shí)間，ε為隨機(jī)擾動(dòng)項(xiàng)；y代表MoCA評(píng)分。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率（91.67%）高于對(duì)照組（78.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組腦動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后RI、PI降低，MV升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組不同時(shí)間MoCA評(píng)分比較

MoCA評(píng)分不同時(shí)間、組間、時(shí)間-組間交互差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表4。

2.4 通竅活血湯對(duì)瘀血阻絡(luò)證PSCI病人MoCA評(píng)分影響的DID效應(yīng)分析

DID回歸模型顯示，治療前，兩組差分效應(yīng)值為－0.078，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.808），滿足平行趨勢(shì)假設(shè)；治療后，兩組差分效應(yīng)值為1.613，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），說明治療后不同時(shí)間，觀察組效應(yīng)值高于對(duì)照組效應(yīng)值；雙重差分效應(yīng)值為1.690，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表5。

3 討論

PSCI已成為目前研究和干預(yù)的熱點(diǎn)，且多個(gè)腦卒中及相關(guān)認(rèn)知障礙研究結(jié)果的陸續(xù)發(fā)表，提示臨床需重視PSCI。腦絡(luò)是機(jī)體絡(luò)脈系統(tǒng)的重要組成部分，與全身脈絡(luò)有類似的生理病理過程。腦絡(luò)受邪、腦髓氣血滲灌障礙是PSCI的發(fā)病基礎(chǔ)，故疏通腦血管以保持絡(luò)脈暢通，切中腦絡(luò)瘀塞的病機(jī)是治療之關(guān)鍵，以急則治標(biāo)、絡(luò)以通為用為基本原則^［10］，活血通絡(luò)法是治療PSCI的理想方法。通竅活血湯是活血通絡(luò)法的基礎(chǔ)組方，在認(rèn)知障礙中得到廣泛應(yīng)用。多數(shù)研究僅比較單一治療前后易產(chǎn)生治療效果的偏倚，嚴(yán)重干擾治療措施與實(shí)施效果的因果判斷，為較好地評(píng)估臨床療效，本研究引入經(jīng)濟(jì)學(xué)中DID模型，通過控制與時(shí)間變化相關(guān)的不可觀測(cè)的個(gè)體異質(zhì)性評(píng)價(jià)經(jīng)典方通竅活血湯對(duì)PSCI的縱向干預(yù)效果，通過分析遠(yuǎn)期認(rèn)知功能改善情況，以期進(jìn)一步拓展中醫(yī)藥治療PSCI的應(yīng)用前景。

中風(fēng)之治，不論是治標(biāo)還是標(biāo)本同治，活血化瘀通絡(luò)均為治療之關(guān)鍵。通竅活血湯是治療瘀阻頭面的代表方劑，李俊霖等^［11］研究顯示，通竅活血湯加減治療可提高顱腦損傷治療有效率；在腦小血管病性認(rèn)知功能障礙中，通竅活血湯有助于提高治療效果^［12］。一項(xiàng)顱腦損傷動(dòng)物模型結(jié)果顯示，通竅活血湯可促使大鼠腦海馬區(qū)超微結(jié)構(gòu)神經(jīng)元修復(fù)，且該方劑還能促使神經(jīng)突觸重塑，從微觀層面證實(shí)了該方劑對(duì)神經(jīng)功能的改善作用^［13］。本研究結(jié)果證實(shí)了通竅活血湯可提高瘀血阻絡(luò)PSCI的治療效果。通竅活血湯方中川芎、桃仁、紅花養(yǎng)血活血行血，均可達(dá)活血化瘀之功效；赤芍活血化瘀、清熱涼血；然本病瘀阻于巔頂，川芎、桃仁、紅花、赤芍雖可活血化瘀，但通絡(luò)功效稍有欠缺，故方中輔以蔥、大棗、姜三味藥散達(dá)升騰，使活血行血之品（紅花、桃仁等）上達(dá)巔頂，直達(dá)病所；麝香辛散溫通，此味中藥芳香透達(dá)、走竄之力頗猛，配入祛瘀方中可引導(dǎo)紅花、桃仁、川芎等行血藥物直達(dá)病灶、祛絡(luò)中之瘀，以提高臨床療效。

PSCI是繼發(fā)于急性缺血性腦卒中急性“腦絡(luò)瘀塞”。一項(xiàng)從絡(luò)病角度對(duì)“腦絡(luò)瘀塞”后病理變化的研究顯示，經(jīng)絡(luò)之氣的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)失去血絡(luò)濡養(yǎng)，導(dǎo)致其所代表的高級(jí)神經(jīng)中樞組織功能喪失，進(jìn)而出現(xiàn)語言障礙、認(rèn)知功能降低等一系列異常情況；加之脈絡(luò)長時(shí)間瘀塞對(duì)局部營養(yǎng)代謝造成影響，使循環(huán)代謝出現(xiàn)障礙產(chǎn)生多種神經(jīng)毒素，進(jìn)一步加重腦神經(jīng)損傷，導(dǎo)致疾病處于惡性循環(huán)狀態(tài)^［14］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSCI的發(fā)生發(fā)展主要與腦血管堵塞后導(dǎo)致丘腦、顳等部位或其聯(lián)絡(luò)纖維缺血缺氧性損害密切相關(guān)^［15］。“腦絡(luò)瘀塞”可對(duì)腦髓營養(yǎng)滲灌造成直接影響，使機(jī)體元神失養(yǎng)，神經(jīng)轉(zhuǎn)化不利或不能。根據(jù)脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病理論體系，祛除瘀血、暢通脈絡(luò)、恢復(fù)腦絡(luò)運(yùn)行氣血功能是恢復(fù)腦血流動(dòng)力，改善認(rèn)知功能的關(guān)鍵。崔昌日等^［16］對(duì)痰瘀互結(jié)型急性腦梗死后吞咽障礙病人予以通竅活血湯加味聯(lián)合咽部冰刺激療法后發(fā)現(xiàn)，該治療手段可顯著改善神經(jīng)功能，但由于病人在治療過程中可能受到相關(guān)因素的影響，單純的前后差異無法分離這些影響因素，治療效果可能產(chǎn)生偏倚。牛玉蓮等^［17］研究其他因素可能對(duì)治療效果造成一定程度的影響，通過建立對(duì)照組消除這種影響，這種方法過于嚴(yán)格。

DID模型可有效結(jié)合“前后”和“有無”差異，一定程度對(duì)其他影響因素實(shí)施控制；在模型中加入可能影響結(jié)局變量的協(xié)變量，確保真實(shí)地評(píng)估干預(yù)效果；構(gòu)建DID模型需滿足的條件相對(duì)較少。本研究中，觀察組后RI、PI低于對(duì)照組，MV高于對(duì)照組，且不同時(shí)間MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，提示通竅活血湯有助于改善PSCI腦血流動(dòng)力，提高認(rèn)知功能。通竅活血湯依據(jù)PSCI“腦絡(luò)瘀塞”的共性病機(jī)，遵循“急則治標(biāo)”“絡(luò)以通為用”的原則，方中紅花、桃仁可增加血流灌注，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善微循環(huán)。川芎可修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善腦血流；麝香的有效成分可強(qiáng)化機(jī)體中樞神經(jīng)耐缺氧能力，從而改善腦循環(huán)和神經(jīng)功能。

綜上所述，通竅活血湯可改善瘀血阻絡(luò)PSCI病人腦血流動(dòng)力，提高遠(yuǎn)期認(rèn)知功能且療效顯著。本研究中MoCA為主觀評(píng)價(jià)量表，缺乏客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，后期可增加磁共振成像檢查、神經(jīng)電生理檢查等客觀指標(biāo)，進(jìn)一步展開探討。

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（收稿日期：2023-10-18）

（本文編輯"薛妮）