基于“陽微陰弦”理論探討冠心病鐵死亡的發(fā)生機制

摘要""冠心病指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死的一系列心臟疾病綜合征?！瓣栁㈥幭摇笔纵d于《金匱要略》，其強調(diào)在胸痹心痛病程中，陽虛為其“本”，痰濁、水飲、血瘀等陰寒邪氣為其“標”。鐵死亡是一種以鐵依賴的、脂質(zhì)過氧化物積累為特征的特殊細胞死亡方式。在冠心病的發(fā)生發(fā)展中，存在與鐵死亡相關的部分機制，與中醫(yī)胸痹心痛病機之“陽微陰弦”理論有相似之處。在“陽微陰弦”理論指導下，結(jié)合細胞鐵死亡的特征，從宏觀及微觀角度闡釋冠心病的發(fā)生發(fā)展進程，并探索運用中醫(yī)藥調(diào)控介導細胞鐵死亡的相關節(jié)點，減少細胞鐵死亡的發(fā)生，以期為冠心病的中西醫(yī)結(jié)合診療提供新思路及方法。

關鍵詞""冠心?。弧瓣栁㈥幭摇?；胸痹心痛；鐵死亡；脂質(zhì)過氧化

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.025

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）是以發(fā)作性胸悶胸痛、心慌等為特征的一組臨床疾病綜合征，與病人性別、年齡、體重、生活習慣等密切相關。據(jù)統(tǒng)計，全球冠心病患病人數(shù)預估1.1億例，年齡標化平均患病率約為1.7%，1990—2013年，我國冠心病死亡率由8.6%上升至15.3%，冠心病死亡在所有心血管疾病死亡中占比從29%上升至37%^［1］。鐵死亡（ferroptosis）是區(qū)別于細胞凋亡、程序性壞死、自噬及焦亡的，一種鐵依賴性的、以脂質(zhì)過氧化物沉積為特征的細胞死亡方式^［2］。冠心病的發(fā)展過程中存在鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化物沉積等與鐵死亡相關的特征，與胸痹心痛之“陽微陰弦”理論對應；心陽虧虛，無以推動血液運行，瘀滯于血脈，對應拮抗鐵死亡過程的相關基因蛋白活性減弱。鐵超載時，細胞中的活性氧及脂質(zhì)過氧化物沉積誘導鐵死亡，與陰盛理論相對應，痰濁、水飲、瘀血痹阻于心脈，以上二者均可發(fā)為胸痹心痛。故將“陽微陰弦”理論與鐵死亡相結(jié)合，結(jié)合現(xiàn)代分子生物學技術，從中西醫(yī)宏觀及微觀角度探討冠心病的發(fā)病機制，以期為治療冠心病提供新觀點及理論基礎。

1 鐵死亡的生理機制及特征

鐵死亡是由Scott J.Dixon在研究Erastin、RAS-selective lethal 3（RSL3）的分子作用特點后提出的概念，其主要特點是細胞中的活性氧在Fe的存在下，氧化脂膜上的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物沉積，引起膜損傷，造成細胞死亡，該過程是鐵依賴性的，且可被鐵螯合劑抑制，鐵依賴、活性氧介導的線粒體酶和線粒體功能損傷可能是鐵超載誘導的病理根源^［3-4］。鐵死亡由脂質(zhì)修復酶-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性的喪失和之后的活性氧沉積，特別是脂質(zhì)過氧化物的積累所驅(qū)動，對含有雙烯丙基碳的多不飽和脂質(zhì)膜的生物來說，氧含量充足情況下，F(xiàn)e的存在可顯著加速此類脂質(zhì)的過氧化反應，且Fe及鐵依賴酶的豐富，未抑制脂質(zhì)過氧化，進而導致活性氧的過度積累^［5-6］。

1.1 Fe依賴性的脂質(zhì)過氧化過程

Fe是人體必需的微量物質(zhì)之一，是體內(nèi)的酶、激素、維生素、血紅蛋白等的重要組成部分，且與氧氣運輸、DNA及三磷酸腺苷（ATP）的合成密切相關。Fe的存在具有消極的作用，其活躍的氧化還原能力可催化細胞產(chǎn)生活性氧，導致氧化應激，啟動對細胞存亡重要的信號通路^［7］。Fe通過以下方式參與細胞的脂質(zhì)過氧化過程：1）芬頓反應，其反應式為Fe^2＋＋過氧化氫（H₂O₂）＝Fe^3＋＋OH^－＋·OH，這是一種無機的非酶催化反應，在氧化還原循環(huán)中，F(xiàn)e^2＋的氧化能力使其與H₂O₂反應，產(chǎn)生羥基自由基·OH（活性氧的一種），對細胞DNA、蛋白質(zhì)和膜脂造成有害的氧化損傷^［8-9］。其中，F(xiàn)e^2＋可來源于質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFR）與攜帶Fe^3＋的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）結(jié)合后形成囊泡并攝入細胞內(nèi)，囊泡內(nèi)低pH促使Fe^3＋從TF中剝離并還原成Fe^2＋及鐵池（iron pool），其中的鐵蛋白可在核受體輔激活蛋白4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）的介導下被自噬溶酶體包裹，進而降解、釋放出大量Fe^{2＋［10-11］}。2）含鐵脂氧合酶催化反應氧化PUFAs，脂氧合酶（LOX）是一種非血紅素含鐵雙加氧酶，由LOX催化的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的氧化PUFA導致鐵死亡的發(fā)生，LOX對Fe^3＋具有脂質(zhì)過氧化活性，并涉及非血紅素鐵在亞鐵和鐵形態(tài)之間的價態(tài)穿梭，可催化氧在PUFA中的立體定向插入^［12］?；ㄉ南┧幔╝rachidonic acid，AA）是哺乳動物細胞中重要的PUFAs之一，AA在LOX家族中的花生四烯酸-15-脂加氧酶（arachidonic acid-15-lipoxygenase，ALOX15）氧化作用下，產(chǎn)生花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺（PE-AA），PE-AA與其他膜脂產(chǎn)生反應，在脂質(zhì)雙分子層中形成氣孔，使脂質(zhì)雙分子層不穩(wěn)定，繼而使膜破裂^［13-14］。

1.2 GXP4-谷胱甘肽（glutathione，GSH）途徑與相關蛋白、基因在鐵死亡調(diào)控中的作用

在鐵死亡過程中，GSH及GXP4是主要的氧化防御機制。GXP4可催化GSH清除脂質(zhì)過氧化物，在含有PUFAs的磷脂中形成胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體（System Xc-），導入胱氨酸，胱氨酸被還原成半胱氨酸并用于合成GSH，胱氨酸也是GXP4消除脂質(zhì)過氧化物過程中的必要輔助因子^［15］。Erastin通過抑制細胞的System Xc-抑制GPX4的活性，由于System Xc-的抑制導致半胱氨酸供應不足，使半胱氨酸生成減少和GSH消耗，將抑制GPX4的正?；钚裕^氧化物積累，并與Fe相互作用，致使Fe催化的脂質(zhì)自由基（L-O·）形成，這對細胞是致命的^［16］。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）是一種有效的鐵死亡抑制因子，其與典型GSH依賴的GPX4途徑并行運作，肉豆蔻?；瘜SP1募集到脂膜，在脂膜上作為一種氧化還原酶，通過FSP1-輔酶Q₁₀（COQ₁₀）-NADH通路還原COQ₁₀，還原型輔酶Q₁₀是一種親脂性自由基捕獲抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過氧化物的增殖^［17］。p53是經(jīng)典的抑癌基因，通過降低GPX4活性、激活亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1（spermidine/spermidine N1-acetyltransferase 1，SAT1）、抑制溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、促進Yes關聯(lián)蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）的方式影響脂質(zhì)代謝，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，進而誘導鐵死亡"^［18］。核因子E2相關因子2（Nrf2）也是鐵死亡過程的關鍵因子，其是抗氧化反應的主要調(diào)節(jié)因子，由于其下游靶基因參與預防或糾正細胞中的氧化還原失衡，其中包括鐵蛋白重鏈（heavy chain of ferritin，F(xiàn)TH1）及溶質(zhì)載體家族成員40成員A1（solute carrier family member 48 member A1，SLC40A1）等，其中FTH1具有亞鐵氧化酶活性，并將Fe^2＋氧化為Fe^3＋，之后將其儲存在鐵蛋白中，F(xiàn)e^2＋通過SLC40A1運輸出細胞，緩解鐵死亡^［19-20］。

2 鐵死亡與冠心病的關系

臨床研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與冠心病、心力衰竭、擴張型心肌病、心肌梗死等疾病密切相關，可能與心肌細胞儲鐵蛋白減少、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）增多，導致Fe^2＋含量升高，進而誘發(fā)心肌細胞鐵死亡相關^［21-22］。胡泰然等^［23］在中藥干預鐵死亡進程的數(shù)據(jù)挖掘分析中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關調(diào)控基因如TP53、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、白細胞介素6（IL-6）等在冠心病的發(fā)展中主要參與氧化反應、炎癥反應及細胞的代謝過程，可能與脂質(zhì)過氧化的發(fā)生機制有關。相關研究發(fā)現(xiàn)，當心肌缺血缺氧時，不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool，LIP）失衡，導致Fe^2＋釋放，使細胞質(zhì)和線粒體中的氧自由基過氧化，破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導致心臟毒性；鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）是細胞鐵輸出的唯一途徑，若FPN丟失，細胞內(nèi)和全身鐵超載將發(fā)生，在FPN基因敲除小鼠中，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）明顯加重，提示鐵超載對AS有促進作用，這種作用與鐵超載誘導的病理改變有關，包括血脂異常、血管通透性改變、內(nèi)皮細胞持續(xù)激活和促炎介質(zhì)升高等^［24-26］。Bulluck等^［27］研究顯示，心肌出血與心肌鐵殘留有關，在缺血-再灌注（I/R）損傷中，梗阻病變處的紅細胞流動受阻可能溶解，導致局灶病變處釋放的血紅蛋白和血紅素中的Fe在局部積聚，這種無限制的Fe積累可產(chǎn)生過量的活性氧。Lillo-Moya等^［28］研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)紊亂時，心肌細胞內(nèi)Fe^2＋增加，通過芬頓反應增加羥基自由基（·OH）生成，進而激活鐵死亡，這些活性物通過攻擊脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)等生物分子，加重心肌細胞損傷。上述研究均提示鐵死亡在冠心病的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，心肌細胞鐵死亡作為冠心病發(fā)生發(fā)展的潛在機制，通過現(xiàn)代醫(yī)學技術檢測鐵死亡進程，并運用中醫(yī)藥介導調(diào)控相關通路，為冠心病的中醫(yī)藥治療提供現(xiàn)代醫(yī)學理論依據(jù)，拓寬中醫(yī)藥治療冠心病的思路。

3 “陽微陰弦”與冠心病鐵死亡

陰陽，在傳統(tǒng)醫(yī)學中廣泛用于闡釋人體生命活動、疾病病因和病理變化，并指導疾病的診斷和預防。根據(jù)冠心病病癥特點，歸屬于中醫(yī)“胸痹心痛”“真心痛”范疇。“陽微陰弦”理論見于《金匱要略》，其記載：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也”，吳謙《醫(yī)宗金鑒》中指出：“陽微，寸口脈微也，陽得陰脈，為陽不及，上焦陽虛也；陰弦，尺中脈弦也，陰得陰脈，為陰太過，下焦陰實也”^［29］。張仲景認為素體陽虛為其“本”，痰濁、水飲、血瘀等陰寒邪氣為其“標”^［30］?！瓣栁㈥幭摇辈粌H代表胸痹心痛的常見脈象，也闡釋其病因病機?！夺t(yī)門法律》記載：“胸痹總因陽虛，故陰得乘之”，《類證治裁·胸痹》云：“胸痹胸中陽微不運，久則陰乘陽位而為痹結(jié)也，其癥胸滿喘息，短氣不利，痛引心背”。黃元御所著《四圣心源》中亦有記載：“故若中氣衰敗，己土不升，戊土不降，此升降反作，清陽下陷，濁陰上逆，陰陽相逆，遂發(fā)胸痹心痛”^［31］。傳統(tǒng)中醫(yī)認為心脈痹阻是胸痹心痛的基本病機，究其原因，心之陰陽失衡是其根本，陽微則心陽無以運氣行血，血行瘀滯阻于心脈；陰盛則生痰瘀水飲閉塞心脈，均可導致胸痹心痛。Fe過低或過高是冠心病合并慢性心力衰竭病人發(fā)生不良心血管事件的獨立危險因素，鐵過載不僅增加血管的氧化應激，導致活性氧及脂質(zhì)過氧化物沉積，F(xiàn)e沉積在動脈壁或巨噬細胞內(nèi)可加速動脈粥樣硬化斑塊形成^［32-33］?！瓣栁ⅰ睂募〖毎麅?nèi)氧化防御系統(tǒng)相關機制的減弱或失效，如GSP4、GSH、SLC7A11、FTH1、FSP1、System Xc-等水平降低；“陰弦”對應心肌細胞中Fe^2＋含量、NCOA4高表達，活性氧沉積等，二者均導致心肌細胞鐵死亡，促進冠心病的發(fā)生發(fā)展。具體機制見圖1。

4 結(jié)合“陽微陰弦”與鐵死亡特征指導冠心病的治療

調(diào)和心之陰陽是胸痹心痛的基本治療原則，抑陰扶陽是治療胸痹心痛的重要指導原則之一?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”^［34］。李柳驥等^［35］通過整理《金匱要略》中治療胸痹心痛的方藥發(fā)現(xiàn)，藥性溫熱的藥物占73.9%，具有溫陽、通陽作用等藥使用頻率為42.1%。王志汕等^［36］研讀《四圣心源》后認為陽微重于陰弦之胸痹心痛多為虛證，陰弦重于陽微多為實證，并主張扶土建中、調(diào)其升降、疏肝暖腎，以復樞轉(zhuǎn)為治療胸痹心痛之大法。《傷寒雜病論》中胸痹心痛常用方瓜蔞薤白半夏湯、滌痰湯既可扶助胸中陽氣運行，又抑制痰濁之陰邪，是關于扶陽抑陰治法的最好闡釋^［29］。詳見圖2。

鐵死亡作為冠心病的潛在機制，其特征與“陽微陰弦”理論有較高的相似度。在宏觀機制上，中藥發(fā)揮的作用是調(diào)節(jié)心之陰陽平衡，祛除相關病理物質(zhì)；在微觀角度上，中藥通過多靶點、多機制干預鐵死亡相關靶點，進而延緩冠心病的進展。詳見表1。

5 小結(jié)

中醫(yī)學認為陰陽失衡是人體所有疾病發(fā)生的根本，貫穿于疾病發(fā)生、發(fā)展及預后的全過程。“陽微陰弦”是胸痹心痛發(fā)生的病因病機，歸于心之陰陽失衡。鐵死亡在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用與“陽微陰弦”病機有高度的相似之處。中藥藥性是生命發(fā)生的一個合象，中藥在人體中發(fā)揮糾偏作用，糾正氣血陰陽失調(diào)以達到調(diào)和陰陽氣血、臟腑經(jīng)絡功能的目的。將“陽微陰弦”理論與鐵死亡相結(jié)合，與現(xiàn)代分子生物學結(jié)合，在現(xiàn)代醫(yī)學技術的監(jiān)測下，充分利用中藥多靶點、多層次的特點，從不同靶點、不同途徑干預鐵死亡進程，如提升細胞抗氧化系統(tǒng)活性，減少脂質(zhì)過氧化，達到緩解心肌細胞鐵死亡、延緩冠心病進程的目的，進一步加強傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代分子醫(yī)學之間的聯(lián)系，為中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病提供科學、客觀的思路及方法。

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［48］""""何信用，王俊巖，宋囡，等.二陳湯合桃紅四物湯調(diào)控p53/SLC7A11介導的氧損傷及鐵死亡抗動脈粥樣硬化的作用及機制研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（5）：2344-2348.

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（收稿日期：2023-07-24）

（本文編輯"薛妮）